VADEMECUM

СКРИНІНГ ВМІСТУ КАЛЬЦІЮ В КОРОНАРНИХ АРТЕРІЯХ
І СТРАТЕГІЇ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ПРОФІЛАКТИКИ

Скорочений виклад

Robert O. Bonow, M.D.
N Engl J Med 2009;361:990-7.

Чоловік віком 52 років просить здійснити йому сканування кальцію в коронарних артеріях (ККА) для оцінки ризику коронарних подій, побачивши рекламу закладу, де проводиться цей тест. У нього немає симптомів захворювання серця, він ніколи не курив, не має ожиріння, але не виконує регулярних фізичних навантажень. Його батько, який курив багато, помер від інфаркту міокарда, маючи 45 років. Рівень артеріального тиску в пацієнта становить 130/85 мм рт. ст. Вміст загального холестерину — 220 мг/дл (5,7 ммоль/л), а рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛНГ) і ліпопротеїнів високої густини (ЛВГ) становлять 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) і 38 мг/дл (1,0 ммоль/л) відповідно. Вміст глюкози у крові натще становить 92 мг/дл (5,1 ммоль/л). Чи порекомендуєте ви сканування ККА?

КЛІНІЧНА ПРОБЛЕМА

За останні чотири десятиліття спостерігалося драматичне зменшення скоригованої за віком смертності від серцевих захворювань у США і багатьох інших розвинутих країнах. Це зменшення значною мірою пов’язували із впливом стратегій первинної та вторинної профілактики на фактори ризику, які піддаються модифікації. Незважаючи на ці досягнення, серцево-судинні захворювання залишаються провідною причиною смерті в розвинутих країнах, а також у більшості країн, які розвиваються. Існує також занепокоєння, що збільшення поширеності ожиріння і цукрового діабету типу 2 призведе до втрати досягнутого за останні 40 років. Мало того, у більшості осіб без будь-яких симптомів наявні фактори ризику серцево-судинних захворювань.

У настановах ATP III Національної освітньої програми з холестерину рекомендації з лікування гіперхолестеринемії для первинної профілактики серцево-судинних захворювань 2001 року базувалися на оцінці індивідуальних факторів ризику та глобального ризику, який, своєю чергою, визначали за Фремінгемською шкалою риску залежно від віку, артеріального тиску, рівнів загального холестерину, холестерину ЛВГ і статусу куріння. При використанні цих критеріїв особи без ІХС розглядаються як такі, що мають високий ступінь ризику, якщо у них є стан, еквівалентний до ІХС щодо ризику коронарних подій (атеросклероз периферичних артерій або цукровий діабет) або оцінену імовірність коронарної події більше 20% за наступні 10 років. Натомість ризик низький, якщо він становить менше 10%. Хоча на момент виникнення першої гострої коронарної події більш ніж у 85% пацієнтів є принаймні один великий фактору ризику серцевого захворювання, за наявності лише одного фактора ризику більшість пацієнтів зараховують до категорії низького ризику за критеріями ATP III. Отже, інтенсивні заходи щодо зменшення факторів ризику не будуть необхідними. У доповненні до настанов ATP III 2004 року була також визначена категорія пацієнтів «помірного ризику» коронарних подій, в яких є два або більше факторів ризику, а 10-річний ризик становить менше 10%. У категорії «помірного високого» ризику (який раніше називали «проміжним» ризиком) імовірність виникнення коронарних подій за наступні 10 років становить від 10 до 20%. Пацієнти з помірним і помірно високим ризиком не будуть розглядатися як кандидати для агресивної корекції факторів ризику, яку рекомендують пацієнтам із категорії високого ризику.

Те, що коронарні події можуть виникати в пацієнтів з низьким, помірним або помірно високим ризиком коронарної події за 10 років, зумовило інтерес до нових маркерів ризику, які б дозволили ідентифікувати пацієнтів з найбільшою користю завдяки модифікації факторів ризику. З огляду на це предметом значної уваги та дискусій є потенційне значення візуалізації субклінічного атеросклерозу, зокрема з допомогою електронно-променевої комп’ютерної томографії (ЕПКТ) або мультидетекторної комп’ютерної томографії (МДКТ) для виявлення ККА.

CТРАТЕГІЇ ТА ДОКАЗИ

ЕПКТ відрізняється від звичайної комп’ютерної томографії використанням скануючого електронного променя, який спрямовується електромагнітною системою відхилення через серію зафіксованих цільових кілець з вольфраму; рентгенівські промені, генеровані вольфрамовими кільцями, проходять через пацієнта і захоплюються детекторами, розміщеними протилежно до вольфрамових кілець. Натомість МДКТ використовує традиційну рентгенівську трубку і фізично ротує рентгенівські промені навколо пацієнта. Відсутність механічного руху ЕПКТ забезпечує швидке отримання зображення, з часом експозиції всього 50–100 мс для кожної томограми. МДКТ також здійснюється швидко, але час експозиції перевищує 220 мс. І ЕПКТ, і МДКТ є чутливими методами для виявлення кальцифікації коронарних артерій і забезпечують добре відтворювані дані. Хоча МДКТ є більш доступним методом, ніж ЕПКТ, і дозволяє отримати результати, що також є корисними з точки зору оцінки ризику, більше інформації щодо рівня ККА і серцево-судинного ризику забезпечує ЕПКТ.

За рідкісними винятками, коронарна кальцифікація є маркером атеросклерозу коронарних артерій. Наявність кальцію свідчить про коронарну хворобу серця практично без хибнопозитивних знахідок, хоча кальцифікація не є синонімом стенозу чи обструкції стовбура судини. Шкала ККА, розроблена з допомогою ЕПКТ для кількісної оцінки вираженості кальцифікації коронарного русла, тісно корелює з об’ємом бляшки у коронарній артерії, виміряним при автопсії, і розглядається як сурогатний показник загального тягаря коронарних бляшок. Утім, посмертні дослідження засвідчили також, що загальний об’єм бляшок перевищує об’єм кальцифікованих бляшок в 1,2–5 разів. Отже, на кожну кальцифіковану бляшку припадає багато некальцифікованих бляшок, які не виявляються з допомогою ЕПКТ. Ерозія або розрив бляшок та інфаркт міокарда можуть статися у пацієнтів без ознак ККА, особливо в молодших вікових групах.

Популяційні дослідження свідчать, що рівні ККА збільшуються з віком, що відображає природне прогресування атеросклерозу. Крім того, у чоловіків рівні ККА більші, ніж у жінок відповідного віку. Вміст кальцію в жінок подібний до вмісту в чоловіків, молодших на 15 років. Рівні ККА часто описують у перцентилях від кальцифікації в референтної популяції певного віку і статі. У молодих людей (чоловіків віком менше 45 років і жінок менше 55 років) може бути наявний атеросклероз з незначною кальцифікацією коронарних артерій або без неї. Утім, при будь-якому вмісті ККА чоловік або жінка в цих вікових групах перебувають у дуже високому перцентилі ризику коронарних подій порівняно з контрольними особами відповідного віку та статі (рис. 1). Подібно, Фремінгемська шкала ризику не дозволяє визначати високий ступінь ризику в більшості молодих дорослих осіб, оскільки в цій віковій групі коронарні події протягом найближчих 10 років малоймовірні, навіть за наявності множинних факторів ризику. У цій віковій групі краще застосовувати оцінки ризику протягом життя, а не протягом 10 років. Розподіл вмісту ККА з урахуванням віку та статі також залежить від належності до різних расових та етнічних груп.

img 1

Рисунок 1. КТ сканування лівої коронарної артерії у двох безсимптомних чоловіків.

У двох безсимптомних чоловіків віком 51 і 81 рік здійснили візуалізацію ККА з допомогою МДКТ. На трансаксіальних томограмах серця, отриманих на рівні витоку лівої коронарної артерії, видно кальцифікацію стовбура лівої коронарної артерії та проксимального відділу лівої передньої низхідної артерії у молодшого (A) і старшого (B) пацієнтів. Показник ККА для молодшого чоловіка відносно низький і становить 80,1, що відповідає 85-му перцентилю тяжкості ККА для чоловіків відповідного віку. Рівень ККА для старшого віку вищий і становить 1054, що свідчить про менш тяжку кальцифікацію коронарних артерій порівняно з чоловіками у його віковій групі — у 70-му перцентилі. (Зображення надані James Carr, M.D., Northwestern University, Chicago.)


Оскільки показник ККА вказує на наявність або відсутність коронарного атеросклерозу і забезпечує його кількісну оцінку, не дивно, що, за даними багатьох досліджень, високий вміст ККА є маркером підвищеного ризику коронарних подій. Отже, нульовий рівень ККА асоціюється з дуже низьким ризиком подальших коронарних подій. Натомість зі збільшенням показника ККА ризик подій поступово зростає. У численних роботах показник ККА корелював з кількістю та тяжкістю традиційних факторів ризику, але він зберігає значення незалежного предиктора коронарних подій.

Наприклад, у дослідженні MESA в когорті 6722 безсимптомних здорових осіб (38,6% білих, 27,6% чорних, 21,9% іспанців і 11,9% китайців) отримано вагомі докази прогностичної інформативності показника ККА у міру його збільшення (рис. 2). У різних расових або етнічних групах не спостерігали суттєвих відмінностей предиктивного значення вмісту ККА. Хоча дослідження MESA виявило чіткий градієнт тиску в міру збільшення вмісту ККА, абсолютний ризик подій був низьким (приблизно 1% на рік, навіть в учасників з високими рівнями).

Зв’язок між показниками ККА і серцево-судинними подіями, який добре документований, не є неочікуваним, оскільки наявність і вираженість кальцифікації коронарних артерій відображають наявність і тяжкість атеросклерозу. Водночас фактори ризику, шкали ризику і біомаркери є звичайними показниками ймовірності захворювання. Проте залишається нез’ясованим, чи може оцінка ККА вплинути на клінічні наслідки. Існують також застереження щодо асоційованої з дослідженням експозиції до дії радіації. Звичайне радіаційне навантаження, асоційоване з оцінкою ККА, є незначним, але реальним (від 0,6 до 1,0 мЗв для ЕПКТ і від 0,9 до 2,0 мЗв для МДКТ). Деякі протоколи візуалізації при здійсненні МДКТ асоціюються з дозами радіації більше 10 мЗв. Натомість стандартна рентгенограма грудної клітки пов’язана з дозою радіації 0,01–0,02 мЗв. Ефективна доза 2,3 мЗв призводить до незначного, але певного збільшення ризику раку. Це потрібно брати до уваги при проведенні оцінки ККА з метою популяційного скринінгу.

img 2

Рисунок 2. Ризик великих коронарних подій зі збільшенням показника вмісту ККА.

Ризик великої коронарної події (смерті або нефатального інфаркту міокарда) зі збільшенням вмісту ККА, з урахуванням стандартних факторів ризику, був визначений у 6722 безсимптомних здорових дорослих людей, яких спостерігали в середньому протягом 3,8 року. Вищі показники ККА асоціювалися з більшою частотою виникнення подій. Проте навіть при високих показниках ККА частота подій становила приблизно 1% на рік. Показник ККA 0 вказує на відсутність кальцію, який піддається виявленню; вищі показники ККА вказують на тяжчу коронарну кальцифікацію, причому на її ступінь тяжкості впливають вік, етнічна належність та стать. Дані Detrano et al. (2008).


Існує також невизначеність щодо того, як, коли і в кого потрібно виконувати дослідження, при якому пороговому рівні ККА потрібна агресивніша корекція факторів ризику і яке лікування найкраще застосувати при перевищенні цього порога. За відсутності даних щодо наслідків показник ККА не відповідає вимогам до критеріїв доцільності популяційного скринінгу, розробленим робочою групою профілактичних служб США. Згідно з цими вимогами, скринінг і лікування осіб на предмет раннього виявлення захворювань повинні забезпечити підвищення ймовірності сприятливих наслідків для здоров’я (наприклад зменшення захворюваності та смертності від певного захворювання), порівняно з лікуванням пацієнтів, в яких уже наявні ознаки або симптоми захворювання. В осіб, зарахованих до категорії низького ризику коронарних подій за критеріями ATP III, наявність кальцію в коронарних артеріях підвищує ризик майбутніх подій, але навіть у групі з високим показником ККА ймовірність коронарних подій залишається низькою (рис. 3). Подібним чином для осіб з категорії високого ризику за критеріями ATP III низький показник ККА не виключає ризику несприятливого наслідку, зумовленого негативним профілем ризику, і агресивне зниження ризику потрібне, незалежно від показника ККА. Додаткова стратифікація ризику за показником ККА може бути корисною в осіб, зарахованих за Фремінгемськими критеріями до групи проміжного ризику коронарних подій, тобто з 10-річним ризиком 10–20% (рис. 3). Відсутність коронарного кальцію в цих пацієнтів дозволяє «змістити» їх до категорії низького ризику, тоді як високий показник ККА може вказувати на вищий рівень ризику і потребу в інтенсивнішій корекції факторів ризику, які піддаються модифікації. Більше того, жінки загалом належать до категорії низького ризику за критеріями ATP III, а високий показник ККА свідчить про суттєво вищий ризик коронарних подій, ніж дозволяє припустити профіль низького ризику за Фремінгемською шкалою.

img 3

Рисунок 3. Частота великих коронарних подій за 7 років, передбачена на підставі Фремінгемської шкали ризику і показника ККА.

Показники базуються на регресійному аналізі за методом Кокса даних, отриманих в 1029 безсимптомних дорослих осіб, яких спостерігали в середньому протягом 7,0 року. Показник ККА 0 вказує на відсутність кальцію, який може бути виявлений; вищі рівні ККА свідчать про вищий рівень кальцифікації коронарних артерій, причому на ступінь тяжкості впливають вік, етнічна належність та стать. Велику коронарну подію визначали як смерть або нефатальний інфаркт міокарда. Дані Greenland et al. (2004).


Мета сканування ККА у безсимптомних осіб — поліпшити оцінку ризику для визначення потреби в інтенсифікації превентивних стратегій, а не визначенні осіб з безсимптомними стенозами коронарних артерій. Утім, високі показники ККА зумовлюють проведення додаткових досліджень та процедур, у тому числі стрес-візуалізації, коронарної ангіографії і навіть перкутанних коронарних втручань. Хоча найвищі рівні ККА свідчать про суттєвий тягар впливу бляшок і високу ймовірність гемодинамічно вагомих стенозів, можливість поліпшення наслідків у пацієнтів без симптомів показана лише для модифікації факторів ризику. Масштабний скринінг ККА пов’язаний з ризиком збільшення кількості непотрібних тестів і втручань, а отже, і витрат системи охорони здоров’я. Оцінка ККА не може змінити план лікування пацієнтів, в яких вже досягнуто доброго контролю рівня артеріального тиску і ліпідів.

НЕВИЗНАЧЕНІ АСПЕКТИ

Суттєве невирішене питання полягає в тому, чи дозволить рутинне, поширене скринінгове дослідження ККА або визначення показників ККА в окремих пацієнтів поліпшити загалом якість надання допомоги та клінічні наслідки. Виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком корисне лише в тому випадку, якщо застосована стратегія забезпечить уникнення майбутніх коронарних подій. Оскільки досліджень для отримання доказів цього ефекту не було, немає переконливих даних, які б дозволили припускати можливість досягнення такого ефекту. Дослідження з оцінкою сурогатних кінцевих точок, асоційованих з поведінкою пацієнта і лікаря, закінчились неоднозначними результатами. У двох обсерваційних дослідженнях позитивний результат сканування ККА асоціювався з більш частим застосуванням статинів і аспірину, а також змінами способу життя з метою зниження ризику, хоча ці дослідження не дозволяли довести зв’язок причини та ефекту. Натомість у рандомізованому дослідженні в пацієнтів, яких інформували про результати тестування ККА, не спостерігали сприятливих змін профілю факторів ризику через один рік. Отримані результати не відрізнялися від результатів у пацієнтів, не поінформованих про результати тестування. Водночас знання показника ККА може призвести до підвищення рівня тривоги, більшої кількості госпіталізацій і реваскуляризацій.

Останнє питання щодо тестів ККА типове для скринінгових тестів загалом. Чи повинна підгрупа з найвищими показниками ККА, виявленими під час скринінгу, стати цільовою популяцією для інтенсивних заходів із зменшення ризику? Ця група з найвищим відносним ризиком охоплює лише незначний сегмент загальної популяції. Значно більша група з низькими показниками ККА характеризується суттєво нижчим відносним ризиком. Але з огляду на її значну кількість до цієї групи можуть увійти особи з принаймні такою ж кількістю коронарних подій, як і в групі з високим рівнем ККА. Це підтверджується результатами більшості лонгітудинальних досліджень зв’язку між показниками ККА і наслідками (табл. 1). Для досягнення мети скринінгу треба було б лікувати практично всіх пацієнтів з навіть мінімальним рівнем ККА, що звело б нанівець цінність скринінгової програми. Двадцять років тому ми засвідчили подібний результат скринінгу для навантажувальних тестів, а тепер — ще раз для тестування ККА.

Таблиця 1. Рівні ККА і наслідки в безсимптомних осіб у 8 дослідженнях*
Дослідження, наслідки і показник ККА Частота подій, % Кількість пацієнтів Кількість пацієнтів з подіями
Shaw et al. (2003), смерть через 5 років
0 1,0 5915 59
1–100 1,4 7990 111
>1000 5,0 311 16
Budoff et al. (2007), смерть через 10 років
0–100 1,1 19643 226
>1000 12,2 964 118
Detrano et al. (2008), смерть або інфаркт міокарда через 3,8 року
0–100 0,6 5137 33
>300 3,8 833 32
Nasir et al. (2007), смерть через 8 років
0–100 2,8 10519 296
>1000 25,9 819 212
Raggi et al. (2000), смерть або інфаркт міокарда через 32 місяці
0–100 2,5 511 13
>400 12,8 47 6
Greenland et al. (2004), смерть або інфаркт міокарда через 7 років
0–100 5,5 637 35
>300 15,4 221 34
Vliegenthart et al. (2005), смерть через 3,3 року
0–100 3,2 905 29
>1000 12,2 196 24
Lakoski et al. (2007), події, пов’язані з ІХС, через 3,8 року
0–99 0,6 2403 14
>300 6,7 105 7

У жінок з низьким рівнем ризику за Фремінгемською шкалою.

УЗГОДЖЕНІ НАСТАНОВИ

Масштабний скринінг ККА у безсимптомних здорових осіб сьогодні не рекомендують з огляду на відсутність проспективних даних, які б засвідчили можливість поліпшення наслідків та зменшення кількості коронарних подій завдяки такому скринінгу, а також з огляду на притаманні скринінговим дослідженням обмеження. Робоча група профілактичних служб США (The U.S. Preventive Services Task Force) не рекомендує здійснювати рутинний скринінг у дорослих осіб з низьким ризиком коронарних подій. Вона вважає, що існує недостатньо доказів на користь здійснення рутинного скринінгу в осіб з високим ризиком подій чи проти нього. У заяві конференції комітету експертів, спонсорованої Американською кардіологічною асоціацією у 2000 році, не рекомендується рутинна оцінка ККА. Утім, у ній зазначено, що така оцінка має найбільшу потенційну користь у групі пацієнтів із проміжним рівнем ризику за Фремінгемськими критеріями. В опублікованих через рік настановах ATP III була змінена точка зору щодо невизначеного скринінгу. Було зазначено, що оцінку ККА можна використовувати для глибшої стратифікації ризику у відповідно обраних пацієнтів з множинними факторами ризику, за умови, що проведення тесту рекомендоване лікарем, ознайомленим з перевагами та недоліками неінвазивного тестування. На сьогодні невідомо, чи будуть вказані положення оновлені у нових настановах АТР IV.

У науковій заяві Американської кардіологічної асоціації (2006) і консенсусі експертів Американської колегії кардіологів і Американської кардіологічної асоціації (2007) зроблено висновок, що скринінгове дослідження ККА можна розглядати у безсимптомних осіб з проміжним рівнем ризику коронарних подій на підставі оцінки множинних факторів ризику; цей погляд базується на можливості рекласифікації таких пацієнтів у групу більш високого ризику на підставі оцінки ККА, а отже, більш інтенсивної корекції факторів ризику. Як зазначено раніше, немає досліджень, які б засвідчили поліпшення наслідків з використанням такого підходу. Брак підтримуючих даних відображений у доповіді щодо використання комп’ютерної томографії серця, розробленій Американською колегією кардіологів та організаціями-партнерами (2006). У ній вказано, що скринінг ККА не потрібно здійснювати у безсимптомних пацієнтів з низьким ризиком коронарних подій за критеріями ATP III. Автори доповіді не висловили певної точки зору щодо доцільності скринінгу в пацієнтів з проміжним або високим ризиком.

ВИСНОВКИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ

Стратегія скринінгових досліджень ККА у популяції не виправдана. До кінця не ясно, чи варто здійснювати сканування ККА в осіб з проміжним рівнем ризику і чи вплинуть отримані дані на інтенсивність лікування. Для отримання відповіді на це питання потрібні майбутні дослідження з фокусом на клінічні наслідки та співвідношення вартості й ефективності.

У пацієнта, описаного на початку статті, рівень ризику за Фремінгемською шкалою низький (ризик коронарної події протягом майбутніх 10 років менше 10%). Я не вважаю за доцільне рекомендувати сканування ККА. Але гадаю, що з пацієнтом потрібно обговорити відсутність доказів поліпшення наслідків завдяки тестуванню, а також негативні аспекти тестування, у тому числі радіаційне опромінення і можливість проведення непотрібних подальших досліджень з огляду на результати оцінки ККА. Треба розпочати терапію аспірином і препаратом з групи статинів і рекомендувати розпочати програму регулярних навантажень з частотою кілька разів на тиждень.

Підготував Олег Жарінов