ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ
ВИПАДКОВО ВИЯВЛЕНОГО НОВОТВОРУ НАДНИРНИКА*

*Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.

Гормональне обстеження

Субклінічний перебіг синдрому Кушинга

Субклінічний перебіг синдрому Кушинга діагностують у пацієнтів з автономною секрецією кортизолу, у яких немає типової симптоматики гіперкортицизму. Хоча в таких хворих немає явних стигм синдрому Кушинга, у них можуть бути побічні прояви постійної ендогенної секреції кортизолу, включаючи артеріальну гіпертензію, ожиріння, цукровий діабет та остеопороз.

Згідно з результатами метааналізу 13 досліджень за участю 2005 пацієнтів (Young W. F., 2000), у яких випадково виявили новотвори наднирників, автономну секрецію кортизолу (яка не залежить від гіпоталамусу і гіпофізу) діагностовано в 5,3% хворих. Оскільки в них немає клініки синдрому Кушинга й екскреція кортизолу в добовій сечі може бути в межах норми, найоптимальніший діагностичний підхід — визначення автономної секреції кори наднирників. Більшість наявних на ринку кортикотропінових наборів не дозволяють віддиференціювати показники на рівні нижньої границі норми від показників унаслідок супресії, автономність секреції наднирників найкраще підтвердити за допомогою тесту супресії секреції кортизолу протягом ночі після введення 1 мг дексаметазону (див. таблицю 2). Хоча немає консенсусу щодо величини порогових показників, рівень кортизолу більш як 138 нмоль/л вважають критерієм наявності автономії секреції глюкокортикоїдів. Специфічність цього тесту становить 91% (Tsagarakis S. et al., 1998); якщо результат тесту патологічний, для виключення хибнопозитивного результату необхідно провести підтверджувальні тести (див. таблицю 2).

Рандомізовані дослідження щодо оптимального лікування субклінічного перебігу синдрому Кушинга не проводилися. Адреналектомія показана пацієнтам молодшого віку (менш як 40 років) та хворим, захворювання в яких потенційно пов’язані з автономною секрецією глюкокортикоїдів (наприклад, нещодавнє виникнення або погіршення перебігу артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ожиріння або остеопорозу). Враховуючи ризик розвитку недостатності наднирників, гемодинамічних розладів та смерті, пацієнти з субклінічним перебігом синдрому Кушинга в періопераційному періоді повинні отримувати глюкокортикоїди (McLeod M. K. et al., 1990). У післяопераційному періоді слід оцінити необхідність проведення довготривалої замісної терапії і поступового зниження дози екзогенних глюкокортикоїдів. Результати досліджень з обмеженою кількістю хворих (Rossi R. et al., 2000; Emral R. et al., 2003; Erbil Y. et al., 2006) вказують на поліпшення контролю артеріальної гіпертензії або рівня цукру у крові чи обох параметрів, схуднення, нормалізацію маркерів обмінних процесів у кістках після проведення односторонньої адреналектомії у хворих із субклінічним перебігом синдрому Кушинга.

Як мінімум два дослідження (Barzon L. et al., 2002; Libe R. et al., 2002) свідчать, що на момент випадкового виявлення новотвору наднирника секреція кортизолу може бути в межах норми, але через 4 роки або більше секреція може стати автономною, тому доцільно щорічно проводити скринінг рівня гормонів протягом 4 років.

Феохромоцитома з безсимптомним перебігом

Приблизно 5% випадково виявлених новотворів наднирників виявляються феохромоцитомами. Згідно з результатами дослідження (Motta-Ramirez G. A. et al., 2005), 19 (58%) із 33 феохромоцитом наднирників було випадково діагностовано як новотвори наднирника, артеріальна гіпертензія була тільки в 10 з 19 пацієнтів. Проте перебіг навіть клінічно безсимптомної феохромоцитоми буває летальним (Sutton M. G. et al., 1981).

Для феохромоцитоми характерні (але не патогномонічні) такі характеристики зображення на КТ: підвищена щільність на томограмах без контрастування, виражена васкуляризація утвору (рис. 2A), сповільнення виведення контрасту, посилення інтенсивності сигналу на T2-режимах МРТ (Motta-Ramirez G. A. et al., 2005).

Таблиця 3. Характеристика випадково виявлених новотворів наднирників за результатами візуалізаційних методів обстеження*
Ознака Аденома кори наднирника Рак кори наднирника Феохромоцитома Метастаз
Розмір Невеликий, звичайно діаметр ≤ 3 см Великий, звичайно діаметр > 4 см Великий, звичайно діаметр > 3 см Різноманітний, часто < 3 см
Форма Кругла або овальна, з гладкими контурами Неправильна, з нечіткими контурами Кругла або овальна, з чіткими контурами Овальна або неправильна, з нечіткими контурами
Структура Гомогенна Гетерогенна, різна щільність Гетерогенна, з кістозними ділянками Гетерогенна, змішана щільність
Сторона ураження Звичайно солітарне, одностороннє Звичайно солітарне, одностороннє Звичайно солітарне, одностороннє Часто двостороннє
Щільність на КТ без контрастування ≤ 10 одиниць Хаунсфільда > 10 одиниць Хаунсфільда (звичайно > 25) > 10 одиниць Хаунсфільда (звичайно > 25) > 10 одиниць Хаунсфільда (звичайно > 25)
Васкуляризаця на КТ з контрастуванням Васкуляризаця невисока Звичайно наявна васкуляризація Звичайно наявна васкуляризація Звичайно наявна васкуляризація
Швидкість виведення контрасту ≥ 50% через 10 хв < 50% через 10 хв < 50% через 10 хв < 50% через 10 хв
Вигляд на МРТ Ізоінтенсивний утвір порівняно з печінкою на T2-режимі Гіперінтенсивний утвір порівняно з печінкою на T2-режимі Виражена гіперінтенсивність порівняно з печінкою на T2- режимі Гіперінтенсивний утвір порівняно з печінкою на T2- режимі
Наявність ділянок некрозу, крововиливів або кальцифікатів Рідко Часто Часто крововиливи та кістозні ділянки Іноді — крововиливи та кістозні ділянки
Швидкість росту Звичайно з часом розмір не змінюється або росте дуже повільно (< 1 см на рік) Звичайно швидкий (> 2 см на рік) Звичайно повільний (0,5–1,0 см на рік) Різноманітний (від повільного до швидкого)
* Крововилив у наднирник та мієлоліпому зазвичай можна легко діагностувати завдяки характерним візуалізаційним особливостям цих утворів (Meyer A. et al., 2005). Мієлоліпоми складаються з мієлоїдної, еритроїдної та жирової тканини, на КТ без контрастування ці пухлини характеризуються низькою щільністю, а на T1-режимах МРТ — гіперінтенсивністю. Наявність чистого жиру в новотворі наднирників на КТ свідчить про мієлоліпому. Для гострого крововиливу в наднирник характерна підвищена щільність на КТ без контрастування і гіперінтесивність зображення на Т1-режимах МРТ завдяки наявності метгемоглобіну. При хронічному крововиливі в наднирник завдяки наявності макрофагів, які накопичують гемосидерин, на Т2-режимах МРТ візуалізується темне кільце на периферії утвору.
Якщо на підставі КТ без контрастування та після введення контрасту не можна чітко встановити діагноз, слід провести МРТ.
img 2

Рис. 2. Феохромоцитома (A), доброякісна аденома кори наднирників (B),
рак кори наднирників (C).

У 48-річної жінки під час обстеження з приводу підозри на апендицит на КТ органів черевної порожнини випадково виявили гетерогенний (васкуляризований) новотвір правого наднирника діаметром 4,5 см, який накопичував контраст (рис. 2 A, показано стрілкою). Щільність пухлини на КТ без контрастування становила 40 одиниць Хаунсфільда, через 10 хв виводилося менш як 50% контрасту. Симптоматики феохромоцитоми не виявлено. У сечі та плазмі крові діагностовано виражене підвищення рівня норметанефрину. Пацієнтка отримувала α- та β-блокатори, після чого феохромоцитому було видалено.

У 62-річної жінки з нормальним артеріальним тиском на КТ органів черевної порожнини, проведеної з приводу наявності дифузного дискомфорту в животі, випадково виявлено новотвір правого наднирника розміром 3,6 х 2,5 см (рис. 2 B, показано стрілкою). Щільність утвору на КТ без контрастування (–10 одиниць Хаунсфільда) та виведення більш як 50% контрасту через 10 хв вказували на наявність аденоми кори наднирників. Результати гормонального обстеження для діагностики субклінічного перебігу синдрому Кушинга та феохромоцитоми були негативними. Під час подальшого диспансерного обстеження проводили повторну КТ та гормональне обстеження.

У 27-річної жінки зі скаргами на припливи крові до обличчя та діарею після виявлення мінімального підвищення рівня 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в добовій сечі на КТ органів черевної порожнини було виявлено гетерогенний утвір лівого наднирника розміром 7,5 х 5,5 х 6,5 см, який накопичував контраст (рис. 2 C, показано стрілкою). Щільність утвору на КТ без контрастування становила більш як 10 одиниць Хаунсфільда, виведення контрасту через 10 хв було менш як 50%. Результати гормонального обстеження засвідчили, що утвір гормонально неактивний. Новотвір видалено через лапаротомний розтин; на гістологічному дослідженні діагностовано рак кори наднирника.

Оскільки не всі феохромоцитоми мають характерний вигляд на томограмах і не всі радіологи та хірурги володіють достатнім досвідом для діагностики цієї рідкісної пухлини, усім пацієнтам показане біохімічне обстеження. Усім пацієнтам з випадково виявленими новотворами наднирника показане визначення фракціонованих метанефринів та катехоламінів у добовій сечі; виявлення підвищеного рівня фракціонованих метанефринів, катехоламінів або обох речовин характеризується високою чутливістю та специфічністю для діагностики феохромоцитоми (91–98% для обох показників згідно з даними клініки Мейо). Додаткове визначення фракціонованих катехоламінів у добовій сечі підвищує чутливість цього тесту на 5% і особливо цінне в пацієнтів з пухлинами, які виділяють допамін (Sawka A. M. et al., 2003). Якщо на підставі візуалізаційних методів обстеження виявлено значну підозру на наявність феохромоцитоми з субклінінчим перебігом, але результати біохімічного дослідження добової сечі в межах норми, доцільно визначити рівень вільних фракціонованих метанефринів у плазмі крові. Хоча підвищений рівень фракціонованих метанефринів у плазмі крові характеризується високою чутливістю (96–100%) для діагностики феохромоцитоми, специфічність тесту низька (85–89%, а в пацієнтів віком більш як 60 років — 77%) (Sawka A. M. et al., 2003, 2004; Lenders J. W. et al., 2002). Тому визначення рівня фракціонованих метанефринів у плазмі крові показане тільки при високій підозрі на наявність феохромоцитоми для мінімізації ризику хибнопозитивних результатів, які можуть призвести до проведення непотрібних операцій.

Первинний альдостеронізм

Приблизно 1% випадково виявлених новотворів наднирника виявляються аденомами, які виділяють альдостерон (Young W. F., 2000). Надмірна секреція альдостерону пов’язана з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань та інших розладів, у таких пацієнтів необхідна нормалізація рівня циркулюючого альдостерону або блокада мінералокортикоїдних рецепторів. У пацієнтів-гіпертоніків з випадково виявленим новотворів наднирника показаний скринінг для виключення гіперальдостеронізму. Враховуючи те, що в пацієнтів з аденомами, які синтезують альдостерон, рівень калію у крові може бути нормальним (Mulatero P. et al., 2004), визначення рівня калію не може бути достовірним скринінговим тестом. Достовірний скринінговий тест — співвідношення ранкової концентрації альдостерону у плазмі крові до активності реніну у плазмі крові (див. таблицю 2). Якщо цей коефіцієнт високий, діагноз первинного альдостеронізму необхідно підтвердити за допомогою додаткового визначення автономності секреції мінералокортикостероїдів (див. таблицю 2).

Інші гормонально активні пухлини

Пухлини кори наднирників, які виділяють статеві гормони, трапляються рідко і зазвичай супроводжуються відповідною клінікою (наприклад гірсутизмом або вірилізацією). Тому в пацієнтів з випадково виявленими новотворами наднирників рутинний скринінг для виявлення надмірного рівня андрогенів або естрогенів не показаний.

Інша нечаста етіологія випадково виявлених новотворів наднирників — вроджена гіперплазія наднирників (одно- або двостороння) з некласичним перебігом. Рутинне проведення тесту із стимуляцією косинтропіном та визначенням рівня попередників кортизолу (наприклад 17-гідроксипрогестерону) не рекомендоване, цей тест радше показаний пацієнтам, у яких відповідний діагноз запідозрено на підставі клініки (наприклад гіперандрогенізму) або наявності двосторонніх пухлин наднирників.

Оцінка можливості малігнізації

Якщо випадково виявлено новотвір наднирника, основну проблему становить оцінка того, чи цей утвір може бути злоякісним. Серед 2005 пацієнтів, у яких було випадково виявлено новотвори наднирника, у 4,7% хворих діагностовано рак кори наднирників, а у 2,5% — метастатичний рак (Young W. F., 2000). Найважливіші передвісники наявності злоякісного захворювання — розмір та вигляд новотвору на візуалізаційних методах обстеження.

Розмір новотвору наднирника

Згідно з результатами дослідження Angeli A. et al. (1997) за участю 887 пацієнтів з випадково виявленими новотворами наднирника, діаметр пухлини більш як 4 см характеризувався чутливістю на рівні 90% для діагностики раку кори наднирників, проте низькою специфічністю; тільки 24% утворів з діаметром більш як 4 см були злоякісними. Розмір новотвору відіграє важливе значення в тому аспекті, що чим менший розмір аденокортикальної карциноми на момент встановлення діагнозу, тим нижча стадія захворювання і ліпший прогноз. Хоча більшість експертів (Grumbach M. M. et al., 2003) рекомендують видаляти пухлини діаметром більш як 6 см, остаточне рішення щодо проведення оперативного втручання ґрунтується на вигляді пухлини на томограмах, віку хворого та наявності супутніх захворювань. Наприклад, при випадковому виявленні гормонально неактивної пухлини наднирника діаметром 6,5 см у 80-річного пацієнта, яка має доброякісний вигляд на томограмах, показане динамічне спостереження. Оскільки частота виявлення доброякісної аденоми кори наднирників з віком зростає, при виявленні гормонально неактивного утвору наднирника діаметром 3,2 см у пацієнта молодшого віку (наприклад менш як 30 років) необхідно запідозрити інший діагноз. Розмір випадково виявленого новотвору наднирника не впливає на рекомендації щодо проведення біохімічних тестів.

Вигляд новотвору на томограмах

На томограмах аденоми можна віддиференціювати від неаденом за вмістом жирового компонента та швидкості виведення контрасту (див. таблицю 3). Наявність жиру в цитоплазмі аденом зумовлює низьку щільність утвору на КТ без контрастування (рис. 2B); у неаденом щільність вища. Проте до 30% аденом не містять жиру у великій кількості і тому на КТ без контрастування їх не можна відрізнити від неаденом (Szolar D. H. et al., 2005).

На відстрочених КТ з контрастуванням аденоми звичайно характеризуються швидким виведенням контрасту, тоді як неаденоми наднирників — сповільненим виведенням контрасту (див. таблицю 3). Абсолютне виведення більш як 50% контрасту через 10 хв після його введення має 100% чутливість і специфічність для аденом при порівнянні пацієнтів з аденомами на противагу хворим з карциномами, феохромоцитомами або метастазами (Szolar D. H. et al., 2005; Korobkin M. et al., 1998; Pena C. S. et al., 2000). Хоча за виглядом пухлини на томограмі не можна судити про її гормональну функцію, візуалізаційні методи обстеження дозволяють передбачити діагноз, тому в пацієнтів з підозрілим виглядом випадково виявленого новотвору наднирника (рис. 2C) показана хірургічна резекція пухлини.

Метастази

Приблизно в половини пацієнтів із наявністю в анамнезі злоякісного захворювання випадково виявлені новотвори наднирника зумовлені метастазами (Lenert J. T. et al., 2001). Згідно з даними Hess K. R. et al. (2006), у наднирник найчастіше метастазують карциноми легенів, нирок, товстого кишківника, грудей, стравоходу, підшлункової залози, печінки та шлунка (рис. 3A і 3B). Метастази в наднирники часто бувають двосторонніми. Звичайно на момент випадкового виявлення новотвору наднирника первинна пухлина вже була діагностована; метастази в наднирник без відомого первинного вогнища трапляються надзвичайно рідко.

img 3

Рис 3. Серійні КТ, на яких виявлено метастази в наднирник (A і B), доброякісну феохромоцитому (C–F), рак кори наднирників (G–H).

У 63-річного чоловіка з наявністю в анамнезі раку товстого кишківника на КТ органів черевної порожнини було виявлено утвір діаметром 1 см у лівому наднирнику (рис. 3 A, показано стрілкою); на повторній КТ через 3 місяці встановлено значний ріст новотвору (3 см в діаметрі) (рис. 3 B, показано стрілкою). Після виключення феохромоцитоми за допомогою біохімічних тестів діагноз метастазу раку товстого кишківника було підтверджено після аспіраційної біопсії тонкою голкою під контролем КТ.

У 66-річного чоловіка на КТ, призначеній з приводу нефролітіазу, випадково виявлено утвір правого наднирника розміром 1,7 х 1,3 см (рис. 3C, показано стрілкою). Через 2 роки (після діагностики раку простати) на КТ виявлено збільшення розмірів новотвору (2,6 х 2,4 см) (рис. 3D, показано стрілкою). Через наступні 2 роки на повторній КТ діагностовано подальший ріст новотвору (3,2 х 2,9 см) (рис. 3 E, показано стрілкою); ще через 1 рік (тобто через 5 років після першого виявлення новотвору) встановлено подальший ріст пухлини (3,8 х 3,3 см) (рис. 3 F, показано стрілкою). У пацієнта не було симптоматики феохромоцитоми, в анамнезі — тривала артеріальна гіпертензія, з приводу якої він отримував один гіпотензивний препарат до 2001 р., коли внаслідок неадекватного контролю артеріального тиску до лікування довелося додати ще два гіпотензивні препарати. У 2002 р. виник цукровий діабет. Хоча досі хворому не визначали рівень норметанефрину в сечі та плазмі крові, ці показники в липні 2005 р. виявилися значно підвищеними. Пацієнтові було призначено α- і β-адреноблокатори і згодом проведено лапароскопічну адреналектомію; під час патогістологічного дослідження діагностовано феохромоцитому. Через два роки після оперативного втручання рівень цукру нормалізувався і для контролю артеріальної гіпертензії було достатньо прийому одного гіпотензивного препарату.

У 69-річної жінки з легеневою симптоматикою під час КТ органів черевної порожнини було виявлено дещо потовщений правий наднирник (рис. 3G, показано стрілкою). Через 2 роки на томограмах, призначених з приводу болю у правому квадранті живота, діагностовано новотвір правого наднирника розміром 8,0 х 6,5 х 6,0 см (рис. 3 H, показано стрілкою). Результати біохімічного дослідження були в межах норми. У хворої виконано відкрите оперативне втручання для резекції гормонально неактивної карциноми кори наднирника.

Аспіраційна біопсія тонкою голкою

Основне показання для аспіраційної біопсії за допомогою тонкої голки — диференціальна діагностика між тканиною наднирника та ненаднирниковими тканинами (наприклад, метастазами або інфекцією). Проведення такої біопсії під контролем КТ відносно безпечне; частота ускладнень 277 біопсій становила 2,8% (Welch T. J. et al., 1994). Серед можливих ускладнень слід назвати появу гематоми, абсцесу наднирника, болю в животі, гематурії, панкреатиту, пневмотораксу та рецидив пухлини вздовж каналу проходження голки. Аспіраційна біопсія феохромоцитоми може призвести до крововиливу га гіпертонічного кризу, тому перед проведенням аспіраційної біопсії тонкою голкою слід виключити наявність феохромоцитоми за допомогою біохімічних тестів.

Двосторонні новотвори наднирників

Якщо новотвори наднирників виникають з обох сторін (їх діагностують приблизно в 15% пацієнтів з випадково виявленими пухлинами наднирників), найбільш імовірний діагноз — метастази, вроджена гіперплазія наднирників, двосторонні аденоми кори наднирників та інфільтративне захворювання наднирників (Barzon L. et al., 2002; Angeli A. et al., 1997). У пацієнтів із двосторонніми утворами може розвинутися гіпофункція кори наднирників, тому в цієї когорти хворих необхідно проводити відповідний скринінг.

Дискутабельні питання

Оптимальна частота та тривалість подальшого диспансерного спостереження хворих з випадково виявленими новотворами наднирників не встановлена. Часто рекомендують проводити повторні томографії через 6, 12 і 24 місяців; якщо зображення утвору викликає підозру на наявність злоякісної пухлини (рис. 1), слід виконувати повторні КТ швидше (через 3 місяці), оскільки багато злоякісних пухлин збільшаться в розмірах через 3 місяці (рис. 3A і 3B) і можна буде виконати операцію у стисліші терміни. Проте доцільність та ефективність витрачання коштів на повторні томографії у вказані часові інтервали не вивчалися. На підставі досвіду W. F. Young доброякісна феохромоцитома наднирників звичайно росте зі швидкістю 0,5–1,0 см на рік (рис. 3C–F), а карцинома кори наднирників — швидше (> 2 см на рік) (рис. 3G–H). Проте більшість новотворів наднирників, які збільшуються в розмірах, не є злоякісними. Під час динамічного спостереження за випадково виявленими новотворами наднирників протягом 4 років виявилося, що 5–20% з них збільшилися, а 1,3–5,2% зменшилися в розмірах (Young W. F., 2000; Libe R. et al., 2002; Barzon L. et al., 1999). Згідно з результатами досліджень Libe R. et al. (2002), Bulow B. et al. (2006), злоякісні пухлини виявлено тільки в 1 з 9 пацієнтів та в жодного з 11 хворих з пухлинами наднирників, які збільшувалися в розмірах і були прооперовані. У хворих із відсутністю злоякісних захворювань в анамнезі та в пацієнтів з невеликими (< 2 см), однорідними утворами кори наднирників низької щільності візуалізаційні методи обстеження під час диспансеризації можна застосовувати рідше.

Встановлено, що під час подальшого диспансерного спостереження можна виявити порушення функції наднирників, навіть якщо під час первинного обстеження результати тестів були в межах норми. Тому рекомендують повторювати гормональні тести щорічно протягом як мінімум 4 років, якщо результати первинних тестів були в межах норми (Bulow B. et al., 2006; Barzon L. et al., 1999).

Висновки

У пацієнтки, описаної у клінічній задачі, слід зібрати ретельний анамнез та провести фізикальне обстеження для виключення надмірної гормональної функції наднирників (таблиця 1). Необхідно провести тест супресії секреції кортизолу протягом ночі після введення 1 мг дексаметазону, зібрати добову сечу для визначення рівня фракціонованих метанефринів та катехоламінів і, враховуючи наявність артеріальної гіпертензії, визначити концентрацію альдостерону та активність реніну у плазмі крові. Якщо результати первинних гормональних тестів будуть вказувати на автономну секрецію гормонів та їх буде підтверджено наступним поглибленим дослідженням, слід розглянути показання для проведення односторонньої лапароскопічної адреналектомії. Томограми наднирника повинен описати рентгенолог. Якщо зображення наднирника вказує на наявність інфекції або метастазів, після біохімічного виключення феохромоцитоми слід провести аспіраційну біопсію тонкою голкою. Якщо результати гормональних тестів у межах норми та зображення відповідає доброякісному захворюванню, візуалізаційні методи обстеження треба повторювати через 6, 12, 24 місяців, а гормональні тести — щорічно протягом 4 років. Якщо розмір пухлини наднирника становить 4 см або більше, утвір збільшується у розмірах на 1 см або більше під час спостереження або розвивається автономна секреція гормонів — показана адреналектомія.

Підготував Богдан Борис

При підготовці матеріалу використано:

  1. Young W. F. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007;356:601-10.
  2. Young WF Jr. Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29:159-185.
  3. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M, Shapiro B. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr Rev 1995;16:460-484.