ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СЛУЧАЙНО ВЫЯВЛЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКА*


* Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.

Гормональное обследование

Субклиническое течение синдрома Кушинга

Субклиническое течение синдрома Кушинга диагностируется у пациентов с автономной секрецией кортизола, при отсутствии симптоматики, характерной для гиперкортицизма. Хотя у таких больных отсутствуют явные признаки синдрома Кушинга, могут наблюдаться побочные эффекты постоянной эндогенной секреции кортизола, включая артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет и остеопороз.

Согласно результатам метаанализа 13 исследований при участии 2005 пациентов (Young W. F., 2000), у которых новообразования надпочечников были обнаружены случайно, автономная секреция кортизола (независимая от гипоталамуса и гипофиза) отмечалась у 5,3% больных. Поскольку у них отсутствуют клинические признаки синдрома Кушинга, а экскреция кортизола в суточной моче может находиться в пределах нормы, оптимальным диагностическим подходом является определение автономной секреции коры надпочечников. Большинство имеющихся на рынке кортикотропиновых наборов не позволяет отличить показатели, находящиеся на уровне нижней границы нормы, от показателей в результате супрессии, автономность секреции надпочечников лучше подтверждает проба с угнетением секреции кортизола в ночное время после введения 1 мг дексаметазона (см. таблицу 2). Несмотря на отсутствие согласованного мнения о величине пороговых показателей, уровень кортизола свыше 138 нмоль/л считается критерием наличия автономии секреции глюкокортикоидов. Специфичность данной пробы составляет 91% (Tsagarakis S. et al., 1998); в случае патологических показателей необходимо провести подтверждающие тесты с целью исключения ложноположительных результатов (см. таблицу 2).

Рандомизированные исследования, касающиеся оптимального лечения синдрома Кушинга с субклиническим течением, не проводились. Адреналэктомия показана пациентам молодого возраста (до 40 лет) и больным, патологическая симптоматика которых потенциально связана с автономной секрецией глюкокортикоидов (например недавнее возникновение или ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения или остеопороза). Учитывая риск развития надпочечниковой недостаточности, гемодинамических нарушений и смерти, пациенты с субклиническим течением синдрома Кушинга в периоперационном периоде должны получать глюкокортикоиды (McLeod M. K. et al., 1990). В послеоперационном периоде следует оценить целесообразность проведения долгосрочной заместительной терапии с постепенным снижением дозы экзогенных глюкокортикоидов. Результаты исследований с ограниченным количеством больных (Rossi R. et al., 2000; Emral R. et al., 2003; Erbil В. et al., 2006) свидетельствуют об улучшении контроля артериальной гипертензии или уровня сахара в крови либо обоих параметров, снижении массы тела, нормализации обменных процессов в костях после проведения односторонней адреналэктомии у больных синдромом Кушинга с субклиническим течением.

Как минимум два исследования (Barzon L. et al., 2002; Libe R. et al., 2002) свидетельствуют, что на момент случайного выявления новообразования надпочечника секреция кортизола может находиться в пределах нормы, однако через 4 года и более секреция может стать автономной, поэтому необходим ежегодный контроль уровня гормонов на протяжении 4 лет.

Феохромоцитома с бессимптомным течением

Около 5% случайно выявленных новообразований надпочечников оказываются феохромоцитомами. Согласно результатами исследования Motta-Ramirez G. А. et al. (2005), 19 (58%) из 33 феохромоцитом надпочечников были выявлены случайно, при этом артериальная гипертензия присутствовала только у 10 из 19 пациентов. Однако исход даже клинически бессимптомной феохромоцитомы бывает летальным (Sutton M. G. et al., 1981).

Для феохромоцитомы характерны (но не патогномоничны) следующие КТ-признаки: повышенная плотность на томограммах без контрастирования, выраженная васкуляризация образования (рис. 2A), замедление выведения контраста, усиление интенсивности сигнала на T2-режимах МРТ (Motta-Ramirez G. А. et al., 2005).

Таблица 3. Характеристика случайно выявленных новообразований надпочечников по результатам визуализационных методов обследования*
Признак Аденома коры надпочечника Рак коры надпочечника Феохромоцитома Метастаз
Размер Небольшой, диаметр < 3 см Большой, диаметр > 4 см Большой, диаметр > 3 см Различный, как правило < 3 см
Форма Круглая или овальная, с гладкими контурами Неправильная, с нечеткими контурами Круглая или овальная, с четкими контурами Овальная или неправильная, с нечеткими контурами
Структура Гомогенная Гетерогенная различная плотность Гетерогенная с кистозными зонами Гетерогенная, смешанная плотность
Сторона поражения Как правило, солитарное одностороннее образование Как правило, солитарное, одностороннее образование Как правило, солитарное, одностороннее образование Зачастую двухстороннее поражение
Плотность на КТ без контрасти-
рования
≤ 10 единиц Хаунсфильда > 10 единиц Хаунсфильда (как правило, > 25) > 10 единиц Хаунсфильда (как правило, > 25) > 10 единиц Хаунсфильда (как правило, > 25)
Васкуляризация на КТ с контрастиро-
ванием
Васкуляризация невысокая Как правило, имеется васкуляризация Как правило, имеется васкуляризация Как правило, имеется васкуляризация
Скорость выведения контраста ≥ 50% через 10 мин < 50% через 10 мин < 50% через 10 мин < 50% через 10 мин
МРТ картина Изоинтенсивное образование, по сравнению с печенью на T2-режиме Гиперинтенсивное образование, по сравнению с печенью на T2-режиме Выраженная гипер-
интенсивность, по сравнению с печенью на T2-режиме
Гиперинтенсивное образование, по сравнению с печенью

на T2-режиме

Наличие участков некроза, кровоизлияний или кальцинатов Редко Часто Часто кровоизлияния и кистозные зоны Иногда — кровоизлияния и кистозные зоны
Скорость роста Как правило, со временем размер не изменяется или же образование растет очень медленно (< 1 см в год) Как правило, быстрый (> 2 см в год) Как правило, медленный (0,5–1,0 см в год) Различный (от медленного до быстрого)
* Кровоизлияние в надпочечник и миелолипому, как правило, можно легко диагностировать благодаря характерным визуализационным особенностям данных образований (Meyer А. et al., 2005). Миелолипомы состоят из миелоидной, эритроидной и жировой ткани, на КТ без контрастирования данные опухоли отличаются низкой плотностью, а на T1-режимах МРТ — гиперинтенсивностью. Наличие чистого жира в новообразовании надпочечников на КТ свидетельствует о миелолипоме. Для острого кровоизлияния в надпочечник характерна повышенная плотность на КТ без контрастирования и гиперинтесивность изображения на Т1-режимах МРТ благодаря наличию метгемоглобина. При хроническом кровоизлиянии в надпочечник благодаря наличию макрофагов, накапливающих гемосидерин, на Т2-режимах МРТ визуализируется темное кольцо по периферии образования.
Если по результатам КТ без контрастирования, а также после введения контраста невозможно четко установить диагноз, следует провести МРТ.
img 2

Рис. 2. Феохромоцитома (A), доброкачественная аденома коры надпочечников (B), рак коры надпочечников (C).

У 48-летней женщины во время обследования по поводу подозрения на аппендицит на КТ органов брюшной полости случайно было обнаружено гетерогенное (васкуляризованное) новообразование правого надпочечника диаметром 4,5 см, накапливающее контраст (рис. 2 А, указано стрелкой). Плотность опухоли на КТ без контрастирования составляла 40 единиц Хаунсфильда, через 10 мин выводилось менее 50% контраста. Симптоматики феохромоцитомы обнаружено не было. В моче и плазме крови было диагностировано выраженное повышение уровня норметанефрина. Пациентка получала α- и β-блокаторы, впоследствии была прооперирована по поводу феохромоцитомы.

У 62-летней женщины с нормальным артериальным давлением на КТ органов брюшной полости, проведенной по поводу диффузного дискомфорта в животе, было случайно обнаружено новообразование правого надпочечника размерами 3,6 х 2,5 см (рис. 2 B, показано стрелкой). Плотность образования на КТ без контрастирования (–10 единиц Хаунсфильда) и выведение более 50% контраста через 10 мин. свидетельствовали о наличии аденомы коры надпочечников. Результаты гормональных тестов для диагностики субклинического течения синдрома Кушинга и феохромоцитомы оказались отрицательными. Во время последующего диспансерного обследования была проведена повторная КТ и гормональное обследование.

У 27-летней женщины с жалобами на приливы крови к лицу и диарею после выявления минимального повышения уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты в суточной моче на КТ органов брюшной полости было выявлено гетерогенное образование левого надпочечника размером 7,5 х 5,5 х 6,5 см, накапливавшее контраст (рис. 2C, указано стрелкой). Плотность образования на КТ без контрастирования превышала 10 единиц Хаунсфильда, через 10 мин. было выведено менее 50% контраста. Результаты гормональных тестов засвидетельствовали, что образование гормонально неактивное. Новообразование было удалено путем лапаротомии; гистологическое исследование свидетельствовало о раке коры надпочечника.

Поскольку не все феохромоцитомы имеют характерный вид на томограммах, а также не все радиологи и хирурги владеют достаточным опытом для диагностики такой редкой опухоли, всем пациентам показаны биохимические пробы. У всех пациентов со случайно выявленными новообразованиями надпочечника следует определять уровни фракционированных метанефринов и катехоламинов в суточной моче; повышенные уровни фракционированных метанефринов, катехоламинов или обоих веществ свидетельствуют о высокой вероятности феохромоцитомы (данные показатели характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике феохромоцитомы: 91–98% для обоих показателей согласно данным клиники Мейо). Дополнительное определение уровней фракционированных катехоламинов в суточной моче повышает чувствительность данной пробы на 5% и особенно ценно у пациентов с опухолями, продуцирующими допамин (Sawka А. M. et al., 2003). Если результаты визуализационных методов обследования с высокой вероятностью позволяют заподозрить наличие феохромоцитомы с субклиническим течением, однако результаты биохимического исследования суточной мочи в пределах нормы, при этом целесообразно определить уровень свободных фракционированных метанефринов в плазме крови. Несмотря на то что повышенный уровень фракционированных метанефринов в плазме крови характеризуется высокой чувствительностью (96–100%) в диагностике феохромоцитомы, специфичность теста низкая (85–89%, а у пациентов старше 60 лет — 77%) (Sawka А. M. et al., 2003, 2004; Lenders J. W. et al., 2002). Поэтому определение уровня фракционированных метанефринов в плазме крови показано только при весомом подозрении на феохромоцитому с целью минимизации риска ложноположительных результатов, которые могут привести к ненужным оперативным вмешательствам.

Первичный альдостеронизм

Примерно 1% случайно выявленных новообразований надпочечника представлены альдостерон-продуцирующими аденомами (Young W. F., 2000). Избыточная секреция альдостерона связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и других расстройств, такие пациенты нуждаются в нормализации уровня циркулирующего альдостерона или блокаде минералокортикоидных рецепторов. Гипертоникам при случайном выявлении новообразования надпочечника показан скрининг на предмет гиперальдостеронизма. Учитывая то, что у пациентов с аденомами, синтезирующими альдостерон, уровень калия в крови может быть нормальным (Mulatero P. et al., 2004), определение уровня калия нельзя считать достоверным скрининговым тестом. Достоверный скрининговый тест — соотношение утренней концентрации альдостерона в плазме крови к активности ренина в плазме крови (см. таблицу 2). Если данный коэффициент высокий, диагноз первичного альдостеронизма необходимо подтвердить путем дополнительного определения автономности секреции минералокортикостероидов (см. таблицу 2).

Другие гормонально-активные опухоли

Опухоли коры надпочечников, продуцирующие половые гормоны, встречаются редко и, как правило, сопровождаются соответствующей клиникой (например гирсутизмом или вирилизацией). Поэтому у пациентов со случайно выявленными новообразованиями надпочечников рутинный скрининг на предмет избыточного уровня андрогенов или эстрогенов не показан.

Другой редкой причиной случайно обнаруженных новообразований надпочечников является их врожденная гиперплазия (одно- или двусторонняя) с неклассическим течением. Рутинное проведение стимуляционной пробы с косинтропином и определением уровня предшественников кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) не рекомендовано; данная проба, скорее всего, показана пациентам, у которых соответствующий диагноз заподозрен на основании клиники (например гиперандрогенизма) или наличия двусторонних опухолей надпочечников.

Оценка риска малигнизации

Если случайно выявлено новообразование надпочечника, основную проблему представляет собой оценка того, может ли образование быть злокачественным. Среди 2005 пациентов, у которых были случайно выявлены надпочечниковые новообразования, у 4,7% больных подтвердился рак коры надпочечников, а у 2,5% — метастатический рак (Young W. F., 2000). Ключевые предвестники злокачественного заболевания — размер и вид новообразования по результатам визуализационных методов обследования.

Размер новообразования надпочечника

Согласно результатам исследования Angeli А. et al. (1997) при участии 887 пациентов со случайно выявленными новообразованиями надпочечника, диаметр опухоли более 4 см характеризовался чувствительностью на уровне 90% для диагностики рака коры надпочечников, однако низкой специфичностью; только 24% образований диаметром более 4 см оказались злокачественными. Размер новообразования играет важную роль с той точки зрения, что чем меньше размер аденокортикальной карциномы на момент постановки диагноза, тем ниже стадия заболевания и благоприятнее прогноз. Хотя большинство экспертов (Grumbach M. M. et al., 2003) рекомендует удалять опухоли диаметром более 6 см, окончательное решение о хирургическом вмешательстве зависит от типа опухоли на томограммах, возраста больного и наличия сопутствующих заболеваний. Например, при случайном выявлении гормонально неактивной опухоли надпочечника диаметром 6,5 см у 80-летнего пациента, которая имела доброкачественный вид на томограммах, показано динамическое наблюдение. Поскольку частота выявления доброкачественной аденомы коры надпочечников с возрастом повышается, при выявлении гормонально неактивного образования надпочечника диаметром 3,2 см у более молодого пациента (например до 30 лет) необходимо заподозрить другой диагноз. Размер случайно выявленного новообразования надпочечника не влияет на рекомендации по проведению биохимических проб.

Вид новообразования на томограммах

На томограммах аденомы можно отдифференцировать от неаденом по содержанию жирового компонента и скорости выведения контраста (см. таблицу 3). Наличие жира в цитоплазме аденом обусловливает низкую плотность объемного образования на КТ без контрастирования (рис. 2B); у неаденом плотность выше. Однако до 30% аденом не содержат много жира и поэтому на КТ без контрастирования их нельзя отличить от неаденом (Szolar D. H. et al., 2005).

При отсроченной КТ с контрастированием аденомы, как правило, характеризуются быстрым выведением контраста, тогда как неаденомы надпочечников — замедленным выведением контраста (см. таблицу 3). Абсолютное выведение более 50% контраста через 10 мин. после его введения характеризуется 100% чувствительностью и специфичностью для аденом по сравнению с пациентами с аденомами и карциномами, феохромоцитомами или метастазами (Szolar D. H. et al., 2005; Korobkin M. et al., 1998; Pena C. S. et al., 2000). Несмотря на то, что по виду опухоли на томограмме нельзя судить о ее гормональной функции, визуализационные методы обследования позволяют установить диагноз, поэтому пациентам со случайно выявленным новообразованием надпочечника подозрительного вида (рис. 2C) показана хирургическая резекция опухоли.

Метастазы

Примерно у половины пациентов с наличием злокачественного процесса в анамнезе случайно выявленные новообразования надпочечника являются метастазами (Lenert J. T. et al., 2001). Согласно данным Hess K. R. et al. (2006), в надпочечник чаще всего метастазируют карциномы легких, почек, толстого кишечника, молочных желез, пищевода, поджелудочной железы, печени и желудка (рис. 3A и 3B). Метастазы в надпочечники часто бывают двусторонними. Как правило, на момент случайного их выявления локализация первичной опухоли уже известна; метастазы в надпочечник без известного первичного очага встречаются крайне редко.

img 3

Рис 3. Серийные КТ, результаты которых свидетельствуют о метастазах в надпочечник (А и B), доброкачественной феохромоцитоме (C–F), раке коры надпочечников (G–H).

У 63-летнего мужчины с наличием в анамнезе рака толстого кишечника на КТ органов брюшной полости в левом надпочечнике было выявлено образование диаметром 1 см (рис. 3 А, указано стрелкой); контрольная КТ через 3 месяца засвидетельствовала значительный рост новообразования (3 см в диаметре) (рис. 3 B, указано стрелкой). После исключения феохромоцитомы с помощью биохимических проб диагноз метастаза рака толстого кишечника подтвердился после аспирационной биопсии тонкой иглой под контролем КТ.

У 66-летнего мужчины на КТ, проведенной по поводу нефролитиаза, случайно выявлено образование правого надпочечника размером 1,7 х 1,3 см (рис. 3C, указано стрелкой). Через 2 года (после диагностики рака простаты) на КТ обнаружилось увеличение размеров новообразования (2,6 х 2,4 см) (рис. 3D, указано стрелкой). Еще через 2 года повторная КТ засвидетельствовала рост новообразования (3,2 х 2,9 см) (рис. 3E, указано стрелкой); спустя еще 1 год (то есть через 5 лет после первичной находки) был засвидетельствован последующий рост опухоли (3,8 х 3,3 см) (рис. 3F, указано стрелкой). У пациента симптоматика феохромоцитомы отсутствовала, в анамнезе имелись данные о длительной артериальной гипертензии, по поводу которой он получал один гипотензивный препарат до 2001 г., когда в результате неадекватного контроля артериального давления лечение пришлось дополнить еще двумя гипотензивными средствами. В 2002 г. возник сахарный диабет. Хотя до сих пор уровни норметанефрина в моче и плазме крови больного не определялись, данные показатели в июле 2005 г. оказались значительно повышенными. Пациенту были назначены α- и β-адреноблокаторы, а впоследствии проведена лапароскопическая адреналектомия; при этом во время патогистологического исследования был установлен диагноз феохромоцитомы. Через два года после оперативного вмешательства уровень сахара нормализовался, а для контроля артериальной гипертензии было достаточно приема одного гипотензивного препарата.

У 69-летней женщины с легочной симптоматикой во время КТ органов брюшной полости отмечалось определенное утолщение правого надпочечника (рис. 3G, указано стрелкой). Через 2 года во время томографии, назначенной по поводу боли в правом квадранте живота, было обнаружено новообразование правого надпочечника размерами 8,0 х 6,5 х 6,0 см (рис. 3H, указано стрелкой). Результаты биохимического исследования были в пределах нормы. Было проведено открытое оперативное вмешательство с целью резекции гормонально неактивной карциномы коры надпочечника.

Аспирационная биопсия тонкой иглой

Основное показание для проведения тонкоигольной аспирационной биопсии — дифференциальная диагностика между тканью надпочечника и чужеродными тканями (например метастазами или инфекцией). Проведение такой биопсии под контролем КТ относительно безопасно; частота осложнений по результатам 277 биопсий составляла 2,8% (Welch T. J. et al., 1994). Среди возможных осложнений следует упомянуть гематомы, абсцесс надпочечника, боли в животе, гематурию, панкреатит, пневмоторакс и рецидив опухоли вдоль канала прохождения иглы. Аспирационная биопсия феохромоцитомы может привести к кровоизлиянию и гипертоническому кризу, поэтому перед проведением аспирационной биопсии тонкой иглой следует исключить наличие феохромоцитомы при помощи биохимических проб.

Двусторонние новообразования надпочечников

Если новообразования надпочечников появляются с обеих сторон (обнаруживаются примерно у 15% пациентов со случайно выявленными опухолями надпочечников), наиболее вероятным диагнозом будут метастазы, врожденная гиперплазия надпочечников, двусторонние аденомы коры надпочечников и инфильтративное поражение надпочечников (Barzon L. et al., 2002; Angeli А. et al., 1997). У пациентов с двусторонними образованиями может развиться гипофункция коры надпочечников, поэтому в такой категории больных необходим соответствующий скрининг.

Спорные вопросы

Оптимальная частота и сроки последующего диспансерного наблюдения больных со случайно выявленными новообразованиями надпочечников не установлена. Как правило, рекомендуется повторная томография через 6, 12 и 24 месяца; если изображение образования вызывает подозрение на злокачественную опухоль (рис. 1), повторную КТ следует выполнить быстрее (через 3 месяца), поскольку множество злокачественных опухолей увеличится в размерах через 3 месяца (рис. 3A и 3B) и операцию можно будет провести в более короткие сроки. Однако целесообразность и эффективность расходования средств на повторные томографии в указанные временные интервалы не изучались. Согласно W. F. Young, доброкачественная феохромоцитома надпочечников обычно растет со скоростью 0,5–1,0 см в год (рис. 3C–F), а карцинома коры надпочечников — быстрее (> 2 см в год) (рис. 3G–H). При этом большинство новообразований надпочечников, увеличивающихся в размерах, не являются злокачественными. Во время динамического наблюдения за случайно выявленными новообразованиями надпочечников на протяжении 4 лет оказалось, что 5–20% из них увеличились в размерах, а 1,3–5,2% — уменьшились (Young W. F., 2000; Libe R. et al., 2002; Barzon L. et al., 1999). Согласно результатам исследований Libe R. et al. (2002), Bulow B. et al. (2006), злокачественные опухоли обнаружены только у 1 из 9 пациентов и ни у одного из 11 больных с опухолями надпочечников, увеличивавшихся в размерах и прооперированных. У больных с отсутствием злокачественных процессов в анамнезе и у пациентов с небольшими (< 2 см), однородными образованиями коры надпочечников низкой плотности визуализационные методы обследования во время диспансеризации можно применять реже.

Установлено, что во время последующего диспансерного наблюдения можно выявить нарушение функции надпочечников, даже если на момент первичного обследования результаты проб находились в пределах нормы. Поэтому рекомендуется контролировать гормональное зеркало ежегодно на протяжении как минимум 4 лет, если результаты первичных тестов находились в пределах нормы (Bulow B. et al., 2006; Barzon L. et al., 1999).

Выводы

У пациентки, описанной в клинической задаче, следует тщательно собрать анамнез и провести физикальное обследование с целью исключения гиперфункции надпочечников (таблица 1). Необходимо провести пробу с угнетением секреции кортизола в ночное время после введения 1 мг дексаметазона, собрать суточную мочу для определения уровня фракционированных метанефринов и катехоламинов и, учитывая наличие артериальной гипертензии, определить концентрацию альдостерона и активность ренина в плазме крови. Если результаты первичных гормональных тестов укажут на автономную секрецию гормонов и это подтвердится при последующем углубленном исследовании, следует рассмотреть показания к проведению односторонней лапароскопической адреналэктомии. Томограммы надпочечника должен описать рентгенолог. Если изображение надпочечника указывает на наличие инфекции или метастазов, после биохимического исключения феохромоцитомы следует провести тонкоигольную аспирационную биопсию. Если результаты гормональных тестов в пределах нормы и изображение соответствует доброкачественному заболеванию, визуализационные методы обследования следует повторять через 6, 12 и 24 месяца, а гормональные тесты — ежегодно на протяжении 4 лет. Если размер опухоли надпочечника превышает 4 см, а во время наблюдения образование увеличивается в размерах на 1 см и более либо развивается автономная секреция гормонов, показана адреналэктомия.

Подготовил Богдан Борис

При подготовке материала использовались следующие источники:

  1. Young W. F. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007;356:601-10.
  2. Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:159-185.
  3. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M, Shapiro B. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev 1995;16:460-484.