РЕЗЕРВИ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ
ФІБРИЛЯЦІЇ ПЕРЕДСЕРДЬ

О. Й. Жарінов
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика

Безперервний пошук нових шляхів лікування фібриляції передсердь (ФП) визначається значною поширеністю цього порушення серцевого ритму, високим ризиком інвалідизуючих ускладнень і зумовленими цим колосальними витратами системи охорони здоров’я. Наслідком бурхливого накопичення нової наукової інформації стало часте оновлення стандартів ведення хворих з ФП, в яких детально висвітлено принципи класифікації, методи діагностики, підходи до медикаментозної терапії та інтервенційних втручань [1, 2, 10]. Останній такий документ був спільно виданий восени 2006 року експертами Американської колегії кардіологів, Американської кардіологічної асоціації та Європейського кардіологічного товариства [2]. Але науковий пошук продовжується, і вже в 2009 році існує потреба в перегляді або уточненні деяких ключових аспектів ведення хворих з ФП. 

ПРОГРЕС АНТИАРИТМІЧНОЇ ТЕРАПІЇ. ДОСЛІДЖЕННЯ ATHENA

18 березня 2009 року консультативна рада з кардіо- і нефрологічних препаратів Адміністрації з продуктів харчування та медикаментів (FDA) США більшістю голосів (10 «за» і 3 «проти») ухвалила попереднє позитивне рішення щодо застосування нового антиаритмічного препарату дронедарону для лікування фібриляції та тріпотіння передсердь [12]. Це рішення стало неординарною подією для сучасної антиаритмічної терапії. Останнім антиаритмічним препаратом, дозволеним дотепер у США, був дофетилід. Утім, з огляду на ризик пірует-тахікардії лікування цим препаратом слід обов’язково починати у стаціонарних умовах, із забезпеченням відповідного контролю в перші 72 години. Загалом, протягом останніх десятиліть у світі з’явилося небагато інших антиаритмічних препаратів (флекаїнід, ібутилід, азимілід). Але, незважаючи на доведений ефект у подоланні та профілактиці аритмій, для жодного з названих препаратів не була доведена здатність зменшувати серцево-судинну захворюваність і смертність у пацієнтів із шлуночковими порушеннями серцевого ритму або ФП. Щоправда, в Україні навіть ці продукти сучасної фармакотерапії залишаються недоступними. У практичній діяльності лікарів з 20–30-річним стажем роботи арсенал доступних антиаритмічних препаратів постійно зменшувався. Лише за останні роки зникли  (!) дозволені для застосування в інших країнах хінідин, дизопірамід, аймалін, праймалін, етмозин, внутрішньовенна форма пропафенону. Поява на цьому фоні лише однієї відносно нової молекули (соталолу) не ліквідувала катастрофічної нестачі сучасних засобів лікування аритмій.

Основна особливість структури молекули дронедарону, на відміну від аміодарону, полягає у відсутності іонів йоду. Це зумовлює переваги препарату щодо обмеження токсичного впливу на щитовидну залозу та інші органи, але водночас може негативно позначитися на його ефективності, адже один з механізмів досягнення антиаритмічного ефекту аміодарону залежить від його тиреотропного впливу. Подібно до аміодарону, новий препарат характеризується адренергічними властивостями, що визначає можливість сповільнення частоти скорочень шлуночків. Він блокує низку калієвих і натрієвих каналів, а також кальцієві канали L-типу. Дронедарон пригнічує секрецію креатиніну нирковими канальцями, що може призвести до деякого підвищення рівня креатинінемії, без істотного зниження функції нирок. Період півжиття цього препарату становить 30 годин. Переважно він метаболізується печінковими ферментами цитохрому Р450. Супутнє застосування дронедарону призводить до підвищення рівня дигоксину і не впливає на рівень міжнародного нормалізаційного співвідношення на фоні терапії варфарином.

У проспективному, подвійно сліпому дослідженні ATHENA [9] оцінювали ефективність дронедарону в пацієнтів з пароксизмальною і персистуючою ФП. На сьогодні це найбільше за обсягом дослідження з лікування ФП. У нього включили 4638 пацієнтів з ФП або тріпотінням передсердь і принаймні одним додатковим фактором ризику (вік понад 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, раніше перенесений інсульт, стенозуюче ураження лівої передньої низхідної артерії або систолічна дисфункція лівого шлуночка). Пацієнти рандомізовано приймали дронедарон у дозі 400 мг двічі на день (n = 2301) або плацебо (n = 2337) протягом періоду до 30 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 72 роки. У 60% пацієнтів було виявлено ознаки структурного захворювання серця, у 30% — стенозуючий атеросклероз коронарних артерій, у 16% — ураження клапанів серця, у 21% — серцеву недостатність II або III функціонального класу NYHA. На момент включення в дослідження 82% пацієнтів приймали препарати для контролю частоти серцевих скорочень, у тому числі бета-блокатори (71%), антагоністи кальцію (14%) і/або дигоксин (14%). Крім того, 70% пацієнтів приймали один із блокаторів ренін-ангіотензинової системи, 39% — статини, 60% — пероральні антикоагулянти, а 44% — аспірин.

У підсумку середній період спостереження становив 21 місяць. Прийом досліджуваного препарату був передчасно припинений (переважно — з огляду на небажані події) у 30,2% пацієнтів у групі дронедарону і 30,8% — у групі плацебо. Первинна кінцева точка (сумарна кількість перших госпіталізацій з огляду на серцево-судинні причини і випадків смерті внаслідок будь-яких причин) була зареєстрована, відповідно, у 31,9% і 39,4% пацієнтів. Загалом, дронедарон зменшив вказаний показник на 24% (p< 0,001), порівняно з плацебо, передусім — за рахунок кількості госпіталізацій. Кількість випадків смерті внаслідок серцево-судинних причин становила, відповідно, 2,7% і 3,9% (р = 0,03). Прогностичний ефект дронедарону переважно визначався зменшенням імовірності смерті внаслідок порушень серцевого ритму. Натомість дронедарон не вплинув достовірно на імовірність смерті від усіх причин.

У пацієнтів з вихідним синусовим ритмом тривалість періоду до першого рецидиву ФП або тріпотіння передсердь збільшилась на 25% (p< 0,001). Прийом дронедарону асоціювався зі зменшенням частоти здійснення електричної кардіоверсії, порівняно з плацебо (відповідно, 27% і 33%, p= 0,01). Постійна форма ФП протягом періоду дослідження сформувалася у меншої кількості пацієнтів у групі дронедарону, порівняно з плацебо (7,7% і 12,7%, p< 0,001). Імовірність першої госпіталізації внаслідок серцево-судинних причин зменшилася на 25% (p< 0,001), а госпіталізацій, зумовлених ФП, — на 37% (p< 0,001). Ризик інших („несерцево-судинних”) госпіталізацій був майже еквівалентний у групах активного лікування і плацебо. Кількість днів перебування в стаціонарі зменшилась на 35% (p< 0,001). Водночас у групі дронедарону частіше спостерігалися брадикардія, подовження інтервалу QT, нудота, діарея, висипка, підвищення рівня креатиніну. Натомість частота небажаних подій, пов’язаних з дисфункцією щитовидної залози або легень, не відрізнялась у порівнюваних групах. Наголосимо, що тривалість періоду спостереження (в середньому менше 2 років) була меншою, ніж у дослідженнях, в яких звичайно виявляли відповідні побічні ефекти аміодарону.

Результати проведених дотепер досліджень дали підстави експертам FDA дозволити застосування дронедарону для лікування фібриляції та тріпотіння передсердь у пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка вище 35%, в яких немає тяжкої серцевої недостатності. Очевидно, поява дронедарону стане довгоочікуваною подією для лікарів і пацієнтів в Україні. Адже вперше з 1970-х років (коли стали широко застосовувати аміодарон) в арсеналі засобів антиаритмічної терапії з’явиться новий препарат з доведеною здатністю зменшувати серцево-судинну захворюваність і смертність.

ПОДВІЙНА АНТИТРОМБОЦИТАРНА ТЕРАПІЯ. ДОСЛІДЖЕННЯ ACTIVE

Профілактика інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень — одне з найважливіших завдань ведення хворих з ФП. Протягом останніх років сформувалися узгоджені підходи до стратифікації ризику, на основі яких усі пацієнти з частими пароксизмами або постійною формою ФП поділяються на групи високого, середнього або низького ризику інсульту. Відповідно, вони отримують антиагреганти (ацетилсаліцилову кислоту, АСК) або непрямі антикоагулянти (варфарин). Утім, існує чимало обмежень до проблем терапії антикоагулянтами, що зумовлює недостатнє застосування та низьку прихильність до лікування пероральними антикоагулянтами (ПАК). Саме тому сьогодні здійснюється ряд досліджень ефективності нових антитромботичних засобів: інгібіторів тромбіну та інгібіторів фактору Ха. Але до моменту їх клінічного впровадження єдиною реальною альтернативою варфарину залишається подвійна антиагрегантна терапія. Оцінка її ефективності стала одним з ключових завдань програми досліджень ACTIVE.

Програма ACTIVE складається з трьох досліджень: ACTIVE W, ACTIVE A і ACTIVE I [6]. Компоненти ACTIVE W і ACTIVE A почалися як два паралельні дослідження.

У першому з них порівнювали ефективність варфарину і подвійної антитромбоцитарної терапії. Дослідження припинили достроково. При проміжному аналізі було встановлено, що у пацієнтів з ФП, які можуть приймати ПАК, варфарин забезпечив більш відчутний ефект профілактики судинних подій, ніж подвійна антитромбоцитарна терапія [4]. При порівнянні результатів лікування у групах не спостерігали достовірних відмінностей частоти великих кровотеч; утім, кількість малих кровотеч була меншою у групі комбінації АСК і клопідогрелю. Результати дослідження ACTIVE W узгоджувалися з діючими стандартами та підкреслюють переваги терапії ПАК з належним контролем рівня антикоагуляції у пацієнтів з ФП.

Однією з найважливіших подій конгресу Американської колегії кардіологів, який відбувся в Орландо (Флорида) наприкінці березня 2009 року, стала презентація результатів дослідження ACTIVE A. У цьому подвійно сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні оцінювали ефективність і безпеку подвійної антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з ФП, що не могли приймати ПАК. Порівнювали ефективність комбінації клопідогрелю 75 мг у поєднанні з АСК 75–100 мг і монотерапії АСК для профілактики тяжких судинних ускладнень (сумарної кількості випадків інсульту, системних емболій, інфаркту міокарда або смерті від судинних причин) у хворих з ФП [3].

У дослідження включили 7554 пацієнтів з ФП, які не могли приймати ПАК і в яких був наявний принаймні один фактор ризику інсульту: вік понад 75 років; артеріальна гіпертензія; перенесений раніше інсульт, транзиторна ішемічна атака або системна емболія; дисфункція лівого шлуночка; документоване захворювання периферичних артерій; вік від 55 до 74 років з супутнім цукровим діабетом або перенесеним інфарктом міокарда чи діагностованим раніше коронарним атеросклерозом. Неможливість застосування ПАК визначалася лікарем з огляду на такі причини: наявність ознак підвищеного ризику кровотечі, рішення лікаря про неможливість прийому ПАК або небажання пацієнта приймати ці препарати. Медіана тривалості спостереження становила 3,6 року.

Подвійна антитромбоцитарна терапія достовірно (на 11%) зменшила імовірність великих судинних подій (6,8% на противагу 7,6% на рік, p = 0,01). Найвідчутнішим був ефект профілактики інсульту, імовірність виникнення якого зменшилась на 28% (2,4% на противагу 3,3% на рік, p < 0,001). Щодо інших судинних подій ефект подвійної антитромбоцитарної терапії не досяг рівня статистичної достовірності. Зокрема, частота виникнення інфаркту міокарда зменшилась на 22% (0,7% на противагу 0,9% на рік, р = 0,08), а частота системних емболій, смерті від судинних причин та смерті від усіх причин практично не змінилась. Натомість збільшилася частота великих кровотеч (2,0% на противагу 1,3% на рік, p < 0,001) і внутрішньочерепних кровотеч (відповідно, 0,4% на противагу 0,2% на рік, р = 0,006). Водночас кількість фатальних кровотеч зросла недостовірно (0,3% і 0,2%, р = 0,07), геморагічного інсульту — не змінилась (0,2% і 0,2%).

Нарешті, дослідження ACTIVE I, у якому оцінюють ефективність ірбесартану в учасників досліджень ACTIVE A і ACTIVE W, що не мають специфічних показань для призначення блокатора рецепторів ангіотензину ІІ, ще продовжується.

Результати дослідження ACTIVE A матимуть важливі наслідки для вибору оптимальної антитромботичної терапії у хворих з ФП, в яких є фактори підвищеного ризику тромбоемболічних ускладнень. Вони свідчать про те, що користь призначення подвійної антитромбоцитарної терапії є більшою, ніж асоційований з нею додатковий ризик кровотеч. Очевидно, ці результати насамперед вплинуть на тактику лікування хворих з високим рівнем ризику, в яких з різних причин не можуть бути застосовані ПАК. Саме в цих пацієнтів найбільше виправдана подвійна антитромбоцитарна терапія комбінацією АСК і клопідогрелю. Безперечно, вказане положення буде відображене в оновлених стандартах лікування хворих з ФП.

АД’ЮВАНТНЕ ЗАСТОСУВАННЯ САРТАНІВ. ДОСЛІДЖЕННЯ GISSI-AF

Ідея ад’ювантного застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) для підвищення ефективності антиаритмічної терапії не нова. Вона ґрунтується на добре встановленому значенні активації ренін-ангіотензинової системи у прогресуванні структурної та електричної перебудови передсердь, з якою асоціюється ФП. Антиаритмічну дію ІАПФ і БРА пояснюють гемодинамічними, антипроліферативними, протизапальними і антиоксидантними ефектами, які, у свою чергу, дозволяють запобігти розтягненню волокон передсердь, інтерстиціальному фіброзу, зменшенню тривалості потенціалу дії клітин передсердь, порушенням внутрішньоклітинного захоплення іонів кальцію, а також міжклітинного проведення імпульсів. Очевидно, антиаритмічні ефекти блокаторів ренін-ангіотензинової системи не є прямими, а реалізуються через корекцію змін гемодинаміки та нейрогуморального дисбалансу. Призначення ІАПФ або БРА у багатьох пацієнтів з ФП насамперед визначається необхідністю лікування фонової артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності або систолічної дисфункції лівого шлуночка. Найбільш переконливими є отримані у дослідженнях LIFE (2001), CHARM (2003) і VALUE (2004) свідчення ефективності БРА для первинної профілактики ФП при відповідних показаннях. Натомість дотепер не було проведено жодного систематичного дослідження ефективності ІАПФ або БРА на доповнення до фонової антиаритмічної терапії у вторинній профілактиці ФП. Наголосимо, що в пацієнтів з частими пароксизмами або персистуючими епізодами ФП структурно-функціональні зміни міокарда передсердь більш виражені, ніж у пацієнтів без ФП [7]. А це може суттєво обмежувати антиаритмічний ефект блокаторів ренін-ангіотензинової системи.

У рандомізованому, плацебо-контрольованому, проспективному, багатоцентровому дослідженні GISSI-AF оцінювали здатність БРА вальсартану зменшувати частоту рецидивів ФП. Включали пацієнтів із синусовим ритмом, в яких було принаймні два документовані епізоди ФП протягом останніх 6 місяців або успішна кардіоверсія з приводу ФП протягом останніх двох тижнів. Критеріями включення були наявність фонового серцево-судинного захворювання (артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності, ІХС, дисфункції лівого шлуночка, перенесеного інсульту або захворювання периферичних артерій), цукрового діабету або збільшення розмірів лівого передсердя понад 45 мм у чоловіків чи понад 40 мм у жінок. На фоні стабільної медикаментозної терапії з приводу основного захворювання і ФП рандомізовано застосовували вальсартан у дозі до 320 мг або плацебо. Первинними кінцевими точками були період часу до першого рецидиву ФП і пропорція пацієнтів з більш ніж одним рецидивом ФП протягом одного року спостереження [8].

Усього у дослідження включили 1442 пацієнти. Рецидиви ФП були зареєстровані, відповідно, у 51,4% і 52,1% пацієнтів у групах вальсартану і плацебо. Більш ніж один епізод ФП виник у порівнюваних групах у 26,9% і 27,9% пацієнтів (відмінності недостовірні). Результати були подібними у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, у тому числі тих, які не приймали фонове лікування ІАПФ.

Обмеженням, яке потрібно враховувати при інтерпретації отриманих результатів, була відносно незначна тривалість спостереження. Можна припустити, що одного року лікування недостатньо для реалізації сприятливих ефектів БРА на структурно-функціональний стан міокарда та інші фактори, які можуть сприяти аритмогенезу. Більше того, приблизно половина первинних кінцевих точок були зареєстровані протягом перших двох місяців після рандомізації. Крім того, лише у 8% учасників дослідження були виявлені ознаки серцевої недостатності або систолічної дисфункції лівого шлуночка, при яких можна очікувати найбільш сприятливих ефектів блокаторів ренін-ангіотензинової системи. Загалом, включені в це дослідження пацієнти були надто неоднорідними з точки зору специфічних показань для застосування БРА. Певний вплив на результати дослідження могла чинити терапія, призначена з приводу фонових захворювань і станів. У 85% пацієнтів була добре контрольована артеріальна гіпертензія, 57% уже приймали ІАПФ, а 70% — антиаритмічні препарати І або ІІІ класу. У 88% пацієнтів електрична або фармакологічна кардіоверсія була здійснена протягом двох тижнів перед рандомізацією. За цих умов призначення вальсартану не забезпечило додаткового ефекту профілактики рецидивів ФП.

Можна припустити, що результати дослідження GISSI-AF істотно не вплинуть на підходи до лікування та профілактики ФП у клінічній практиці. Вони не дають підстав відмовитися від ад’ювантного призначення ІАПФ або БРА у пацієнтів з вираженими структурно-функціональними змінами міокарда: гіпертрофією, дилятацією і систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Адже саме в цих пацієнтів переконливо доведено здатність блокаторів ренін-ангіотензинової системи зменшувати імовірність першого епізоду ФП. Водночас і з позицій доказової медицини і здорового глузду застосування ІАПФ або БРА при відповідних показаннях потрібно продовжувати і після виникнення першого пароксизму. 

СТАТИНИ ЗАПОБІГАЮТЬ ФП У ЖІНОК З ІХС. ДОСЛІДЖЕННЯ HERS

Ефективним резервом для підвищення ефективності лікування та профілактики ФП є також препарати з групи статинів. Основною теоретичною підставою для їх застосування є встановлена роль у виникненні пароксизмів ФП системного запалення, яке, у свою чергу, вважається ключовою мішенню для препаратів з групи статинів [5]. Найбільш переконливими є дані щодо зменшення частоти післяопераційної ФП на фоні застосування аторвастатину в добовій дозі 40 мг (дослідження ARMYDA-3, 2006). Крім того, у кількох контрольованих дослідженнях доведено ефективність статинів у профілактиці рецидивів ФП після кардіоверсії, імплантації кардіостимулятора та в пацієнтів з пароксизмальною ФП. Водночас такого ефекту не було отримано при короткочасному спостереженні у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (дослідження MIRACL, 2004).

Очевидно, антиаритмічна дія статинів може реалізуватися через їх антиоксидантні ефекти, поліпшення функції ендотелію судин, зменшення нейрогуморальної активації, корекцію процесів структурного та електричного ремоделювання клітин передсердь. Саме цими міркуваннями визначається значний інтерес дослідників до ідеї первинної та вторинної профілактики ФП з допомогою препаратів з групи статинів. Загалом, отримані на сьогодні дані щодо ефективності статинів неоднозначні, що насамперед зумовлено відмінностями критеріїв відбору хворих. Очевидно, на сьогодні немає переконливих підстав рекомендувати обов’язкове призначення статинів на доповнення до антиаритмічних препаратів усім хворим з ФП. Водночас дані доказової медицини дозволяють припускати, що у хворих на ІХС тривале застосування препаратів з групи статинів дозволяє сприятливо модифікувати перебіг ФП і зменшити імовірність виникнення першого пароксизму. Але дотепер бракувало даних щодо ефективності статинів у жінок з ІХС. Наголосимо, що огляди клінічної практики свідчать про меншу частоту застосування статинів у жінок, ніж у чоловіків з відповідними показаннями.

Основною метою дослідження HERS була оцінка профілактичної ефективності замісної терапії естрогенами у жінок з доведеним діагнозом ІХС після менопаузи. Вторинний аналіз ефективності статинів для профілактики ФП був здійснений у 2673 пацієнтів. Середній період спостереження становив 4,1 року. При вихідному обстеженні ФП була виявлена у 29, а протягом періоду спостереження виникла ще у 59 пацієнтів. Вихідне застосування статинів асоціювалося із зменшенням на 65% імовірності ФП з урахуванням віку, етнічної належності, перенесеного раніше інфаркту міокарда та серцевої недостатності (р = 0,04). Ризик виникнення першого епізоду ФП протягом періоду спостереження був менший на 55% (р = 0,004) у пацієнтів, які приймали статини. Отже, застосування статинів дозволило зменшити поширеність і частоту виникнення ФП у жінок з ІХС [11].

Звичайно, наведені результати не можна інтерпретувати як аргумент на користь призначення статинів виключно для профілактики ФП у жінок, в яких немає специфічних показань для терапії цими препаратами. Очевидно, основний підсумок дослідження полягає в отриманні додаткових свідчень ефективності та доцільності використання статинів при відомих показаннях. Це сприятиме подоланню проблеми недостатнього використання статинів у жінок з ІХС. Утім, треба зважати на застереження щодо несприятливих фармакологічних взаємодій, які можуть виникати при призначенні пацієнтам з ФП препаратів з групи статинів разом з варфарином або деякими антиаритмічними засобами, такими як аміодарон. 

Наведені результати останніх клінічних досліджень значною мірою відображають основні тенденції еволюції медикаментозного лікування та профілактики ФП. Насамперед з появою нової молекули дронедарону можна сподіватися на прогрес антиаритмічної фармакотерапії у пацієнтів з ФП. У пацієнтів із протипоказаннями щодо призначення пероральних антикоагулянтів доцільно призначати подвійну антитромбоцитарну терапію. Блокатори ренін-ангіотензинової системи доцільно застосовувати для первинної і вторинної профілактики ФП у пацієнтів з вираженими змінами структурно-функціонального стану міокарда. Тривале використання статинів у жінок з ІХС асоціюється зі зменшенням поширеності та частоти виникнення ФП.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Фібриляція передсердь: сучасна класифікація, принципи ведення хворих: Методичні рекомендації / В. О. Бобров, О. Й. Жарінов, А. В. Ягенський та співавт. — К.: КМАПО, 2001. — 31 с.
  2. АCC/AHA/ESC Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary // Eur. Heart. J. — 2006. — Vol. 27. — P. 1979-2030.
  3. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. — Vol. 360. (Published at NEJM.org on March 31, 2009).
  4. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet 2006. — Vol. 367. — P. 1903-1912.
  5. Ashikaga H., Marine J. E. Prevention of atrial fibrillation: another good reason to recommend statins to women? // Heart 2009. — Vol. 95. — P. 693-694.
  6. Connolly S. J., Yusuf S., Budaj A., et al. Rationale and design of ACTIVE: the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events // Amer. Heart J. 2006. — Vol. 151. — P. 1187-93.
  7. Gillis A. M. Angiotensin receptor blockers for prevention of atrial fibrillation — A matter of timing or target? // New Engl. J. Med. 2009. — Vol. 360. — P. 1669-1671.
  8. The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. — Vol. 360. — P. 1606-1617.
  9. Hohnloser S. H., Crijns H. J., van Eickels M., et al., for the ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation // New Engl. J. Med. 2009. — Vol. 360. — P. 668-678.
  10. Levy S., Camm A. J., Saksena S., et al. International consensus on nomenclature and classification of atrial fibrillation // Europace 2003. — Vol. 5. — P. 119-122.
  11. Pellegrini C. N., Vittinghoff E., Lin F., et al. Statin use is associated with lower risk of atrial fibrillation in women with coronary disease: the HERS trial // Heart 2009. — Vol. 95. — P. 704-408.
  12. Zimetbaum P. J. Dronedarone for atrial fibrillation — an odyssey // New Engl. J. Med. 2009. — Vol. 360. — P. 1811-1813.