Эффективность ампициллина/сульбактама* по сравнению с полимиксинами при инфекциях, вызванных карбапенем-резистентными видами Acinetobacter

Сокращенное изложение

Oliveira M. S., Prado G. V. B., Costa S. F., Grinbaum R. S., Levin А. S.
Journal Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 1369–1375

Штаммы Acinetobacter являются причиной внутрибольничной пневмонии, бактериемии, инфекций мочевыводящих путей и вторичного менингита. К противомикробным препаратам, активным против штаммов Acinetobacter, относятся карбапенемы, полимиксины, ампициллин/сульбактам, амикацин, рифампицин и тетрациклины. Карбапенемы в настоящее время считаются препаратами выбора. К сожалению, на протяжении последних нескольких лет во всем мире наблюдается возрастание частоты инфекций, вызванных карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter. Это представляет серьезную терапевтическую проблему, поскольку выбор доступных препаратов невелик.

В настоящее время нет опубликованных данных рандомизированных клинических исследований, в которых бы оценивалась оптимальная антимикробная схема для лечения таких инфекций. В нерандомизированных клинических исследованиях и сериях случаев описано успешное лечение полимиксинами и сульбактамом.

В клинической практике используются полимиксин В и полимиксин Е (колистин). In vitro они активны против многих грамотрицательных палочек, включая виды Acinetobacter и Pseudomonas. К основным побочным эффектам относятся нефротоксичность, нейротоксичность и нейромышечная блокада. Сульбактам, ингибитор бета-лактамазы, обладает высокой активностью in vitro против видов Acinetobacter, поэтому успешно применяется при инфицировании карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter. Сульбактам выпускается в виде фиксированной комбинации с ампициллином в соотношении 2 : 1. В целом, он хорошо переносится, а к наиболее распространенным побочным эффектам относятся боль в месте инъекции, диарея и сыпь. Целью нашего исследования являлось изучение эффективности и безопасности внутривенных полимиксинов (колистин или полимиксин В) и ампициллина/сульбактама при лечении инфекций, вызванных карбапенем-резистентными видами Acinetobacter, а также оценка прогностических факторов.

МЕТОДЫ

Пациенты и диагностика инфекции

Выполнялся ретроспективный обзор последовательных случаев из двух клинических больниц: рассматривались данные всех пациентов за период с 1996 по 2004 гг., у которых были внутрибольничные инфекции, вызванные карбапенем-резистентными видами Acinetobacter. Больница Hospital das Clinicas рассчитана на 2200 коек, из которых 1000 расположены в основном корпусе, где и проводилось исследование. Больница Hospital do Servidor Publico Estadual рассчитана на 900 коек. Обе больницы относятся к медицинским учреждениям третьего уровня. Пациенты отбирались по базе данных отделов контроля инфекции. Указанные электронные базы данных содержат информацию о внутрибольничных инфекциях и микроорганизмах, вызывавших их. Упомянутая информация собирается проспективно группами контроля инфекций, что представляет собой элемент больничной системы контроля инфекций. Полученные данные использовались только для воссоздания записей о пациентах.

Исследование было одобрено этическими комитетами обеих больниц, а все медицинские записи просматривались врачом.

Таблица 1. Клинические и демографические характеристики пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter, которых лечили ампициллином/сульбактамом или полимиксинами, в двух больших клинических больницах за период 1996–2004 гг.
Характеристики Пациенты, пролеченные полимиксинами (n = 82) Пациенты, пролеченные ампициллином/сульбактамом (n = 85) р
Возраст (лет), средний (диапазон) 63 (8–87) 54 (7–89) 0,03
Мужчины (%) 47 (57) 52 (61) 0,61
Балл APACHE IІ, среднее значение (диапазон) 15 (3–39) 16 (1–50) 0,52
Инвазивные процедуры
механическая вентиляция (%) 71 (87) 63 (74) 0,04
катетеризация центральной вены (%) 75 (91) 75 (88) 0,49
катетеризация мочевого пузыря (%) 76 (93) 73 (86) 0,15
Перенесенные хирургические вмешательства (%) 50 (61) 34 (40) <0,01
Направление в ОИТ (%) 76 (93) 70 (82) 0,04
Госпитализация в Hospital das Clinicas (%) 40 (49) 81 (95) <0,01
Предшествующее применение антибиотиков (%) 80 (98) 84 (99) 0,80
Предшествующее лечение карбапенемами (%) 53 (65) 59 (69) 0,51
Основное заболевание
сердечно-сосудистые нарушения (%) 34 (41) 26 (31) 0,14
инфекция (%) 19 (23) 28 (33) >0,16
неврологические расстройства (%) 29 (35) 18 (21) 0,04
онкопатология (%) 33 (40) 17 (20) <0,01
почечная недостаточность (%) 12 (15) 32 (38) <0,01
сахарный диабет (%) 13 (16) 14 (16) 0,91
дыхательная недостаточность (%) 14 (17) 12 (14) 0,60
хроническая пневмопатия (%) 12 (15) 10 (12) 0,58
трансплантация органа (%) 1 (1) 12 (14) <0,01
цирроз (%) 2 (2) 9 (11) 0,03
ожоги (%) 3 (4) 7 (8) 0,32
острый живот (%) 5 (6) 5 (6) 0,80
другие (%) 18 (22) 37 (44) <0,01
Место инфекции Acinetobacter
инфекции кровотока (%) 33 (40) 45 (53) 0,43
пневмония (%) 28 (34) 25 (29)
хирургические инфекции (%) 18 (22) 11 (13)
другие (%) 3 (4) 4 (5)
Материал
кровь (%) 51 (62) 51 (60) 0,04
бронхоальвеолярные промывные воды (%) 15 (18) 21 (25)
спинномозговая жидкость (%) 11 (13) 2 (2)
перитонеальная жидкость (%) 3 (4) 9 (11)
другие (%) 2 (2) 2 (2)
Время с момента выявления инфекции Acinetobacter до смерти или выписки (дни), среднее (диапазон) 22 (2–1124) 26 (3–775) 0,29

ОИТ — отделение интенсивной терапии.

Диагноз инфекции основывался на критериях CDC наряду с высеванием Acinetobacter из зоны, в норме являющейся стерильной, или в результате бронхоальвеолярного лаважа (≥ 10 000 КОЕ/мл). Из хирургической патологии включались только инфекции полых органов, Инфекции мочевыводящих путей не включались. Вся информация была получена из базы данных отделов контроля инфекции.

Идентификация микроорганизма производилась с помощью рутинных микробиологических методов. Идентификация и оценка чувствительности проводились автоматическим методом микроразведения в бульоне (Vitek, bioMerieux, Hazelwood, США). Контрольные точки определяли по CLSI (ранее — NCCLS). Чувствительность к полимиксинам не определялась, поскольку метод не был стандартизирован до 2005 года. Предполагалось, что все высеянные штаммы были чувствительными, поскольку полимиксин В доказал высокую активность in vitro против 2621 штаммов Acinetobacter в предыдущем исследовании.

Из всех доступных медицинских записей фиксировались следующие данные: дата поступления в больницу и отделение, в котором была выявлена инфекция Acinetobacter, пол, возраст, сопутствующие заболевания, тяжесть состояния по шкале Acute Physiological and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) на время поступления пациента в отделение, применение антибиотиков и инвазивные процедуры на протяжении последних 10 дней до выявления инфекции, хирургические операции на протяжении 60 дней до обнаружения инфекции, диагностика инфекции, диагноз септического шока, дата и зона, из которой высеивалась Acinetobacter.

Результаты

Клинические результаты пролеченных пациентов классифицировались как “выздоровление”, “улучшение”, “неудача лечения” и “не определено”. “Не определено” — смерть или изменение лечения на протяжении 72 часов после начала первичного лечения. “Улучшение” — исчезновение всех симптомов инфекции (за исключением лихорадки), позволяющее отменить антимикробную терапию. “Выздоровление” — те же критерии улучшения плюс исчезновение лихорадки и, если пациент находился в отделении интенсивной терапии (ОИТ), плюс экстубация либо плюс выписка из ОИТ. “Неудача” — смерть или же сохранение симптоматики инфекции с последующим высеванием Acinetobacter либо смена антибиотика через 3–7 дней после начала лечения.

Проводилось когортное исследование для изучения прогностических факторов с исключением группы нелеченных и включением только пациентов, пролеченных ампициллином/сульбактамом или полимиксинами. Что касается схемы терапии, учитывались следующие данные: доза, путь введения, сроки лечения и одновременное назначение других антибиотиков. Для когортного исследования собиралась информация, касающаяся смертности во время лечения и внутрибольничной смертности.

Побочные эффекты

Контроль функции почек во время лечения производился путем определения концентрации сывороточного креатинина. Под почечной недостаточностью подразумевалось двукратное повышение уровня сывороточного креатинина на любом этапе лечения по сравнению с показателями в начале лечения или же повышение на 1 мг/дл при высоких исходных показателях (>1,4 мг/дл). Изучались все неврологические симптомы, в частности судороги, парестезия лица и нарушения психики. Под нейротоксичностью подразумевалось наличие указанных симптомов при отсутствии взаимосвязи с другим неврологическим диагнозом. Также собирались данные о появлении у пациентов кожной сыпи и диареи.

Результаты

Во время исследования было задокументировано 283 инфекции, вызванные карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter, из которых в 9 случаях лечение проводилось по двум схем одновременно, 8 больных получали другие антибиотики (4 пациента — ципрофлоксацин, 3 — пиперациллин/тазобактам и 1 — гентамицин). Девяносто девять пациентов не получали адекватного антимикробного лечения.

Средний возраст нелеченных пациентов составлял 60 лет (от 1 до 87 лет), а средний балл APACHE II — 18 (от 2 до 40 баллов). Большинство из них подвергалось инвазивным процедурам: в 83% случаев проводилась механическая вентиляция, у 92% был установлен катетер центральной вены и у 91% — катетер мочевого пузыря. 88% больных находилось в ОИТ на момент выявления инфекции Acinetobacter. Кровяные инфекции встречались чаще всего (62%), затем — пневмония (20%) и хирургические инфекции (10%). Внутрибольничная смертность достигала 91%, при этом смерть наступала на протяжении первых 72 часов после изоляции штамма в 75% случаев. 116 пациентов (99 нелеченных, 9 лечившихся по двум схемам и 8 лечившихся другими антибиотиками) исключались из исследования. Полимиксины получало 82 пациента, ампициллин/сульбактам — 85 пациентов. Демографические и клинические характеристики упомянутых 167 пациентов представлены в таблице 1. Средний период пребывания в стационаре до выявления инфекции штаммами Acinetobacter составлял 26 дней (диапазон 1–275) в группе полимиксина и 23 дня (диапазон 0–201) в группе ампициллина/сульбактама.

Средний промежуток времени между изоляцией Acinetobacter и лечением составлял 4 дня (от 8 до 23) в группе полимиксина и 4 дня (от 5 до 13) в группе ампициллина/сульбактама. Средняя суточная доза составляла 5,1 млн. единиц (МЕ) для колистина (в пределах 1,0–9,0 МЕ), 1 МЕ для полимиксина В (в пределах 0,4–1,5 МЕ) и 9 г для ампициллина/сульбактама (в пределах 1,5–12 г). Лечение продолжалось в среднем 11,5 дня (от 0 до 50) и 14 дней (от 1 до 30) при использовании полимиксина и ампициллина/сульбактама соответственно. Сопутствующее лечение антибиотиками назначалось довольно часто: 29% и 28% пациентов в группе полимиксина и ампициллина/сульбактама получало карпбапенемы, 70% и 60% получали ванкомицин соответственно. Аминогликозиды назначались редко: 2% случаев имело место в группе полимиксинов и 4% — в группе ампициллина/сульбактама. Клинические результаты лечения пациентов, получавших ампициллин/сульбактам и полимиксины, представлены в таблице 2.

Почечная недостаточность развилась у 18 из 69 пациентов (26%) в группе полимиксинов и у 21 из 81 пациентов (26%) в группе ампициллина/сульбактама. Отсутствовали симптомы нейротоксичности. Кожная сыпь зафиксирована у 3 (4%) и 11 (13%) пациентов группы полимиксинов и ампициллина/сульбактама соответственно.

Потенциальные прогностические факторы относительно смертности во время лечения оценивались путем одномерного анализа (табл. 3). Пожилой возраст, высокий балл APACHE II, септический шок, онкозаболевания и лечение полимиксинами были тесно взаимосвязаны со смертностью во время лечения.

Таблица 2. Клинические результаты у пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter, лечившихся ампициллина/сульбактамом или полимиксинами, в двух больших клинических с 1996 по 2004 гг.
Результат Пациенты, пролеченные полимиксинами
(n = 82)
Пациенты, пролеченные ампициллином/сульбактамом
(n = 85)
Выздоровление (%) 15 (18) 25 (29)
Улучшение (%) 17 (21) 26 (31)
Неудача (%) 30 (37) 29 (34)
Не определено (%) 20 (24) 5 (6)
Смерть во время лечения (%) 41 (50) 28 (33)
Смерть во время пребывания в стационаре (%) 63 (77) 54 (64)
Таблица 3. Одномерный анализ прогностических факторов смертности во время лечения у пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными видами Acinetobacter, лечившихся ампициллином/сульбактамом или полимиксинами, в двух больших клинических больницах с 1996 по 2004 гг.
Умершие до конца исследования (n = 69) Выжившие до конца
исследования (n = 98)
КР
(95% ДИ)
р
Возраст
средний (СО) 58,9 (19,0) 50,8 (18,9) 0,004
медиана (диапазон) 63 (7–89) 51 (8–83)
Мужчины 54 54 0,78 (0,53–1,14) 0,19
Hospital das Clinicas 46 75 0,76 (0,53–1,10) 0,16
Направление в ОИТ 61 85 1,1 (0,62–1,95) 0,75
Балл APACHE II (пункты)
средний (СО) 17,9 (7,5) 15,0 (8,2) 0,007
медиана (диапазон) 18 (1–39) 14 (2–50)
APACHE II ≥ 15 баллов 45 44 1,64 (1,11–2,43) 0,01
Наличие механической вентиляции 52 67 1,23 (0,8–1,90) 0,33
Наличие септического шока 38 31 1,82 (1,26–2,64) < 0,01
Перенесенная ранее хирургическая операция 33 51 0,91 (0,63–1,30) 0,59
Зона инфекции Acinetobacter
кровь 34 44 0,34
легкие (пневмония) 24 29
хирургические инфекции 8 21
другие 3 4
Бактериемия 48 54 1,46 (0,97–2,19) 0,06
Онкозаболевания 28 22 2,36 (1,13–4,94) 0,01
Лечение
полимиксины 41 41 1,52 (1,05–2,20) 0,03
ампициллин/сульбактам 28 57
Время с момента изоляции штамма до начала лечения (дни)
среднее (СО) 5,0 (3,8) 4,0 (3,7) 0,15
медиана (диапазон) 4,0 (0–23) 4 (–8 до 23)
Время с момента изоляции штамма до начала лечения ≥ 48 часов 11 25 1,43 (0,85–2,46) 0,14
Почечная недостаточность 16 23 1,20 (0,76–1,89) 0,45

Таблица 4 отражает одномерный анализ потенциальных прогностических факторов внутрибольничной смертности. Значимыми факторами являлись пожилой возраст, госпитализация в Hospital das Clinicas, высокий балл APACHE II, септический шок и механическая вентиляция в первый день лечения.

К показателям, включенным в многомерный анализ прогностических факторов смертности во время лечения, относились возраст (≥ 58 лет и < 58 лет, средний возраст всех пациентов), онкозаболевания, септический шок, балл APACHE II (≥ 15 пунктов и <15 пунктов), лечение (полимиксин или ампициллин/сульбактам), время до начала антибиотикотерапии (≥ 48 часов и < 48 часов) и пребывание в стационаре.

Таблица 4. Одномерный анализ прогностических факторов внутрибольничной смертности у пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными видами Acinetobacter, лечившихся ампициллином/сульбактамом или полимиксинами, в двух больших клинических больницах с 1996 по 2004 гг.
Умершие (n = 117) Выписанные
из больницы (n = 50)
КР
(95% ДИ)
р
Возраст (годы)
средний (СО) 58,5 (17,8) 44 (18,9) <0,01
медиана (диапазон) 61 (7–89) 43 (8–78)
Мужчины 69 30 1,01 (0,83–1,24) 0,90
Hospital das Clinicas 79 42 0,79 (0,66–0,95) 0,03
Направление в ОИТ 105 41 1,26 (0,86–1,85) 0,17
Балл APACHE II (пункты)
средний показатель (СО) 17,9 (8,2) 12,2 (5,9) <0,01
медиана (диапазон) 17 (1–50) 11,5 (2–25)
APACHE II ≥15 баллов 73 16 1,45 (1,17–1,81) <0,01
Наличие механической вентиляции 92 27 1,48 (1,11–1,98) <0,01
Наличие септического шока 58 11 1,42 (1,17–1,72) <0,01
Ранее перенесенная хирургическая операция 61 23 1,08 (0,88–1,31) 0,47
Зона инфекции Acinetobacter
кровь 52 26 0,49
легкие (пневмония) 40 13
хирургические инфекции 19 10
другие 6 1
Бактериемия 74 28 1,10 (0,89–1,35) 0,38
Онкозаболевания 40 10 1,22 (1,00–1,47) 0,07
Лечение
полимиксины 63 19 1,21 (0,99–1,48) 0,06
ампициллин/сульбактам 54 31
Время с момента изоляции штамма до начала лечения (дни)
средний показатель (СО) 4,4 (4) 4,5 (3) 0,58
медиана (диапазон) 4 (28 до 23) 4 (25 до 13)
Время с момента изоляции штамма до начала лечения ≥ 48 часов 25 11
Почечная недостаточность 24 15

КР — коэффициент риска, 95% ДИ — 95% доверительный интервал, СО — стандартное отклонение, ОИТ — отделение интенсивной терапии.

К показателям, включенным во многомерный анализ оценки внутрибольничной смертности, относились возраст (≥ 58 лет и < 58 лет, средний возраст всех пациентов), онкопатология, септический шок, механическая вентиляция, балл APACHE II (≥ 15 пунктов и < 15 пунктов), схема лечения (полимиксин или ампициллин/сульбактам), время до начала лечения антибиотиками (≥ 48 часов и < 48 часов) и пребывание в стационаре.

Множественный логистический регрессионный анализ засвидетельствовал, что лечение полимиксинами, высокий балл APACHE II, септический шок, промедление с началом лечения и развитие почечной недостаточности являлись независимыми прогностическими факторами смертности во время лечения. Пожилой возраст, септический шок и высший балл APACHE II являлись прогностическими факторами внутрибольничной смертности (табл. 5).

Таблица 5. Многомерный анализ факторов риска смерти во время лечения и внутрибольничной смертности у пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter, лечившихся ампициллином/сульбактамом или полимиксинами, в двух больших клинических больницах с 1996 по 2004 гг.
Показатель КП (95% ДИ) р
Смертность до конца лечения полимиксинами 2,07 (1,03–4,16) 0,041
APACHE II ≥ 15 баллов 2,56 (1,25–5,24) 0,010
септический шок 3,02 (1,50–6.08) 0,002
запоздалое начало лечения >48 часов 2,62 (1,07–6,41) 0,034
почечная недостаточность 2,46 (1,16–5,20) 0,018
Внутрибольничная смертность
возраст ≥ 58 лет 3,90 (1,75–8,69) 0,001
APACHE II ≥ 15 баллов 2,19 (1,00–4,79) 0,050
септический шок 3,92 (1,72–8,94) 0,001

КП — коэффициент преимущества, 95% ДИ — 95% доверительный интервал.

Обсуждение

Несмотря на увеличение частоты инфекций, вызванных полирезистентными Acinetobacter, исследования методов лечения таких инфекций проводятся редко. Нашей целью являлось изучение эффективности и безопасности полимиксинов и ампициллина/сульбактама при лечении указанных инфекций и определение прогностических факторов смертности.

Было выделено три основные группы пациентов: больные, не получавшие адекватного лечения, пациенты, лечившиеся ампициллином/сульбактамом, и лица, получавшие полимиксины (из них половина получала колистин, и вторая половина — полимиксин В). В группе полимиксинов преобладали пациенты старшего возраста, здесь также чаще проводились хирургические операции и чаще встречались онкобольные. Однако мы полагаем, что многомерный анализ позволяет нивелировать данные отличия. Семьдесят пять процентов не пролеченных пациентов умерло на протяжении 72 часов после забора материала на анализ, что свидетельствует о дефиците времени для идентификации возбудителя и запоздалом начале лечения. Тот факт, что у данных пациентов исходный балл APACHE II был выше, чем в двух других группах, указывает на наличие более тяжелой первичной патологии. Среди пролеченных пациентов анализировалось два показателя: смертность во время лечения и внутрибольничная смертность.

Основной находкой нашего исследования стало то, что терапия полимиксинами независимо ассоциировалась со смертью во время лечения по сравнению с терапией ампициллином/сульбактамом. Также удалось засвидетельствовать, что в соответствии с нашими предыдущими исследованиями, время до начала антимикробной терапии является важнейшим фактором, предопределяющим результаты лечения. Другими показателями, независимо ассоциированными со смертностью во время лечения пациентов с тяжелыми карбапенем-резистентными инфекциями видами Acinetobacter, являлись тяжесть состояния (особенно наличие септического шока) и почечная недостаточность во время лечения. Данные показатели, отражающие заболевание пациента и клиническое состояние, считались прогностическими факторами смертности пациентов с инфекциями Acinetobacter в предыдущих исследованиях.

Выбор антибиотика существенно не влиял на внутрибольничную смертность. Вероятным объяснением данного факта является тяжесть заболевания в отобранной популяции пациентов. В целом, представляется сложным отличить смертность в результате инфекции Acinetobacter baumannii, от смертности, связанной с сопутствующими заболеваниями у самых тяжелых пациентов. Поэтому в таком случае антибиотикотерапия может не являться ведущим фактором выживаемости. Инфекции Acinetobacter могут даже считаться маркером тяжести клинического состояния пациента и показателем высокого риска госпитальной смерти.

Другой интересной находкой нашего анализа является то, что почечная недостаточность во время лечения наблюдалась с одинаковой частотой (26%) в обеих группах. Тем не менее, в группе ампициллина/сульбактама изначально больше пациентов страдало нарушениями функции почек, что могло повлиять на выбор врача в пользу ампициллина/сульбактама. Случаев нейротоксичности зарегистрировано не было, однако данный фактор, вероятно, был недооценен, поскольку большинство пациентов находилось в медикаментозной седации и использовалась механическая вентиляция. Однако данный обзор свидетельствует о том, что полимиксины менее токсичны, чем считалось ранее.

Основным ограничением нашего исследования является его ретроспективный характер. И все-таки мы использовали строгие диагностические критерии относительно инфекции и выявили, что медицинские записи содержат адекватную информацию. Клинические проспективные рандомизированные исследования препаратов являются крайне дорогими и финансируются в большинстве случаев исключительно фармацевтическими компаниями. К очень нужным препаратам (таким как полимиксины) коммерческий интерес довольно слабый, поэтому вероятность изучения в проспективных исследованиях, финансированных фармацевтической индустрией, довольно низкая. И финансирование, скорее всего, никогда не будет получено от некоммерческих организаций.

Насколько нам известно, это первое сравнительное исследование современных методов лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентными штаммами Acinetobacter. Наиболее важной его находкой является то, что ампициллин/сульбактам эффективнее полимиксинов.

Сокращенное изложение Федора Юрочко

  • * В Украине препарат зарегистрирован компанией “Файзер” под названием УНАЗИН.