КОНСУЛЬТАНТ
ЕПІЛЕПСІЯ: ІНІЦІАЛЬНЕ ВЕДЕННЯ ХВОРОГО
|
29-річну жінку за день перед зверненням до лікаря чоловік знайшов у кімнаті лежачою і дезорієнтованою, хоча через кілька хвилин вона прийшла до тями. Пацієнтка стверджує, що подібний епізод стався місяць тому, щоправда тоді після відновлення свідомості вона відзначила біль у м’язах і прикус язика. Як її діагностично оцінювати та лікувати? |
|---|
КЛІНІЧНA ПРОБЛЕМА
На епілепсію — стан, означуваний наявністю двох чи більше судом, що не провокуються іншими хворобами, хворіє понад 45 млн. осіб у всьому світі. У США поширеність захворювання становить приблизно 6–8 випадків на 1000 населення, а частота — 26–40 випадків на 100 000 пацієнто-років, причому вона вища у немовлят і людей віком понад 60 років. Приблизно 70% дорослих пацієнтів із щойно поставленим діагнозом мають парціальні судоми. У більшості випадків (62%) причина хвороби невідома. Решта випадків викликаються інсультом (9,0%), черепно-мозковою травмою (9,0%), алкоголізмом (6,0%), нейродегенеративними патологіями (4,0%), статичними енцефалопатіями (3,5%), внутрішньочерепними пухлинами (3,0%) та інфекціями (2,0%). Хоча цереброваскулярні розлади поширені серед старших осіб, причина епілепсії залишається невідомою у 25–40% хворих віком понад 65 років.
СТРАТЕГІЇ І ДОКАЗИ
Діагноз
Скороминущі зміни стану свідомості, поведінки чи мимовільні рухи дають підставу думати про діагноз, якому присвячена наша стаття. Оскільки судоми рідко спостерігаються лікарем, то діагноз зазвичай ставлять на основі анамнестичних даних у комплексі з певними обстеженнями. Першим питанням є, чи описуваний епізод був нападом, другим — чи пацієнт страждає на епілепсію.
Ретельний збір анамнезу залишається винятково важливим, з особливим фокусом на обставинах приступу і їх наявності у минулому. Якщо хворий нічого не пам’ятає, то необхідно ретельно розпитати свідків судом. Диференціальна діагностика варіює залежно від віку хворого і феноменології нападів (табл. 1).
| Діагноз | Важливі клінічні моменти |
|---|---|
| Гіпервентиляція | Наявні тривожність і тахіпное, часто — ціаноз навколоротової ділянки, парестезії рук і зап’ястково-стопний спазм; інколи спостерігають провокуючі чинники зовнішнього середовища |
| Мігрень | Повільне прогресування неврологічних проявів; часто наявні зорові симптоми; базилярна мігрень має деякі незвичайні риси, включаючи дезорієнтацію, ступор, двобічну сліпоту; біль голови може бути мінімальний або відсутній |
| Панічні атаки | Раптовий початок сильного відчуття страху, наближення смерті або неспроможності дихати; домінують вегетативні симптоми (наприклад, тахікардія, пітливість, нудота); приступи тривають довше (5–30 хвилин), ніж типові судоми; немає втрати свідомості |
| Психогенні судоми | Обтяжений психіатричний анамнез; пацієнт зазвичай нерухомий, із закритими очима на початку, після чого настають хаотичні рухи очних яблук із насильним закриванням очей; також поширеними є кидальні рухи кінцівок і таза; нетипове нетримання сечі; стан фармакорезистентний |
| Синкопе | Сприяючі чинники легко з’ясувати; наявний продромальний період, але немає аури й однобічних симптомів; втрата свідомості короткотривала (< 20 с), із швидким її відновленням; під кінець приступу внаслідок гіпоксії наявні невеликі м’язові посмикування (“судомне синкопе”) |
| Транзиторна глобальна амнезія | Синдром ізольованої амнезії; відносно довготривалий (кілька годин); відсутні зміни свідомості; немає дезорієнтації, слабості чи афазії; персистуючий мнестичний “провал” протягом приступу; рецидиви нетипові |
| Транзиторна ішемічна атака | Раптовий початок без прогресування симптомів; останні варіабельні і корелюють із нейросудинною анатомією; у клінічній картині домінують негативні прояви (наприклад, парез, втрата чутливості, афазія) |
Судоми поширені при метаболічних (наприклад уремія, гіпо- і гіперглікемія, печінкова недостатність), токсичних (наприклад медикаментозне передозування чи синдром відміни) та інфекційних (наприклад менінгіт й енцефаліт) станах. У цьому аспекті їх наявність ще не свідчить про існування епілепсії. Хоча короткотерміновий курс антиконвульсантів інколи необхідний при таких клінічних ситуаціях, після стабілізації основного розладу від них відмовляються.
Діагностична оцінка
У більшості епілептичних пацієнтів результати формального неврологічного обстеження нормальні. Певні зміни інколи вказують на основоположний патологічний стан, наприклад дерматологічні проблеми при нейрошкірних синдромах. Згідно з Об’єднаними рекомендаціями Американської академії неврології та Американського епілептологічного товариства, хворі із неспровокованим першим нападом мають пройти електроенцефалографію (ЕЕГ), комп’ютерну (КТ) чи магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку, а за певних клінічних обстежень — потребують специфічних аналізів крові. Епілептоформні ЕЕГ-патерни типу піків і гострих хвиль можуть допомогти у постановці діагнозу і класифікації нападів на фокальні або генералізовані. Разом з тим ні нормальна ЕЕГ-картина, ні її зміни у міжприступному періоді самі по собі не можуть спростувати або підтвердити діагноз епілепсії. Нетипові електрофізіологічні зміни виявляють приблизно у 50% хворих із першим нападом, з них лише у половини наявні епілептиформні спалахи. Частота таких змін зростає при неодноразовому проведенні ЕЕГ або при її здійсненні після депривації сну. ЕЕГ-відеомоніторинг необхідний при підозрі на неепілептичні стани (табл. 1).
МРТ головного мозку чутливіша, ніж КТ, в ідентифікації структурних уражень, причинно пов’язаних із судомними подіями, разом з тим друга більш відповідна в ургентних ситуаціях. Серед хворих із щойно діагностованою епілепсією при КТ виявлялися патологічні зміни у 34–56% випадків, а в 9–17% пацієнтів вони впливали на лікування.
Рутинні аналізи крові в цієї категорії загалом малоінформативні. Проте загальний її аналіз, печінкові параметри та рівень електролітів корисні перед ініціацією протиепілептичної терапії, оскільки при печінковій або нирковій дисфункції буде необхідна оптимізація доз. Перед призначенням препаратів із високою тропністю до зв’язування із білками (наприклад фенітоїну або вальпроатів) слід виміряти рівень альбумінів, оскільки при гіпоальбумінемії фракція незв’язаного (активного) медикаменту вища. У підлітків та дорослих із незрозумілими генералізованими нападами необхідно розглянути можливість скринінгу щодо наркотичних, психотропних чи галюциногенних речовин.
Діагноз епілепсії суттєво впливає на настрій, міжособистісні стосунки, конкурентність на ринку праці, соціальне функціонування, якість життя і здатність пацієнта водити автомобіль. Бажані ранні і неодноразові дискусії з ним щодо цих проблем. Хворих необхідно відохочувати від участі у тих видах діяльності, де наявність в анамнезі судом підвищує ризик травм або смерті; зокрема, водіння автомобіля, роботи з високотехнологічними механізмами, праці на висоті, плавання чи купання наодинці. У більшості країн особам із епілептичними нападами заборонено керувати автомобілем; це дозволяється лише тоді, коли часовий період без судом сягає 3 місяців — 1 року.
55% хворих із неконтрольованими судомами мають депресію. Навіть у тих, хто добре контролює судоми фармакологічно, рівень депресії вищий, ніж загалом у популяції; це ж стосується і суїциду, рівень якого зростає у три рази, особливо в інтервалі до 6 місяців від постановки діагнозу. За пацієнтами треба спостерігати щодо розвитку цього стану і за показаннями відповідно лікувати із залученням психіатра. Уже розроблено спеціальний скринінговий питальник, помічний для швидкого виявлення великої депресії при епілепсії.
Останні рекомендації FDA свідчать про підвищений ризик суїцидальних думок у хворих, залучених до клінічних досліджень нових антиконвульсантів. Згідно з різними даними протягом 2–6 місяців лікування абсолютний ризик становив 0,43% у групах активної терапії порівняно з 0,22% у групах плацебо. Такі результати є обгрунтуванням для оцінки емоційної сфери в пацієнтів, що починають застосовувати антиепілептичні препарати.
Фармакотерапія
Нині немає устійненої думки щодо лікування хворих лише з одним нападом, оскільки лише у 25% з них буде рецидив за відсутності факторів, що сприятимуть його високому ризику (наприклад епілептиформна активність на ЕЕГ чи масивна черепно-мозкова травма в анамнезі). Навіть при наявності одного чи більше факторів ризику рівень рецидиву в інтервалі до 2 років не перевищує 40%. Більше того, останні рандомізовані дослідження засвідчили, що лікування зменшує ризик судомного рецидиву на 30–60%, а ймовірність відсутності нападів через 3–5 років після першого або другого епізоду приблизно однакова і не залежить від того, чи лікування почали відразу, чи відтермінували аж до настання рецидиву. При постановці діагнозу епілепсії фармакотерапія виправдана практично завжди.
| Препарат | Стартова денна доза і титрування | Типова ініціальна цільова доза (мг/добу) | Рівень препарату у крові (мкг/мл) | Поширені побічні ефекти | Серйозні побічні ефекти | Інші зауваження |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Карбамазепін | 200 мг; підвищення дози на 200 мг кожні 3 дні | 400–600 | 4–12 | Запаморочення, диплопія, погіршення зору, атаксія, седація, збільшення маси тіла, нудота, доброякісна лейкопенія * | Агранулоцитоз (1 випадок / 200 000 пацієнтів), апластична анемія (1 випадок / 500 000 пацієнтів), печінкова недостатність (дуже рідко), висип (приблизно у 10% хворих), синдром Стівенса-Джонсона (рідко), гіпонатріємія (1,8–40,0% пацієнтів) | Необхідний моніторинг рівня натрію, печінкових показників, загального аналізу крові; препарат індукує власний метаболізм |
| Габапентин | 300–600 мг; підвищення дози на 300–600 мг щотижня+ | 900 | 12–20 | Седація, загальна слабість, запаморочення, легке збільшення маси тіла, атаксія, зміни поведінки (у дітей) | Невідомі | Абсорбція у шлунку дозозалежна, біодоступність знижується при дозах >1200 мг/добу |
| Ламотриджин | 25 мг; ініціальна монотерапія: 25 мг/добу протягом 2 тижнів, далі 50 мг/добу протягом 2 тижнів, потім збільшення денної дози на 25–50 мг щотижня | 100–200 | 3–14 | Запаморочення, погіршення зору, безсоння, біль голови | Висип, синдром Стівенса-Джонсона (в 1–3 випадків/1000 хворих); алергії, поліорганна недостатність, печінкова недостатність (дуже рідко) | |
| Леветирацетам | 250–500 мг; збільшення дози на 250–500 мг щотижня + $ | 1000–2000 | 10–40 | Загальна слабість, запаморочення, дратівливість, тривожність, астенія | Психоз (рідко) | |
| Окскарбазепін | 300–600 мг; збільшення дози на 300–600 мг щотижня | 900–1200 |
3–40
(10-моно- гідрокси- метаболіт) |
Загальна слабість, запаморочення, атаксія, диплопія, нудота, блювання, біль голови | Висип, синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз (0,5–0,6 випадків/1 000 000 пацієнтів), гіпонатріємія (рівень у сироватці <125 ммоль/л) (2,5% хворих), анафілактичні реакції (рідко) | 10-моногідроксиметаболіт є активним компонентом |
| Фенітоїн | При ініціації без титрування, 3–5 мг/кг; можна починати із завантажувальних доз+ $ | 200–300 | 10–20 | Загальна слабість, запаморочення, атаксія, диплопія, нудота, блювання, дезорієнтація | Зміни крові (рідко), блокада провідності, псевдолімфома, висип, синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз (2–4 випадки/10 000 пацієнтів), печінкова недостатність (рідко), псевдововчак | Нелінійна фармакокінетика препарату призводить до швидкого зростання концентрації у крові з токсичними впливами навіть після невеликих змін дози; при тривалому застосуванні розвиваються гіпертрофія ясен і гірсутизм, також існує ризик остеопенії |
| Фенобарбітал | 30 мг; збільшення дози на 30 мг кожні 2 тижні | 60–120 | 15–45 | Загальна слабість, запаморочення, атаксія, диплопія, нудота, блювання, дезорієнтація, депресія, збудливість (у дітей) | Загалом рідкісні; зміни крові, печінкова недостатність, висип, синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз, артрит | |
| Прегабалін | 75–150 мг; збільшення дози на 75–150 мг щотижня+ | 150–300 | Не встановлений | Загальна слабість, запаморочення, атаксія, диплопія, збільшення маси тіла, набряки | Дані відсутні | |
| Тіагабін | 4 мг; збільшення дози на 4 мг щотижня | 16–36 | Малозначущий | Загальна слабість, запаморочення, атаксія, сонливість, нервозність | Епілептичний статус із піковими хвилями | |
| Топірамат | 25–50 мг; збільшення дози на на 25–50 мг щотижня | 100–200 | 5–25 | Сонливість, атаксія, сповільнення мови і труднощі у згадуванні слів та концентрації уваги, анорексія, зменшення маси тіла, парестезії, метаболічний ацидоз, олігогідроз (переважно у дітей) | Виражений метаболічний ацидоз (у 3% хворих), ниркові камені (в 1,5% пацієнтів), гостра глаукома (рідко), тепловий удар | |
| Вальпроати, вальпроєва кислота, дивальпроекс натрію | 250–500 мг; або 10–15 мг/кг per os раз на день; збільшення дози на 250–500 мг щотижня$ | 750–2000 | 40–100 | Сонливість, атаксія, збільшення маси тіла, нудота, блювання, тромбоцитопенія, тремор, втрата волосся | Печінкова недостатність (1 випадок/20 000 пацієнтів, вища частота у дітей і при поліпрагмазії), гіперамоніємія, апластична анемія (рідко), панкреатит (1 випадок/3 000 хворих), тромбоцитопенія | |
| Зонісамід | 50 мг; збільшення дози на 50 мг щотижня | 100–200 | 10–40 | Сонливість, атаксія, труднощі в концентрації уваги, дратівливість, анорексія, зниження маси тіла, нудота, блювання, біль голови, олігогідроз (переважно у дітей) | Апластична анемія, ниркові камені (у 0,2–4,0% хворих), висип (1–2% пацієнтів), синдром Стівенса-Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз (рідко), тепловий удар (рідко) | |
|
* Не потрібні жодні втручання, окрім випадків, коли кількість нейтрофілів нижча 1000 клітин/мм3. + Препарат можна ініціювати з терапевтичної дози. $ Препарат можна призначати внутрішньовенно. |
||||||
За останні 20 років на ринку появилося 9 нових антиконвульсантів, через що вибір препарату для ініціального лікування став досить комплексним. Протиепілептичні препарати класифікують як агенти широкого чи вузького спектра щодо ефективності стосовно різних типів судом та епілептичних синдромів. Перші з них особливо корисні як перший вибір у дорослих пацієнтів, незалежно від феноменології нападів. Це вальпроати, ламотриджин, топірамат, леветирацетам (ефективність яких при генералізованих судомах підтверджена рандомізованими контрольованими дослідженнями) та зонісамід (ефективність якого при таких нападах грунтується на відкритих дослідженнях і клінічному досвіді). До медикаментів вузького спектра належать карбамазепін, фенітоїн, габапентин, тіагабін, окскарбазепін і прегабалін, котрі зарезервовують для хворих із фокальною епілепсією з парціальними або вторинно генералізованими нападами. Вони менш ефективні при синдромах ідіопатичної генералізованої епілепсії (наприклад ювенільній міоклонус-епілепсії чи дитячій абсанс-епілепсії) і в таких хворих можуть навіть погіршувати перебіг деяких судом. Приблизно в половини пацієнтів із щойно діагностованою епілепсією напади минають уже на першому антиконвульсанті. Невдача ж останнього через причини, відмінні від переносимості, дає підставу припустити резистентність до інших агентів, хоча приблизно 2/3 хворих все-таки стають вільними від нападів на 2 або 3 препараті.
Порівняльні дослідження засвідчують близьку ефективність різних протисудомних медикаментів при парціальних судомах. Разом з тим в останньому великому рандомізованому контрольованому дослідженні серед пацієнтів із генералізованою епілепсією виявлено, що вальпроєва кислота ефективніша, ніж ламотриджин і топірамат. Призначення ламотриджину асоціювалося з у два рази більшим рівнем невдач препарату через неадекватний контроль над судомами, тоді як застосування топірамату, хоч він і мав тотожний рівень терапевтичної ефективності, супроводжувалося вищим рівнем відмов через побічні впливи.
Вибір протиепілептичних ліків має відштовхуватися від характеристик пацієнта, включаючи його вік, стать і наявність супутніх патологій, що впливають на ймовірність небажаних ефектів. У невідкладній медицині є поширеною емпірична практика використання при першому епізоді судом завантажувальної дози фенітоїну, хоча клінічні дослідження при щойно діагностованій епілепсії не засвідчили переваг цього препарату, тому вибір антиконвульсанту має грунтуватися на інших характеристиках хворого. Селекційні критерії ініціальної фармакотерапії щодо конкретних популяційних груп наведено у таблиці 3.
| Препарат | Популяційні групи хворих | Інші зауваження | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Жінки+ | Пацієнти з супутніми медичними станами | Пацієнти похилого віку | Пацієнти з генералізованими судомами (міоклонічними чи абсансами) | Пацієнти із затримкою розвитку чи симптоматичною генералізованою епілепсією | ||
|
Карбамазепін |
Взаємодія із К; підвищенй ризик уражень плода при прийомі протягом вагітності |
Індукція ферментів призводить до взаємодії з іншими препаратами; обережно призначають хворим із печінковими і гематологічними розладами, аритміями, особам із ризиком гіпонатріємії та азіатського походження (підвищений ризик висипу); знижує рівень Т4 і вільного Т4 |
Збільшена седація і гіпонатріємія |
Може погіршувати генералізовані судоми |
Може погіршувати міоклонії, типові і атипові абсанс-судоми |
Невелике збільшення маси тіла; відносно недорогий |
|
Габапентин |
Знижують дозу при порушенні функцій нирок |
Необхідне зниження дози |
Може погіршувати генералізовані судоми |
Може погіршувати міоклонії |
Невелике збільшення маси тіла |
|
|
Ламотриджин |
Рівень ламотриджину знижується при вагітності й одночасному прийомі К; є повідомлення про наявність вовчої пащі в дітей, народжених у матерів, що приймали препарат |
Обережно застосовують у хворих з алергією до антиконвульсантів; може бути потрібне зниження дози при захворюваннях печінки |
Може погіршувати міоклонії |
Може погіршувати міоклонії |
||
|
Леветирацетам |
Знижують дозу у хворих з нирковими розладами |
Необхідне зниження дози |
Поведінкові розлади; обережно призначають пацієнтам із психіатричними порушеннями в анамнезі |
|||
|
Окскарбазепін |
Взаємодія з К |
Обережно призначають пацієнтам із непереносимістю карбамазепіну й особам із ризиком гіпонатріємії; знижує рівень Т4 і вільного Т4 |
Ризик гіпонатріємії |
Може погіршувати генералізовані судоми |
Може погіршувати міоклонії та атипові абсанс-судоми |
|
|
Фенітоїн |
Взаємодія з К; підвищений ризик уражень (гіпертелоризм, гіперплазія пальців і епіканта та ін.) в дітей, народжених у матерів, що приймали препарат |
Індукція ферментів призводить до взаємодії з іншими препаратами; обережно призначають пацієнтам із захворюваннями печінки; знижує рівень Т4 і вільного Т4; може погіршувати серцеві блокади й аритмії, маскувати симптоми гіпоглікемії при діабеті, спричиняти гіпотензію |
Не завжди добре переноситься; більш імовірно пов’язаний із нелінійною фармакокінетикою $ |
Зниження щільності кісток; підвищений ризик гіперплазії ясен, гірсутизму, деформацій обличчя, лімфаденопатії; відносно недорогий |
||
|
Фенобарбітал |
Взаємодія з К; можливий тератогенний вплив |
Індукція ферментів призводить до взаємодії з іншими препаратами; обережно призначають хворим із захворюваннями печінки; дозу знижують при ниркових розладах |
Ризик когнітивних розладів |
Підвищений ризик поведінкових розладів |
Може спричиняти загострення судом при відміні, викликає збудження у дітей; найдешевший антиконвульсант |
|
|
Прегабалін |
Дозу знижують при ниркових розладах |
Необхідне зниження дози |
Може погіршувати міоклонії |
Збільшення маси тіла, периферичні набряки |
||
|
Тіагабін |
Може погіршувати міоклонії |
Може погіршувати міоклонії й атипові абсанс-судоми |
||||
|
Топірамат |
Взаємодія з К при дозах понад 200 мг |
Може спричиняти формування ниркових каменів і метаболічний ацидоз; дозу знижують при ниркових розладах |
Може бути необхідним зниження дози |
Зниження маси тіла; рідко — олігогідроз чи гіпертермія |
||
|
Вальпроати, вальпроєва кислота, дивальпроекс натрію |
Можливий СШЛ, тератогенний вплив і затримка розумового розвитку в дітей, народжених у матерів, що приймали препарат |
Індукція ферментів призводить до взаємодії із іншими препаратами; обережно призначають пацієнтам із печінковими порушеннями і ризиком кровотеч; препарат інколи викликає панкреатит |
Збільшення маси тіла, алопеція |
|||
|
Зонісамід |
Сприяє формуванню ниркових каменів; дозу знижують при ниркових і печінкових розладах |
Може бути необхідним зниження дози |
Зниження маси тіла; рідко — олігогідроз чи гіпертермія |
|||
|
* Дозозалежні та ідіосинкретичні реакції наведено лише тоді, коли їх ризик підвищений у конкретних популяційних групах. К — контрацептиви (таблетки чи пластирі), СШЛ — синдром Штейна-Левенталя, Т4 — тироксин. + Доступні обмежені дані щодо застосування нових агентів (наприклад габапентину, ламотриджину, леветирацетаму, окскарбазепіну, прегабаліну, тіагабіну, топірамату і зонісаміду) при вагітності. $ Коли шлях метаболізму фенітоїну насичується, він перемикається на фармакокінетику нуль-порядку із суттєвим зниженням кліренсу; це сприяє досягненню токсичних рівнів препарату. |
||||||
Побічні ефекти
У таблиці 2 подано дозозалежні, ідіосинкратичні і довготермінові побічні ефекти антиконвульсантів. Зниження щільності кісток трапляється при лікуванні фенітоїном і, можливо, іншими ліками, що індукують печінкові ферменти, наприклад карбамазепіном і фенобарбіталом. Пацієнти, що застосовують ці агенти, мають додатково приймати вітамін D (до 2000 МО/добу) і кальцій (до 1200 мг/добу) і періодично вимірювати щільність кісток.
Вибір антиконвульсантів у жінок
Протиепілептичні препарати, зокрема вальпроати, асоціюються із репродуктивними ендокринними розладами, зокрема синдромом Штейна-Левенталя (що проявляється, наприклад нерегулярністю менструального циклу, збільшенням маси тіла і гірсутизмом). Така асоціація, ймовірно, пояснюється самою епілепсією, але в більшості жінок визначальну роль відіграє фармакотерапія. Обсерваційні дослідження засвідчили клінічно значущі залежності між призначенням похідних вальпроєвої кислоти і формуванням полікістозних яйників, розвитком ановуляторних циклів і гіперандрогенії.
Антиконвульсанти, що індукують печінкові ферменти, зокрема фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, а також топірамат і окскарбазепін, підвищують кліренс пероральних контрацептивів. Тому пацієнткам, що приймають такі комбінації ліків, бажано застосовувати препарати, що містять як мінімум 50 мкг етинілестрадіолу, з метою зниження ймовірності вагітності. Разом з тим протизаплідну ефективність пероральних контрацептивів у високих дозах не досліджували, тому в таких випадках необхідно подумати про альтернативні підходи (наприклад бар’єрну контрацепцію). Доза ламотриджину вимагає оптимізації при паралельних ініціації або завершенні прийому пероральних контрацептивів, оскільки вони посилюють кліренс цього медикаменту. Моніторинг його концентрацій у сироватці також потрібен і при вагітності, при якій зростає кліренс багатьох антиконвульсантів, зокрема ламотриджину.
Діти, народжені жінками-епілептиками, мають підвищений ризик вад розвитку, що, ймовірно, головним чином пов’язано зі специфічною фармакотерапією. Дослідження цих проблем загалом дуже ускладнене. Жоден протиепілептичний агент на є повністю безпечний. Нові препарати менш досліджені, але сучасні докази, що пов’язують прийом вальпроатів із підвищеним ризиком вроджених дефектів плода, достатні для припинення їх прийому жінками дітородного віку, за винятком відсутності інших альтернатив. Ризик названих дефектів, ймовірно, зменшується при монотерапії і мінімізації доз протягом вагітності, хоча докази на користь такого підходу обмежені. Ретроспективні аналізи серед дітей шкільного віку свідчать про асоціацію між внутрішньоутробною дією вальпроатів (але не інших антиконвульсантів) та нижчими показниками інтелектуального розвитку; це вимагає проспективного підтвердження.
Супутні медичні стани
Деякі хворі, особливо похилого віку, не є найкращими кондидатами для деяких протиепілептичних агентів через наявність супутніх розладів, медикаментозне лікування яких несприятливо взаємодіє з ліками, націленими на контроль судом.
У пацієнтів із печінковими розладами необхідна оптимізація доз ліків, що метаболізуються печінкою, їх застосування не завжди абсолютно протипоказане; вальпроатів слід уникати, оскільки вони підвищують рівень амонію. Багато антиконвульсантів (зокрема вальпроати, фенітоїн, фенобарбітал і карбамазепін) підвищують рівень печінкових ферментів, зокрема аланінамінотрансферази і γ-глутамілтрансферази. Постійне легке підвищення цих ензимів (навіть у 2 рази вище від норми) не є суттєвою проблемою, але воно може ускладнювати моніторинг супутнього захворювання печінки. Наявність в анамнезі ниркових каменів залишається відносним протипоказанням для призначення топірамату і зонісаміду. Як карбамазепін, так і окскарбазепін можуть спричиняти гіпонатріємію, їх слід уникати у пацієнтів із групи ризику (похилий вік, надмірне вживання рідини, ниркова недостатність, прийом інших гіпонатріємічних агентів).
Рівень препаратів, що метаболізуються печінковими мікросомальними ферментами (наприклад цитохромом Р-450 і глюкуронілтрансферазами), може суттєво коливатися при паралельному прийомі антиконвульсантів (табл. 4). Протиепілептичних ліків, котрі індукують печінкові ферменти, по можливості слід уникати при антиретровірусній терапії з приводу СНІДу, після трансплантації органів і при хіміотерапії раку.
|
Клас препаратів |
Зростання кліренсу (потреба у вищих дозах) при прийомі фенітоїну, фенобарбіталу і карбамазепіну |
Зниження кліренсу (потреба у нижчих дозах) при прийомі вальпроєвої кислоти |
|---|---|---|
|
Кардіологічні |
Мексилетин, хінідин, аміодарон, пропранолол, метопролол, ніфедипін, фелодипін, німодипін, дигоксин, ловастатин, симвастатин, дикумарол, варфарин |
Німодипін |
|
Психотропні |
Амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін, десипрамін, кломіпрамін, циталопрам, пароксетин, бупропіон, галоперидол, хлорпромазин, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін |
Амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін, пароксетин |
|
Протиракові |
Циклофосфамід, бусульфан, етопозид, метотрексат, теніпозид, деякі алкалоїди–похідні барвінку |
|
|
Антибіотики, противірусні, протипаразитарні ліки |
Празиквантел, альбендазол, доксициклін, невірапін, ефавіренц, делавірдин, індинавір, ритонавір, саквінавір |
Зидовудин, можливо, інші |
|
Інші |
Циклоспорин, такролім, діазепам, альпразолам, преднізолон, пероральні контрацептиви, теофілін, метадон |
Лоразепам, діазепам |
Супутні медичні стани можуть впливати на вибір антиконвульсанту. Карбамазепін інколи спричиняє часткову або повну блокаду серця і погіршує перебіг синдрому синусового вузла, а також знижує рівень лейкоцитів, тому його необхідно уникати при гематологічних розладах, оскільки у таких пацієнтів важко інтерпретувати картину крові. Вальпроати викликають дозозалежну тромбоцитопенію приблизно у 17% хворих і не бажані при ризику геморрагій.
Карбамазепін і габапентин асоціюються з помірним (на 2,3–4,5 кг), а вальпроати і прегабалін — із суттєвим збільшенням маси тіла (на 4,5–23,0 кг) приблизно у третини пацієнтів, тому їх по можливості не призначають при цукровому діабеті й ожирінні. Фелбамат, топірамат і зонісамід можуть спричиняти варіабельне зниження маси тіла. Оцінка цього показника залишається принциповою при ініціації протиепілептичної фармакотерапії і протягом її застосування.
Моніторинг
Рутинна ЕЕГ зазвичай не показана, проте її проведення корисне при прийнятті рішення щодо припинення застосування антиконвульсантів, оскільки пацієнти з патологічними змінами на ній навіть при фармакологічно контрольованих судомах мають дещо вищий ризик рецидивів. Є суперечності щодо моніторингу рівня протиепілептичних агентів у крові та рутинних лабораторних показників (загального аналізу крові, електролітів, печінкових параметрів). При прийомі старіших антиконвульсантів (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, вальпроатів і фенобарбіталу) моніторинг раз на рік є достатнім у стабільних пацієнтів, в яких частіший контроль названих показників протягом перших 6–12 місяців від початку лікування не засвідчив патологічних відхилень. Діапазон цільових доз застосовуваних ліків (табл. 2) відповідає їх середнім рівням у крові, необхідним для переносимості і контролю над нападами. Їх корекція відштовхується головним чином від терапевтичної ефективності і вираженості побічних ефектів.
ЗОНИ НЕЯСНОСТІ
Існують значні суперечності щодо того, коли припинити застосування протиепілептичних препаратів. У різних дослідженнях частота судомних рецидивів в інтервалі до 2 років після відмови від специфічної фармакотерапії сягала 12–66%. Факторами їх ризику були початок епілепсії у підлітковому віці, парціальні судоми, патологічні зміни на ЕЕГ і наявність специфічних епілептичних синдромів. Прийняття ж рішення про відмову від застосування антиконвульсантів залежить як від індивідуальних обставин, так і преференцій хворого.
РЕКОМЕНДАЦІЇ ПРОФЕСІЙНИХ ТОВАРИСТВ
Американська академія неврології, Американське епілептологічне товариство та Міжнародна протиепілептична ліга випустили директиви з фармакотерапії у хворих зі щойно діагностованою епілепсією. Крім того, у 2007 році опубліковано рекомендації щодо оцінки (включаючи нейровізуалізаційну) пацієнтів із неспровокованим першим нападом у невідкладних ситуаціях. Дані цього огляду цілком узгоджено з ними.
ВИСНОВКИ І РЕКОМЕНДАЦІЇ
|
Пацієнтка із ситуаційної задачі на початку статті мала 2 ймовірні напади (один засвідчений іншими особами і ще один — за даними анамнезу) і тому є кандидатом на прийом антиконвульсантів. Діагностика має включати формальне неврологічне обстеження, ЕЕГ і МРТ головного мозку. При нормальних результатах останніх у нас недостатньо даних вважати ці напади як чітко парціальні або генералізовані, тому в цьому разі віддають перевагу антиконвульсанту широкого спектра. Якщо хвора застосовує чи планує застосовувати пероральні контрацептиви, то бажано відмовитися від протисудомних середників, що підвищують кліренс перших (див. статтю). Вальпроатів слід уникати через ризик тератогенних впливів. У цьому клінічному випадку ми би розглянули можливість призначення як ініціальної терапії ламотриджину або леветирацетаму, хоча воно також повинно відштовхуватися від індивідуальних характеристик хворої. |
|---|
Використана література
- 1. Abou Khaled KJ, Hirsch LJ. Updates in the management of seizures and status epilepticus in critically ill patients. Neurol Clin. 2008 May;26(2):385-408, viii.
- 2. Anderson GD. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2008 Apr;30(2):173-80.
- 3. Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy: a practical approach. Epilepsy Behav. 2008 May;12(4):501-39.
- 4. Guerreiro CA. Guidelines for drug treatment of epilepsy: a critical review. Arq Neuropsiquiatr. 2008 Sep;66(3A):591-9.
- 5. Landmark C, Johannessen SI. Pharmacological management of epilepsy: recent advances and future prospects. Drugs. 2008;68(14):1925-39.
- 6. Schuele SU, Luders HO. Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):514-24.
- 7. Vajda FJ. Treatment options for pregnant women with epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2008 Aug;9(11):1859-68.
