ЛАКТАЦІЯ ТА ЇЇ ТРИВАЛІСТЬ:
ВІДДАЛЕНІ ЕФЕКТИ НА ЗДОРОВ’Я ЖІНКИ*

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновська
Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького
Львівський державний обласний перинатальний центр


* Продовження. Початок у попередньому числі журналу.

РАК ЯЄЧНИКІВ

Рак яєчників (РЯ) посідає 7 місце серед найпоширеніших локалізацій раку в жінок і 16 місце серед усіх видів раку. Щороку у світі реєструють близько 200 000 нових випадків РЯ, що становить 4% усіх випадків раку в жінок. Від цього захворювання помирає більше жінок, ніж від усіх інших новотворів статевої сфери. Найбільш поширений РЯ у розвинутих країнах, найбільше у Скандинавії, натомість трапляється рідше у країнах із середнім та низьким рівнем доходів, а також у Японії, хоч і там його поширеність стабільно зростає. Рання діагностика цього захворювання складна, як звичайно, діагноз вдається встановити лише на заавансованій стадії, і більш ніж у половині випадків РЯ є фатальним. П’ятирічне виживання хворих на РЯ становить від 30 до 50%, а смертність від РЯ становить 4% усіх причин смерті від раку в жінок [1].

Фактори ризику

Згідно з висновками групи експертів Всесвітнього фонду дослідження раку та Американського інституту дослідження раку, наведені далі фактори впливають на ризик раку яєчників. У таблиці ці фактори подано у порядку зменшення сили доказовості.

Таблиця. Їжа, харчування, фізична активність і рак яєчників1
Ступінь доказовості даних Знижують ризик Підвищують ризик
Переконливі
Можливі Високий зріст у дорослому віці
Ймовірні Овочі, які не містять крохмалю
Лактація
Обмежені (сформулювати висновки не вдається) Клітковина, фрукти, бобові, м’ясо, птиця, риба, яйця, молоко і молочні продукти, загальний вміст жиру, холестерин, кава, чай, алкоголь, вуглеводи, лактоза, білки, вітаміни А, С, Е, фолати, фізична активність, загальна маса жирової тканини, маса жирової тканини в ділянці живота, зміна маси тіла, енергетична цінність дієти

1 Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 296.

Репродуктивні події у житті жінки

Із репродуктивних подій, які знижують ризик виникнення раку яєчників, мають значення пізнє менархе, рання менопауза, вагітність та лактація, тобто ті чинники, які зменшують кількість овуляцій упродовж життя жінки2. Зовсім недавно опубліковані Hecht et al. (2009) дані аналізу The Nurse’s Health Study засвідчили, що вплив репродуктивних факторів на ризик РЯ не залежить від гістологічного типу пухлини та її рецепторного статусу [2].


2 Ibid., p. 296.

Збільшення кількості доношених вагітностей стабільно асоціюється із зниженням ризику РЯ, меншою мірою це стосується неповних вагітностей. За даними більшості досліджень, ризик РЯ зменшується на 15–20% на кожні пологи [3, 4, 5].

Суттєве зниження ризику РЯ під впливом численніших вагітностей/пологів переконливо доведено. В проспективному когортному дослідженні Albrektsen et al. (1996), виконаному в Норвегії, виявлено зниження цього ризику майже наполовину (співвідношення ризиків 0,56, 95% ДІ 0,48–0,67) для жінок із трьома і більше пологами в анамнезі [6].

За даними великого мексиканського дослідження типу випадок-контроль, виконаному в популяції із великою кількістю пологів в анамнезі, виявлено суттєве зниження ризику РЯ під впливом других та наступних пологів [7].

Подібно, за даними великого італійського дослідження, збільшення кількості пологів до 3 і більше асоціювалося зі зниженням ризику РЯ на 40–50%, причому такий протекторний ефект зберігався упродовж усього життя [8].

За даними великого данського дослідження MALOVA, у жінок із вагітністю в анамнезі відносний ризик РЯ знижується на 60% порівняно з жінками, які ніколи не були вагітними. Цей ризик ще більше знижується із збільшенням кількості вагітностей: співвідношення шансів для жінок, які мали 2 та 3 вагітності становило, відповідно, 0,61 та 0,53 порівняно з жінками, які мали лише одну вагітність [9].

У невеликому проспективному дослідженні Mink et al. (1996) у когорті із 31 396 жінок засвідчено виразний обернений зв’язок кількості народжених живими дітей з ризиком РЯ. Порівняно з жінками, які не народжували, для жінок, які народили 1–2, 3–4 та більше 4 дітей цей ризик після корекції за іншими факторами ризику становив 0,64, 0,47 і 0,43 відповідно [10].

Протекторний ефект вагітностей щодо РЯ підтверджено також у популяції із низькою поширеністю цього захворювання. У невеликому тайванському дослідженні (86 хворих на РЯ та відповідна кількість «контролів») Yen et al. (2003) виявили сильну обернену асоціацію ризику РЯ із кількістю народжених живими дітей. Порівняно з жінками, які не народжували, для жінок, які народили 1–2 дітей, цей ризик зменшувався більш ніж наполовину, для матерів із 3–5 дітьми ― утричі, а для жінок із більш ніж 5 дітьми ― у 5 разів (співвідношення шансів відповідно 0,43 (95% ДІ 0,20–0,89) 0,30 (95% ДІ 0,13–0,69) та 0,18 (95% ДІ 0,05–0,62)) [11].

Із медикаментозних факторів, які впливають на ризик РЯ, найбільше значення мають комбіновані оральні контрацептиви. За даними більшості досліджень, застосування їх протягом 5 років знижує ризик РЯ приблизно наполовину, проте такий протекторний ефект згасає з часом та зберігається лише упродовж 10 років після відміни препаратів. Натомість замісна гормональна терапія в менопаузі асоціюється із зростанням ризику РЯ: сам факт її застосування підвищує відносний ризик цього захворювання до 1,3–1,5. Також відомо, що ризик РЯ зростає під впливом застосування у репродуктивному віці естрогенів (без додавання прогестинів) з терапевтичною метою [5, 12].

Ризик раку яєчників суттєво знижується під впливом пологів.

У жінок, які народили кілька дітей, цей ризик є меншим на половину і більше.

Протекторний ефект пологів щодо раку яєчників є незалежним від інших факторів ризику цього захворювання, географічного розташування та поширеності захворювання в популяції.

Дослідження залежності «лактація ― ризик раку яєчників»

Історія дослідження цієї залежності дуже подібна до вивчення впливу лактації на ризик раку молочної залози. Подібно як при раку молочної залози, у західних дослідженнях протекторний ефект лактації оцінювали спочатку як відсутній або помірний [12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Анамнез лактації у таких дослідженнях оцінювали здебільшого за принципом наявності чи відсутності лактації в анамнезі («в принципі годувала грудьми» порівняно з «ніколи не годувала грудьми»).У тих дослідженнях, де виявляли протекторний ефект, зв’язку між тривалістю лактації та ризиком РЯ засвідчити не вдавалося, і найчастіше автори приходили до висновку, що довготривала лактація не має у цьому ніяких переваг порівняно з короткотривалою. Також при поділі жінок за менопаузальним статусом спочатку вдавалося засвідчити протекторний ефект лактації щодо ризику РЯ у пременопаузі, натомість для жінок у постменопаузі його не виявляли [13].

Такі результати були зумовлені короткою тривалістю годування грудьми у західних країнах, невеликою кількістю жінок у групах із довготривалою лактацією та набагато меншою часткою жінок старшого віку, які в принципі та/або довго годували грудьми.

Усе ж таки в деяких дослідженнях тих часів засвідчили протекторний ефект лактації, яка викликає відповідні корисні біологічні зміни. Зокрема, Whittemore et al. (1992) виявили, що жінки, які годували грудьми, мали нижчий ризик РЯ, ніж ті, що не розпочинали лактацію: співвідношення шансів становило 0,73 (95% CI: 0,51–1,0) у госпітальних дослідженнях і 0,81 (95% CI: 0,68–0,95) у негоспітальних. Відсоток зменшення ризику на місяць лактації за перші 6 місяців був більший, ніж за наступні місяці, що автори пояснюють супресією овуляції [16].

Із більш ранніх праць, у яких підтвердили протекторний ефект лактації щодо РЯ, треба найперше згадати невелике когортне дослідження Mink et al. (1996). У ньому виявили помірне зниження ризику РЯ під впливом збільшення тривалості лактації, а саме, для жінок, які годували 5 і більше дітей, співвідношення ризиків РЯ порівняно з жінками, які не розпочинали лактацію, становило 0,79 (95% ДI 0,25–2,56) [10].

Так само Rosenblatt et al. (1993) у багатоцентровому дослідженні, яке охоплювало 393 випадки хворих на рак яєчників та 2565 випадків «контролю», виявили помірне зниження ризику раку яєчників у жінок, які короткий час годували грудьми [19]. На думку авторів, короткотривала лактація, типова для розвинутих країн, знижує ризик РЯ тією ж мірою, що й довготривала лактація у країнах, що розвиваються, проте це припущення у подальших дослідженнях не підтвердилося.

Натомість інші автори засвідчили, що протекторний ефект лактації щодо РЯ може бути досить суттєвий. Зокрема, у згаданому раніше мексиканському дослідженні виявили, що у жінок із короткотривалою лактацією ризик РЕ знижувався удвічі, хоч дані були статистично незначущі [7]. У популяційному дослідженні (США) Ness et al. (2000) з’ясували, що при сумарній тривалості лактації 24 місяці і довше відносний ризик РЯ знижувався майже удвічі. Після корекції за іншими факторами ризику співвідношення шансів для жінок, які годували грудьми упродовж 24 місяців і довше, становило 0,6 (95% CI: 0,4–1,0) [20]. Подібно до цього, в іншому багатоцентровому американському дослідженні виявили, що кожен місяць від сумарної тривалості годування грудьми супроводжувався зниження ризику РЯ на 2,4% [21].

Протекторний ефект лактації різною мірою підтвердили і в популяції з відносно низькою поширеністю РЯ. Зокрема, у недавньому великому італійському дослідженні типу випадок-контроль за участю понад 2500 жінок виявили помірне зниження ризику РЯ при сумарній тривалості лактації 17 місяців і більше та у жінок, які вигодували грудьми 4 і більше дітей [22].

Результати іншого італійського дослідження (Greggi et al., 2000), виконаного у клініці Католицького університету в Римі, навіть переконливіші. Автори виявили, що лактація сумарною тривалістю понад рік супроводжувалася зниженням ризику РЯ удвічі (співвідношення шансів 0,5 (95% ДІ 0,4–0,8), тобто протекторний ефект лише одного року годування грудьми був співмірний з ефектом п’яти років приймання оральних контрацептивів [23]. Очевидно, такі показові результати в цьому дослідженні були зумовлені достатньо великою часткою жінок із довготривалою лактацією.

Виразний протекторний ефект лактації засвідчено й у країнах із традиційно довгою тривалістю лактації, де до того ж поширеність цього захворювання найнижча у світі Зокрема, у великому китайському дослідженні Zhang et al. (2004), яке охоплювало 275 пацієнток із гістологічно підтвердженим раком яєчників та 623 жінки без цього захворювання, виявили суттєве зниження ризику РЯ у жінок із довготривалою лактацією. Після корекції за низкою козмінних (віком, кількістю вагітностей, застосуванням оральних контрацептивів, сімейним анамнезом тощо) відносний ризик цього захворювання у жінок, які годували грудьми сумарно 12 місяців і довше, був нижчим удвічі порівняно з жінками, у яких сумарна тривалість лактації не перевищувала 4 місяців (співвідношення шансів 0,51 (95% ДІ 0,3–0,9), ця залежність була статистично значущою (p < 0,05) [24].

Аналогічні дані отримали і в майже одночасному тайванському дослідженні (Yen et al., 2003), де виявили, що ризик РЯ під впливом лактації сумарною тривалістю понад рік знижувався майже удвічі (співвідношення шансів 0,55, 95% ДІ 0,29–1,01) [11].

Найбільш доказові на сьогодні дані щодо впливу лактації на ризик раку яєчників отримано в єдиному поки що великому когортному дослідженні Danforth et al. (2007), а саме при аналізі обох когорт дослідження “The Nurse’s Health Study” ― NHS і NHS II, у який увійшли дані про 149 693 жінок, які народжували; із них у 391 діагностовано епітеліальний рак яєчників [25]. Частка респонденток, які повідомляли про те, що в принципі годували грудьми, збільшилася від 64% у 1986 році до 84% у 1997 році, хоча загалом тривалість грудного вигодовування була недовга: медіана сумарної тривалості лактації упродовж життя становила лише 9 місяців. Саме короткою тривалістю лактації пояснюють те, що зниження ризику раку яєчників у жінок, які в принципі годували грудьми, було лише помірним (відносний ризик 0,86 (95% ДІ 0,70–1,06) порівняно з жінками, які народжували, але ніколи не годували грудьми). Натомість при вивченні зв’язку тривалості лактації та ризику РЯ отримано переконливі дані, які засвідчили виразний протекторний ефект годування грудьми щодо РЯ. Сумарна тривалість лактації 18 місяців і довше асоціювалася із статистично значущим зниженням ризику раку яєчників на третину (відносний ризик 0,66, 95% ДІ 0,46–0,96), тобто зниження цього ризику становило 2% на кожен додатковий місяць лактації (співвідношення ризиків 0,98 на 1 місяць лактації, 95% ДІ 0,97–1,00). Ці дані переконливо підтверджують, що між лактацією та ризиком раку яєчників існує обернений лінійний зв’язок.

Мутації BRCA1/2

У переважній більшості випадків РЯ є спонтанним, проте у 5–10% випадків він генетично зумовлений та спричинений дисфункцією генів BRCA1/2, що призводить до набагато вищої поширеності РЯ у носіїв цих мутацій, його сімейного характеру та початку захворювання у значно молодшому віці. Увага вчених зосереджена на пошуку шляхів, якими можна вплинути на ризик цього захворювання в осіб із генетично зумовленою схильністю. Даних на цю тему небагато, що зумовлено об’єктивними труднощами у проведенні таких досліджень.

Усе ж є підстави вважати, що протекторний ефект щодо РЯ пологів та лактації, підтверджений для популяції загалом, проявляється і в жінок з мутаціями BRCA1/2. Зокрема, за даними ізраїльського дослідження Modan et al. (2001), кожні додаткові пологи знижують ризик РЯ у носіїв мутацій тією ж мірою, що і в популяції загалом. Цікаво, що протекторний ефект оральних контрацептивів у цьому дослідженні виявили лише для жінок без згаданих мутацій, натомість у жінок із генетичною схильністю до РЯ зниження ризику цього захворювання у зв’язку з прийманням оральних контрацептивів не засвідчили [26].

У недавньому канадському дослідженні McLaughlin et al. (2007) (799 хворих на рак яєчників, 2424 «контролі») виявили помірне зниження ризику РЯ у групі носіїв мутацій BRCA1/2, які у принципі годували грудьми. Для носіїв BRCA1 співвідношення шансів становило 0,74 (ДІ 0,56–0,97, p = 0,03); для носіїв BRCA2 цей ризик знижувався такою ж мірою (співвідношення шансів 0,72 (95% ДІ 0,41–1,29), хоч дані не були статистично достовірні [27].

Треба сподіватися, що наступні дослідження доповнять знання про вплив репродуктивних подій на ризик РЯ у жінок із генетичною схильністю до цього захворювання та дадуть змогу запропонувати рекомендації щодо його зниження.

Механізм протекторного ефекту лактації

Численні епідеміологічні та експериментальні дослідження засвідчують, що подібно як при інших видах раку, протекторний ефект лактації щодо РЯ зумовлений зменшенням кількості овуляцій упродовж життя жінки [1,28]. Ще в 1970-х роках висунули теорію «неперервної овуляції», тобто було відомо, що ризик РЯ має сильну асоціацію з різницею між «овуляторним віком», чи кількістю років від овуляції до встановлення діагнозу, та тривалістю «захищеного періоду», чи кількості років, коли овуляція була відсутня [29].

У багатьох епідеміологічних дослідженнях виявили сильну обернену асоціацію між тривалістю ановуляторних періодів і ризиком РЯ [9, 30]. Зокрема, за даними Soegaard et al. (2007), кожен рік життя жінки з регулярними овуляціями підвищує ризик РЯ на 7–8%. Tung et al. (2005) у популяційному багатоцентровому дослідженні виявили, що кількість років упродовж життя жінки, протягом яких відбувалася овуляція, впливають на ризик раку яєчників, а вагітність і лактація, які суттєво подовжують ановуляторний період у житті жінки, зменшують цей ризик.

Фактори, які пригнічують овуляцію та/або сприяють прискоренню старіння яєчників (застосування оральних контрацептивів, стерилізація, гістеректомія), а також рання менопауза знижують ризик РЯ [31, 32, 33].

У патогенезі РЯ повторним овуляціям відводять найголовніше значення. Поверхневий епітелій яєчників постійно пошкоджується і регенерує під впливом численних овуляцій, при цьому постійно піддається впливу реактивних окислювальних процесів і медіаторів запалення, вивільненням яких супроводжується розрив фолікула. Вважають, що епітеліальний рак яєчників походить саме з місць пошкодження яєчника внаслідок розриву фолікула та провокується постовуляторним загоєнням рани. Експериментальні дані засвідчують, що регулярні овуляції та спричинені ними регенеративні процеси посилюють генетичну нестабільність у тканинах яєчників та збільшують ймовірність спонтанних мутацій а саме, дисфункція механізмів розпізнавання пошкоджень ДНК є початковим кроком туморогенезу в яєчниках [19, 30]. З іншого боку, проліферуючі епітеліальні клітини можуть потрапляти в замкнутий простір, створений сполучною тканиною яєчника, що спричинює появу кіст. У такому випадку епітелій потрапляє під вплив проінфламаторного оточення, що також може посилювати ймовірність пошкоджень ДНК [34].

Ще одним моментом патогенезу РЯ, на який звертають увагу деякі автори, є посилена секреція гонадотропінів [30]. Можливо, їх ефект реалізується не безпосередньо, а опосередковано через стероїдогенез у яєчниках. Підвищені рівні естрогенів та андрогенів мають певне значення у канцерогенезі, при цьому більшу роль відіграє інтенсивність синтезу цих гормонів у яєчниках, ніж їх рівень у циркулюючій крові. Підтвердженням цього є, зокрема, виявлене зростання ризику РЯ під впливом андрогенів яєчникового походження у жінок у пременопаузі та відсутність асоціації цього ризику з наднирниковими андрогенами [34, 35]. Отже, пригнічення секреції гонадотропінів під впливом смоктання дитиною грудей, про що вже сказано раніше, може бути вагомим компонентом протекторного механізму лактації.

Ще однією теорією патогенезу РЯ є ретроградний транспорт канцерогенів по маткових трубах [34]. Потрапляючи в черевну порожнину, вони подразнюють яєчники та провокують у них проінфламаторний стан. Такими потенційними канцерогенами можуть бути менструальна кров та екзогенні речовини, наприклад, тальк яким обробляють зовнішні статеві органи. Саме цією теорією пояснюють помірне зниження ризику РЯ (за більшістю даних, до 0,8) після стерилізації та гістеректомії. У цьому аспекті протекторний ефект пологів щодо РЯ може проявлятися ще й розширенням цервікального каналу після пологів, що поліпшує відплив менструальної крові. З другого боку, за цим же механізмом може проявлятися протекторний ефект лактаційної аменореї, тривалість якої коливається від кількох місяців до кількох років [36].

Відомо також, що на додаток до зниження ризику РЯ, годування грудьми в анамнезі поліпшує виживання хворих на РЯ. Механізм такого ефекту поки що не відомий [37].

Протекторний ефект лактації щодо раку яєчників проявляється головним чином через пригнічення овуляції.

Можливими складовими цього механізму є також пригнічення секреції гонадотропінів та лактаційна аменорея, тривалість якої може досягати одного року і більше.

Підсумки даних

В експертну доповідь «Їжа, харчування, фізична активність та запобігання раку: глобальна перспектива» увійшли 1 когортне та 10 досліджень типу випадок-контроль, у яких вивчали зв’язок між лактацією та ризиком раку яєчників.

У єдиному на той час невеликому когортному дослідженні Mink et al. (1996) виявили зниження ризику РЯ зі збільшенням сумарної тривалості лактації. Ефект становив 0,79 (95% ДІ 0,25–2,56) для жінок, які вигодували 5 і більше дітей [10].

У 7 дослідженнях типу випадок-контроль виявили зниження ризику РЯ із збільшенням сумарної тривалості лактації, у трьох дослідженнях дані були статистично значущі. У трьох дослідженнях такого ж класу виявили статистично незначуще підвищення ризику. Метааналіз вдалося провести за 6 дослідженнями, при цьому протекторний ефект становив 0,96 (95% ДІ 0,93–0,99) на кожні 6 місяців від сумарної тривалості лактації, інакше кажучи, кожен додатковий місяць лактації знижував ризик раку яєчників на 4%.

Отже, на основі даних цих епідеміологічних досліджень типу випадок-контроль експерти підтвердили, що між сумарною тривалістю лактації і ризиком раку яєчників існує обернений зв’язок типу доза-ефект, проте для того, щоб цей висновок був достатньо доказовим, бракувало даних великого когортного дослідження.

У червні 2007 року, через кілька місяців після виголошення названої доповіді, Danforth et al. оприлюднили результати аналізу з великого дослідження The Nurse’s Health Study [25], які засвідчували, що сумарна тривалість лактації 18 місяців і довше асоціювалася із статистично значущим зниженням ризику РЯ на третину (відносний ризик 0,66, 95% ДІ 0,46–0,96), чи інакше кажучи, ризик РЯ знижувався на 2% на кожен додатковий місяць лактації. Саме цих даних бракувало експертам для формулювання переконливого висновку.

Лактація створює виразний протекторний ефект щодо раку яєчників, який є незалежним від інших факторів ризику цього захворювання.

Між сумарною тривалістю лактації та ризиком раку яєчників існує обернений лінійний зв’язок за типом доза-ефект.

Кожен додатковий місяць лактації знижує ризик раку яєчників на 2%.

Інші захворювання яєчників

Склерокістоз яєчників

Даних про вплив лактації на перебіг склерокістозу яєчників ми не знайшли. Відомо, проте, що в жінок із склерокістозом яєчників в анамнезі, які тривалий час годують грудьми, зменшується резистентність до інсуліну і поліпшуються показники вуглеводного обміну [38]. Таким чином, лактація блокує важливий патогенетичний механізм цього захворювання, що, у свою чергу, може спричинити сповільнення його прогресування та сприятливий вплив не тільки на подальшу плідність, а й на здоров’я жінки загалом.

Кістоми яєчників

Відомо, що фактори ризику кістом яєчників загалом такі ж самі, як і раку яєчників. Пологи і лактація, які знижують ризик РЯ, мають такий же протекторний ефект щодо цих пограничних пухлин. За даними Risch et al. (1996) кожна доношена вагітність супроводжувалася помірним зниженням ризику кістом яєчників (співвідношення шансів 0,76, 95% ДІ 0,69–0,85) для немуцинозних утворів, натомість для муцинозних кістом такого ефекту не виявили [39]. Подібно до цього, у недавніх шведському та данському дослідженнях виявили протекторний ефект лактації щодо кістом, який був найбільш виражений для серозних утворів [40, 41].

РАК ЕНДОМЕТРІЮ

Рак ендометрію (РЕ) посідає 8 місце серед напоширеніших локалізацій раку в жінок і 17 місце серед усіх видів раку. Щороку у світі реєструють близько 200 000 нових випадків РЕ, що становить близько 2% нових випадків раку в жінок. Це захворювання є типовим для жінок пострепродуктивного віку, а поширеність його набагато більша у країнах із високим рівнем доходів. Через те що симптоматика РЕ проявляється рано, п’ятирічне виживання хворих високе і становить близько 75%. Це захворювання займає 13 місце серед причини смерті від раку у жінок [1].

Фактори ризику

Згідно з висновками групи експертів Всесвітнього фонду дослідження раку та Американського інституту дослідження раку, на ризик РЕ впливають наведені далі чинники. Серед цих чинників відзначено також лактацію. У таблиці ці чинники розміщені в порядку зменшення сили доказовості3.


3 Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. p. 299.
Таблиця 1. Їжа, харчування, фізична активність та рак ендометрію
Сила доказовості Знижують ризик Підвищують ризик
Переконливі Маса жирової тканини
Вірогідні Фізична активність Відкладання жиру в ділянці живота
Обмежено вірогідні Овочі, які не містять крохмалю Червоне м’ясо
Зріст у дорослому віці
Дані обмежені Каші (злаки) та продукти на їх основі; клітковина, фрукти, бобові, соя і продукти на її основі, птиця, риба, яйця, молоко і молочні продукти, тваринні жири, загальне споживання жиру, холестерин, кава, алкоголь, вуглеводи, білки, вітаміни С, Е, бета-каротин, лактація, енергетична цінність дієти

Репродуктивні події у житті жінки

Із репродуктивних подій природний протекторний ефект щодо РЕ створюють пологи та лактація, тобто ті чинники, які зменшують кількість овуляцій упродовж життя [42, 43, 44]. У жінок, які не народжували, ризик РЕ вищий, отже, відсутність вагітностей в анамнезі може мати причинний зв’язок з РЕ. Підтверджено також протилежне: вагітності та пологи в анамнезі знижують ризик РЕ та є щодо цього захворювання протекторним фактором.

Вплив вагітності на ризик РЕ вивчали у низці досліджень, здебільшого типу випадок-контроль. Brinton et al. (1991) повідомляють про зниження відносного ризику цього захворювання на 2,8% в перерахунку на одну вагітність [45]. Також у недавньому дослідженні, виконаному в Польщі, виявили зниження ризику РЕ на 70% у жінок хоча б із одними пологами в анамнезі порівняно з тими жінками, які не народжували [46]. Зниження ризику РЕ під впливом численніших пологів виявили також у проспективному норвезькому дослідженні. Найбільшим був ефект перших пологів, натомість при наступних він також простежувався, хоча був вираженим менше [47].

Протекторний ефект пологів щодо РЕ підтверджувався незалежно від раси учасниць та географічного розташування країн, де виконували дослідження. За даними недавнього японського дослідження [48], вагітність в анамнезі зменшувала відносний ризик РЕ на 66% (співвідношення шансів 0,34, 95% ДІ 0,13–0,92), що узгоджується з даними названого вже дослідження, нещодавно проведеного в Польщі. Подібно до цього, у мексиканському дослідженні Salazar-Martinez et al. (1999), проведеному в популяції із великою кількістю вагітностей та пологів, виявили cтатистично значущий обернений зв’язок між ризиком РЕ та кількістю повних вагітностей. Після народження 4 дитини ризик РЕ знижувався у 6 разів (OR, 0,16; 95% CI, 0,06–0,40), а в жінок, які мали 7 повних вагітностей і більше, відносний ризик РЕ зменшувався у 9 разів порівняно з жінками, які ніколи не мали пологів в термін (співвідношення шансів 0,11; 95% ДІ 0,04–0,34) [7].

Водночас дані багатьох досліджень узгоджуються в тому, що протекторний ефект пологів щодо РЕ зменшується з часом, отже, найбільш виражений він у тих жінок, у яких останні пологи відбулися у старшому віці [49, 50]. Зокрема, за даними Parazzini et al. (1991), у жінок, які востаннє народжували у віці понад 35 років, відносний ризик РЕ був удвічі нижчий порівняно з жінками, у яких останні пологи припадали на 25 років і менше [49]. Обернений зв’язок між ризиком РЕ та віком на момент останніх пологів, який був незалежним від віку жінки та її менопаузального статусу на момент захворювання, виявили також Lesko et al.(1991) [51]. Порівняно з жінками, які востаннє народжували у 25 років і раніше, у тих учасниць дослідження, в яких останні пологи припадали на вік 35–39 років, ризик РЕ статистично значуще знижувався наполовину, а при віці 40 років і більше ― на 60%. Подібні дані отримано у вже згаданому популяційному польському дослідженні, у якому найсильніше протекторний ефект пологів проявлявся у жінок до 55-річного віку [46].

Зменшення протекторного ефекту пологів з часом підтверджує і назване раніше когортне норвезьке дослідження Albrektsen et al. (1995), у якому виявили зростання співвідношення ризиків до 1,2 (95% ДІ 1,08–1,34 ) на кожні 5 років пізніше моменту останніх пологів. Цікаво, що вік на момент перших пологів мав значення лише в тому випадку, коли жінка народжувала лише раз, при цьому зниження ризику РЕ із першими пологами в пізнішому віці пояснювалося меншим проміжком часу після пологів. Певною мірою тимчасовість такого протекторного ефекту пояснює теорія злущення малігнізованих та премалігнізованих клітин ендометрію під час кожних пологів [6].

Натомість протекторного впливу неповних вагітностей щодо РЕ не виявлено. Більше того, у деяких дослідженнях засвідчили зростання ризику РЕ у зв’язку з індукованими та спонтанними абортами [52]. Є повідомлення про підвищений ризик РЕ у жінок зі штучними абортами у пізньому репродуктивному віці, після яких не відбулося пологів у термін [53]. Зростання ризику РЕ у зв’язку зі штучними (але не спонтанними) абортами виявили і в недавньому польському дослідженні [46].

Із медикаментів на ризик РЕ впливають оральні контрацептиви та замісна гормональна терапія в менопаузі. При застосуванні гормональних контрацептивів ризик раку ендометрію знижується. Такі дані наводяться для монофазних ОК із стабільною дозою прогестинів у кожній таблетці [54]. Застосування ЗГТ із самих лише естрогенів, а також терапія тамоксифеном підвищує цей ризик [55].

Природним чинником, який знижує ризик раку ендометрію, є пологи.

Протекторний ефект пологів зменшується з часом та найбільш виражений у перші 20 років після народження дитини.

Можливим механізмом тимчасовості такого протекторного ефекту є злущення малігнізованих та премалігнізованих клітин ендометрію під час пологів.

Залежність «ризик раку ендометрію ― лактація»

Хоч у давніших дослідженнях впливу лактації на ризик РЕ виявити не вдавалося [56, 57, 58], у низці новіших досліджень [59, 60] засвідчили її протекторний ефект щодо цього захворювання різної вираженості: від помірного до досить суттєвого. Зокрема, Rosenblatt et al. (1995) на основі даних досліджень із 6 країн, у тому числі 4 таких, що розвиваються, які зібрали протягом 1979–1988 років та які охоплювали 136 випадків хворих на рак ендометрію і 933 «контролі», виявили суттєве зниження ризику РЕ із збільшенням сумарної тривалості лактації та кількості місяців лактації в перерахунку на 1 вагітність. Зниження ризику РЕ при сумарній тривалості лактації 24 місяці і довше засвідчили і в недавньому польському дослідженні [46], хоча після корекції за іншими факторами ризику цей ефект суттєво зменшувався. Дослідники пояснюють це невеликою кількістю жінок із довгою тривалістю лактації.

Подібні дані отримали і в мексиканському дослідженні [7]. У жінок, які годували грудьми більше місяця, ризик РЕ зменшувався у 2,3 разу порівняно з жінками, які не розпочинали лактацію. При сумарній тривалості лактації до 12 місяців цей ризик зменшувався більш ніж удвічі, а до 24 місяців ― більш ніж утричі (співвідношення шансів 0,42 (95% ДІ 0,19–0,91) та 0,28 (95% ДІ 0,13–0,63) відповідно) і надалі практично не змінювався; ці дані були статистично значущі. Зниження ризику РЕ автори пов’язують із зумовленим лактацією тривалим ановуляторним станом, оскільки в цьому дослідженні було також підтверджено суттєве зниження ризику РЕ зі збільшенням сумарної кількості місяців з відсутньою овуляцією.

Протекторний ефект лактації щодо РЕ підтвердили в дослідженні, виконаному в Японії [48]. Порівняно з жінками, які народжували, але не розпочинали лактацію, співвідношення шансів для жінок, які годували грудьми, становило 0,37 (95% ДІ 0,17–0,82). Порівняно з західними країнами, тривалість лактації в цьому дослідженні була досить висока: 52% жінок годували грудьми загалом усіх дітей протягом 13 місяців. Автори висловлюють думку, що швидке зростання поширеності РЕ в Японії зумовлене зменшенням кількості пологів та скороченням тривалості лактації в цій країні.

Треба зауважити, що протекторний ефект лактації був найбільше виражений у групах жінок, які годували грудьми недавно, і зменшувався з часом. Зокрема, за даними згаданого японського дослідження, через 20 років і більше після останнього епізоду лактації співвідношення шансів цього захворювання збільшувалося більш ніж утричі порівняно з жінками, які годували за останні 20 років [48]. Така закономірність стабільно простежувалася в більшості досліджень, незалежно від географічного розташування країн, де їх виконували, та характерної для популяції тривалості годування грудьми.

Між сумарною тривалістю лактації та ризиком раку ендометрію існує обернений зв'язок.

Протекторний ефект лактації щодо раку ендометрію не залежить від інших факторів ризику цього захворювання, поширеності цього новотвору в популяції та інших чинників.

Такий протекторний ефект згасає з часом і найбільш виражений в найближчі 20 років після останнього епізоду годування грудьми.

Механізми протекторного ефекту лактації

Вважають, що основним протекторним механізмом лактації щодо РЕ є зменшення кількості овуляцій упродовж життя жінки.

Ризик раку ендометрію залежить від рівня естрогенів та зростає при підвищенні рівнів як екзогенних, так і ендогенних гормонів. Тривалий гіпоестрогенний стан, який виникає під час лактації, особливо протягом довшої тривалості винятково грудного вигодовування, суттєво знижує експозицію організму жінки до естрогенів, а отже, й ризик цього захворювання.

Протекторну роль гальмування овуляції підтверджено епідеміологічними дослідженнями. Зокрема, Salazar-Martinez et al. (1999) виявили, що в жінок із сумарною тривалістю ановуляторних епізодів більше 8,7 року ризик РЕ зменшувався майже у 6 разів (співвідношення шансів 0,17; 95% ДI 0,08–0,35) [7].

Крім того, лактація може впливати на ризик РЕ також опосередковано, оскільки вона модифікує низку факторів ризику та патогенетичних механізмів цього новотвору [1]. Як відомо, діти, які були вигодувані грудьми, мають менший ризик надмірної маси тіла у дорослому віці. З іншого боку, як уже згадувалося, лактація запобігає надмірному відкладанню жиру в ділянці живота, що також може мати протекторний ефект.

Деякі дослідження вказують на те, що в патогенезі РЕ відіграють певну роль синдром полікістозу яєчників та резистентність до інсуліну, які є водночас компонентами метаболічного синдрому [60, 61]. Можливо, лактація знижує ризик РЕ також через зниження ризику метаболічного синдрому та позитивний вплив на обмін інсуліну, який зберігається упродовж тривалого часу після завершення годування грудьми, що проявляється на додаток до позитивного впливу на динаміку синдрому склерокістозу яєчників також і зниженням ризику названого новотвору. Можливість такого ефекту підтверджують епідеміологічні дослідження, у яких виявили позитивну асоціацію між ризиком РЕ та цукровим діабетом 2 типу, гіпертензією та ожирінням, а також суттєво вищу частоту названих станів у жінок із відсутністю лактації в анамнезі [1].

Механізмом протекторного ефекту лактації є гальмування овуляцій, а також вплив на інші фактори ризику та патогенетичні механізми цього захворювання.

Отже, у переважній більшості досліджень засвідчено обернений зв’язок лактації з ризиком РЕ, який посилюється зі збільшенням сумарної тривалості лактації упродовж життя. Такий зв’язок простежується незалежно від інших відомих факторів ризику цього захворювання, поширеності РЕ в популяції, географічного розташування країни, у якій виконували дослідження тощо. Протекторний ефект лактації щодо РЕ згасає з часом, тому він більш виражений у жінок, в яких останні у житті пологи припадають на верхню межу репродуктивного віку. Все ж для формулювання переконливих висновків про вплив лактації на ризик РЕ дані поки що недостатні. Не вистачає перш за все «золотого стандарту» ― великих когортних досліджень на цю тему, дані яких характеризуються достатньою силою доказовості. Крім того, подальшого дослідження потребує вплив інтенсивності лактації, чи інакше кажучи, тривалості винятково грудного вигодовування, на ризик РЕ. Треба сподіватися, що найближчим часом цю прогалину буде заповнено.

Література

1. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007.

2. Hecht J. L., Kotsopoulos J., Hankinson S. E., and Tworoger S. S. Relationship between Epidemiologic Risk Factors and Hormone Receptor Expression in Ovarian Cancer: Results from the Nurses' Health Study Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., May 1, 2009; 18(5): 1624 - 1630

3. International Agency for Research on Cancer. 1999. Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. In: IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum no 72.

4. Purdie D, Green A, Bain C, et al. Reproductive and other factors and risk of epithelial ovarian cancer: an Australian case-control study. Survey of Women’s Health Study Group. Int J Cancer 1995;62:678-84

5. Riman T, Nilsson S, Persson IR. Review of epidemiological evidence for reproductive and hormonal factors in relation to the risk of epithelial ovarian malignancies. 1: Acta Obstet Gynecol Scand. 2004 Sep;83(9):783-95

6. Albrektsen G, Heuch I, Kvåle G. Reproductive factors and incidence of epithelial ovarian cancer: a Norwegian prospective study. Cancer Causes Control. 1996 Jul;7(4):421-7

7. Salazar-Martinez E, Lazcano-Ponce EC, Lira-Lira GG, Escudero-De los Rios P, Salmeron-Castro J and Hernandez-Avila M. Reproductive Factors of Ovarian and Endometrial Cancer Risk in a High Fertility Population in Mexico. Cancer Research 59, 3658-3662, August 1, 1999

8. Chiaffarino F, Pelucchi C, Parazzini F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Conti E, Montella M, La Vecchia C. Reproductive and hormonal factors and ovarian cancer. Ann Oncol. 2001 Mar;12(3):337-41

9. Soegaard M, Jensen A, Høgdall E, Christensen L, Høgdall C, Blaakaer J, Kjaer SK. Different risk factor profiles for mucinous and nonmucinous ovarian cancer: results from the Danish MALOVA study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jun;16(6):1160-6

10. Mink PJ, Folsom AR, Sellers TA, et al. Physical activity, waist-to-hip ratio, and other risk factors for ovarian cancer: a follow-up study of older women. Epidemiology 1996;7:38-45.

11 Yen ML, Yen BL, Bai CH, et al. Risk factors for ovarian cancer in Taiwan: a casecontrol study in a low-incidence population. Gynecol Oncol 2003;89:318-24.

12. Riman T, Persson I, Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Dec;49(6):695-707

13. Siskind V, Green A, Bain C, Purdie D. Breastfeeding, menopause, and epithelial ovarian cancer. Epidemiology, 1997, 8, 188-191.

14. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk factors for Invasive Epithelial Ovarian Cancer: results from a Swedish case-control study. Am J Epidemiol 2002; 156:363-373.

15. Cramer DW, Hutchison GB, Welch WR, et al. Determinants of ovarian cancer risk. I. Reproductive experiences and family history. J Natl Cancer Inst 1983;71:711–16.

16. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J, et al. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 US case-control studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white women. Am J Epidemiol 1992;136:1184–203

17. Risch HA, Marrett LD, Howe GR. Parity, contraception, infertility, and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 1994;140:585–97

18. Hartge P, Schiffman MH, Hoover R, et al. A case-control study of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1989;161:10–16

19. Rosenblatt KA, Thomas DB, WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Lactation and the risk of epithelial ovarian cancer. Int J Epidemiol 1993;22:192–7

20. Ness RB, Grisso JA, Cottrea C, et al. Factors related to inflammation of the ovarian epithelium and risk of ovarian cancer. Epidemiology 2000;11:111–17.

21. Gwinn ML, Lee NC, Rhodes PH, Layde PM, Rubin GL. Pregnancy, breast feeding, and oral contraceptives and the risk of epithelial ovarian cancer. J Clin Epidemiol 1990;43(6):559–68.

22. Chiaffarino F, Pelucchi C, Negri E, et al. Breastfeeding and the risk of epithelial ovarian cancer in an Italian population. Gynecol Oncol 2005;98:304-8.

23. Greggi S, Parazzini F, Paratore MP, et al. Risk factors for ovarian cancer in central Italy. Gynecol Oncol 2000;79:50-4.

24. Zhang M, Xie X, Lee AH, et al. Prolonged lactation reduces ovarian cancer risk in Chinese women. Eur J Cancer Prev 2004;13:499-502.

25. Danforth K N., Tworoger S S., Hecht J L., Rosner B A., Colditz G A. and Hankinson S E. Breastfeeding and risk of ovarian cancer in two prospective cohorts. Cancer Causes and Control. Volume 18, Number 5 / June, 2007. p.517-523

26. Modan B, Hartge P, Hirsh-Yechezkel G, Chetrit A, Lubin F, Beller U, Ben-Baruch G, Fishman A, Menczer J, Ebbers SM, Tucker MA, Wacholder S, Struewing JP, Friedman E, Piura B; National Israel Ovarian Cancer Study Group. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation N Engl J Med. 2001 Jul 26;345(4):235-40

27. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, Moller P, Ghadirian P, Lynch H, Karlan B, Fishman D, Rosen B, Neuhausen SL, Offit K, Kauff N, Domchek S, Tung N, Friedman E, Foulkes W, Sun P, Narod SA; Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol. 2007 Jan;8(1):26-34

28. Permuth-Wey J, Sellers TA. Epidemiology of ovarian cancer. Methods Mol Biol. 2009;472:413-37

29. Casagrande JT, Louie EW, Pike MC, Roy S, Ross RK, Henderson BE "Incessant ovulation" and ovarian cancer. Lancet. 1979 Jul 28;2(8135):170-3.

30. Tung K.-H., Wilkens L. R, Wu A. H., McDuffie K., Nomura A. M. Y., Kolonel L. N., Terada K. Y., and Goodman M. T. Effect of Anovulation Factors on Pre- and Postmenopausal Ovarian Cancer Risk: Revisiting the Incessant Ovulation Hypothesis Am. J. Epidemiol., February 15, 2005; 161(4): 321 - 329.

31. Booth M, Beral V, Smith P. Risk factors for ovarian cancer: a case-control study. Br J Cancer 1989;60:592-8.

32. Mori M, Harabuchi I, Miyake H, et al. Reproductive, genetic, and dietary risk factors for ovarian cancer. Am J Epidemiol 1988;128:771-7.

33. Cramer DW, Liberman RE, Titus-Ernstoff L, et al. Genital talc exposure and risk of ovarian cancer. Int J Cancer 1999;81:351–6

34. Cook LS, Kamb ML, Weiss NS. Perineal powder exposure and the risk of ovarian cancer. Am J Epidemiol 1997;145:459–65.

35. Lukanova A and Kaaks R.. Endogenous Hormones and Ovarian Cancer: Epidemiology and Current Hypotheses Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., January 1, 2005; 14(1): 98 - 107.

36. Landen Jr C. N., Birrer M. J., and Sood A. K. Early Events in the Pathogenesis of Epithelial Ovarian CancerJ. Clin. Oncol., February 20, 2008; 26(6): 995 - 1005.

37. Nagle CM, Bain CJ, Green AC, Webb PM. The influence of reproductive and hormonal factors on ovarian cancer survival. Int J Gynecol Cancer. 2008 May-Jun;18(3):407-13. Epub 2007 Jul 21

38. Maliqueo M.; Sir-petermann T.; Salazar G.; Perez-bravo F.; Recabarren S. e.; Wildt I. Resumption of ovarian function during lactational amenorrhoea in breastfeeding women with polycystic ovarian syndrome : metabolic aspects. Human reproduction 2001, vol. 16, no8, pp. 1598-1602

39. Risch HA, Marrett LD, Jain M, et al. Differences in risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic type. Results of a case-control study. Am J Epidemiol 1996;144:363-72.

40. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, et al. Risk factors for epithelial borderline ovarian tumors: results of a Swedish case-control study. Gynecol Oncol 2001;83:575-85.

41. Huusom LD, Frederiksen K, Hogdall EV, et al. Association of reproductive factors, oral contraceptive use and selected lifestyle factors with the risk of ovarian borderline tumors: a Danish case-control study. Cancer Causes Control 2006;17:821-9.

42. Lochen ML, Lund E. Childbearing and mortality from cancer of the corpus uteri. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 1997;76:373-7.

43. Amant F, Moerman P, Neven P, et al. Endometrial cancer. Lancet 2005;366:491-505.

44. Sorosky JI. Endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2008 Feb;111(2 Pt 1):436-47

45. Brinton L. A., Berman M. L., Mortel R., Twiggs L. B., Barret R. J., Wilbanks G. D., Lannom L., Hoover R. N. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol., 167: 1317-1325, 1992

46. Brinton L A, Sakoda L C, Lissowska J, Sherman M E,Chatterjee N, Peplonska B, Szeszenia-Dabrowska N, Zatonski W and Garcia-Closas M. Reproductive risk factors for endometrial cancer among Polish women. British Journal of Cancer (2007) 96, 1450–1456

47. Albrektsen G, Heuch I, Tretli S, Kvale G (1995) Is the risk of cancer of the corpus uteri reduced by a recent pregnancy. A prospective study of 765 756 Norwegian women. Int J Cancer 61: 485–490.

48. Chikako Okamura, Yoshitaka Tsubono, Kiyoshi Ito, Hitoshi Niikura, Tadao Takano, Satoru Nagase, Kohsuke Yoshinaga, Yukihiro Terada, Takashi Murakami, Shinji Sato, Daisuke Aoki, Toshiko Jobo, Kunihiro Okamura and Nobuo Yaegashi “Lactation and Risk of Endometrial Cancer in Japan: A Case-Control Study”. Tohoku J. Exp. Med., Vol. 208, 109-115 (2006) .

49. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E., Fedele L., Balotta F. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol., 164: 522-52, 1991.

50. McPherson C. P., Sellers T. A., Potter J. D., Bostick R. M., Folsom A. R. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. The Iowa women’s health study. Int. J. Epidemiol., 143: 1195-1202, 1996

51. Lesko S. M., Rosenberg L., Kaufman D. M., Stolley P., Warshauer M. E., Lewis J. L., Shapiro S. Endometrial cancer and age at last delivery: evidence for an association. Am. J. Epidemiol., 133: 554-559, 1991.

52. Kalandini A., Tzonou A., Lipworth L., Gamatzi I., Filippa D., Trichopoulos D. A Case-control study of endometrial cancer in relation to reproductive, somatometric, and life-style variables. Oncology, 53: 354-359, 1996.

53. Parazzini F., La Vecchia C., Negri E., Fedele L., Balotta F. Reproductive factors and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol., 164: 522-52, 1991.

54. International Agency for Research on Cancer. 1999. Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. In: IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum no 72.

55. Post-menopausal oestrogen therapy. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1999;72:399-530

56. Brinton L. A., Berman M. L., Mortel R., Twiggs L. B., Barret R. J., Wilbanks G. D., Lannom L., Hoover R. N. Reproductive, menstrual, and medical risk factors for endometrial cancer: results from a case-control study. Am. J. Obstet. Gynecol., 167: 1317-1325, 1992

57. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Takezaki T, Inoue M, Kuroishi T, Kuzuya K, Nakamura S, Tokudome S. Subsite (cervix/endometrium)-specific risk and protective factors in uterus cancer. Jpn J Cancer Res. 1996 Sep;87(9):1001-9

58. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Kuroishi T, Kuzuya K, Miura S, Tokudome S. Comparative case-referent study of risk factors among hormone-related female cancers in Japan. Jpn J Cancer Res. 1999 Mar;90(3):255-61

59. Newcomb PA, Trentham-Dietz A. Breast feeding practices in relation to endometrial cancer risk, USA. Cancer Causes Control. 2000 Aug;11(7):663-7.

60. Rosenblatt K. A., Thomas D. B., The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Prolonged lactation and endometrial cancer. Int. J. Epidemiol., 24: 499-503, 1995.

61. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet 2003;361:1810-2.