МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Швидкість дії мометазону фуроату в пацієнтів з поліпозом носа

Федір Юрочко

Поліпоз носа — нерідке захворювання: приблизно 4% усієї популяції мають поліпи носа (Заболотний та ін., 2007; Hedman et al., 1999). До симптомів поліпозу носа належать закладеність носа, виділення з носа та стікання патологічних виділень у носоглотку (Заболотний та ін., 2007; Bachert et al., 2003). Більш як 75% пацієнтів з поліпозом носа (ПН) мають знижене або відсутнє відчуття нюху (Delank et al., 1994).

Причини ПН повністю не відомі, хоча часто вони асоціюються с астмою, гіперчутливістю до аспірину та муковісцидозом. Ентеротоксини, які утворюються в порожнині носа такими бактеріями, як Staphylococcus aureus, можуть діяти як суперантигени, що можуть впливати на активність як імуномодуляторних, так і прозапальних ефекторних клітин (Bachert, van Zele et al., 2003). ПН передусім характеризується еозинофільним запаленням (Simon et al., 1997; Bachert et al., 2000). Для двобічного ПН (типова форма хвороби у дорослих) характерні змішані клітинні інфільтрати, у яких домінують еозинофіли (Bachert et al., 1997).

Місцеві ендоназальні кортикостероїди (ЕКС), які пригнічують еозинофільне запалення при ПН без впливу на імунну реакцію, зменшують поліпи (розмір і їх поширеність), полегшують симптоми, відтерміновують або зменшують необхідність хірургічного лікування (Bachert et al., 2003). Нині ЕКС вважають медикаментозним лікуванням вибору при ПН (Badia et al., 2001). У двох сучасних великих, багатоцентрових, плацебо-контрольованих мометазону фуроату назальний спрей1 (МФНС) засвідчив суттєве наростаюче полегшення симптомів, порівняно з плацебо, щодо закладеності носа, виділень з носа та стікання виділень у носоглотку, а також істотне поліпшення відчуття нюху. Показники пікового назального інспіраторного потоку та якості життя також суттєво поліпшилися у групах МФНС (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). У цих дослідженнях 200 мкг МФНС двічі на день виявився ефективнішим щодо зменшення закладеності носа, ніж 200 мкг МФНС один раз над день. Мало того, більший відсоток таких пацієнтів засвідчили загальне поліпшення симптомів через 4 місяці лікування (Small et al., 2005).

Щоб з’ясувати початок дії МФНС при ПН, виконано додатковий аналіз даних цих обох досліджень і опубліковано у вигляді дослідження (Small et al., 2008).

Збірні дані з двох рандомізованих, міжнародних, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих досліджень з використанням паралельних груп тривалістю 4 місяці виконані у період між червнем 2001 року та березнем 2003 року (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). Пацієнти мали вік 18 років або більше, у них був підтверджений ендоскопічно діагноз ПН. Пацієнтам оцінювали симптоми, включаючи закладеність носа, порушення відчуття нюху, виділення з носа та стікання виділень у носоглотку щоранку перед введенням препарату за допомогою спеціальної шкали від 0 до 3 (0 = немає, 3 = важкий). Менший бал корелював із більшим поліпшенням симптому. Піковий назальний інспіраторний потік (ПНІП) вимірювали ПНІП-метром, а більший показник корелював із більшим поліпшенням симптомів. Поліпи стадіювали за величиною та поширеністю в обох половинах носа таким чином: 0 — немає поліпів; 1 — поліпи в середньому носовому ході, але не досягають нижнього краю середньої носової раковини; 2 — поліпи виходять нижче нижнього краю середньої носової раковини, але не досягають нижнього краю нижньої носової раковини; 3 — великі поліпи сягають нижнього краю нижньої носової раковини чи нижче або ж медіальніше середньої носової раковини (Small et al., 2005).

Початок полегшення симптомів під дією МФНС 200 мкг двічі на день був кінцевою точкою ефективності, її визначали як перший день, коли статистично суттєву реакцію (P < 0,05) спостерігали у МФНС порівняно з плацебо протягом першого місяця лікування. Симптоми оцінювали до 45-го дня.

Результати дослідження (Small et al., 2008)

Проаналізували дані від 445 осіб. З них 224 отримували МФНС 200 мкг двічі на день, а 223 — плацебо. Не було суттєвих відмінностей за демографічними характеристиками. Двобічний бал поліпів становив 4,20 в обох групах (табл. 1). Вихідні бали симптомів та бали ПНІП також не відрізнялися між групами. Статистично суттєве поліпшення спостерігали щодо всіх симптомів, за винятком відчуття нюху, на 7-й день порівняно з плацебо. Це поліпшення симптомів продовжувало зростати до 45-го дня, за винятком відчуття нюху, яке поліпшилося тільки на 44-й день (табл. 2).

Таблиця 1. Демографічні показник 447 осіб з двобічним поліпозом носа (Small et al., 2008)

МФНС 200 мкг двічі на день

(n = 224)

Плацебо

(n = 223)

Середній вік, роки (діапазон)

47,8 (18,0–77,0)

49,2 (18,0–81,0)

Вікові підгрупи, n (%)

18 до < 65 років

196 (87,5)

192 (86,1)

< 65 років

28 (12,5)

31 (13,9)

Чоловіки (%)

63

63

Анамнез астми, n (%)

45 (20,1)

42 (18,8)

Анамнез цілорічного алергічного риніту, n (%)

48 (21,4)

42 (18,8)

Первинний бал двобічних поліпів

4,20

4,20

Таблиця 2. Зміна балів симптомів від вихідного рівня на 7, 14, 30 та 45 дні за групами лікування (Small et al., 2008)

Симптом

МФНС 200 мкг двічі на день (n = 224)

Плацебо (n = 223)

Вихідний

День 7

День 14

День 30

День 45

Вихідний

День 7

День 14

День 30

День 45

Виділення з носа

1,62

1,35

1,19

1,08

1,05

1,62

1,65

1,51

1,48

1,42

Закладеність носа

2,28

1,76

1,59

1,44

1,35

2,25

2,11

2,00

1,93

1,82

Стікання в носоглотку

1,46

1,28

1,14

1,07

1,06

1,48

1,50

1,38

1,46

1,33

Відчуття нюху

2,04

1,91

1,80

1,76

1,67

2,15

2,09

2,07

2,06

1,89

ПНІП (л/хв.)*

92,20

110,39

114,94

124,94

126,60

89,20

92,94

96,62

96,91

96,05

* Нормальний ПНІП становить 100–300 л/хв. Вищі показники означають поліпшення.

Швидкість дії на симптом “виділення з носа” (Small et al., 2008)

Статистично суттєве поліпшення бала виділень з носа зафіксовано вже на 2-й день (24 години після введення першої дози; –0,18 [–10,9%] МФНС порівняно з 10,03 [5,7%] плацебо; рис. 1). Відкорегований за плацебо ефект лікування був –0,21 (95% ДІ, –0,33 до –0,10; P < 0,001). Виділення з носа продовжували зменшуватися суттєво до 7 дня у МФНС –0,27 (–19,5%) порівняно зі зростанням у групі плацебо +0,03 (8,5%), ефект лікування становив –0,30 (95% ДI, –0,43 до –0,19; P < 0,001). Максимальний ефект лікування (найбільше зменшення бала симптомів від вихідного рівня) спостерігали на 24 день — 37,8% зменшення. У пацієнтів групи МФНС продовжувало зростати поліпшення симптомів порівняно з плацебо щодня до 45-го дня (P < 0,001; рис. 1, табл. 3).

Швидкість дії на симптом “закладеність носа” (Small et al., 2008)

Бали закладеності носа поліпшилися суттєво порівняно з вихідним рівнем у групі МФНС, а перше статистично суттєве поліпшення занотовано на 3-й день (–0,34 [–15,1%] МФНС порівняно з плацебо –0,20 [–7,6%]). Відкоригований за плацебо ефект становив –0,14 (95% ДІ, –0,25 до –0,04; P <0,01). Статистично суттєве поліпшення продовжувалося до 7-го дня (–0,52 [–21,9%] МФНС порівняно з –0,21 [–6,6%] плацебо), а ефект лікування становив –0,31 (95% ДI, –0,44 до –0,19; P < 0,01). Максимальний ефект лікування занотовано на 43-й день — 37,7% зменшення бала симптомів. Суттєве поліпшення у групі МФНС порівняно з плацебо продовжувало зростати до 45-го дня (Р < 0,001; рис. 2; табл. 2).

Швидкість дії на симптом “стікання патологічних виділень у носоглотку” (Small et al., 2008)

У пацієнтів, яких лікували МФНС, зафіксовано статистично суттєве зменшення стікання виділень у носоглотку порівняно з плацебо на 5-й день (–0,18 [11,1%] МФНС порівняно з 0,0 [14,6%] плацебо), а ефект лікування становив –0,18 (95% ДI, –0,30 до –0.05; P < 0,05; рис. 3). Бали симптомів продовжували суттєво зменшуватися до 7-го дня (–0,18 [–7,3%] МФНС порівняно з 0,02 [110,1%] плацебо), a ефект лікування становив –0,20 (95% ДI, –0,32 до –0,08; P < 0,05). Максимальний ефект лікування занотовано на 42-й день — 22,6% зменшення. Поліпшення симптому у групі МФНС порівняно з плацебо тривало до 45-го дня (Р < 0,003); рис. 3; табл. 2).

Швидкість дії на симптом “відчуття нюху” (Small et al., 2008)

Відчуття нюху в пацієнтів групи МФНС поліпшилося суттєво та було суттєво більшим щодо плацебо вже на 13-й день (–0,22 [–9,6%] МФНС порівняно з –0,10 [–5,6%] плацебо), a ефект лікування становив –0,12 (95% ДI, –0,24 дo –0,00; P < 0,05). Пацієнти групи МФНС мали статистично більше поліпшення відчуття нюху порівняно з плацебо в більшість днів лікування. Поліпшення бала симптому було суттєвим на 13–31 дні, 34 день та від 38 до 44 дня (рис. 4; табл. 2). Максимального ефекту лікування досягнуто на 39 день — 20,9% зменшення бала симптому.

Швидкість дії на показники ПНІП (Small et al., 2008)

Статистично суттєве збільшення ПНІП в пацієнтів групи МФНС порівняно з плацебо з’явилося на 2-й день — зростання на 6,22 л/хв. (9,2%) порівняно з 1,49 л/хв. (2,1%) плацебо, ефект лікування становив 4,74 л/хв. (95% ДІ; 0,43–0,05). Різниця між групою МФНС і плацебо була статистично несуттєвою на 3-й день, проте знову стала істотною на 4-й день — зростання ПНІП на 11,98 л/хв. (18,4%) у групі МФНС порівняно з 2,50 л/хв. (2,1%) у групі плацебо. Максимального ефекту лікування досягнуто на 41-й день — зростання на 56,7%. У пацієнтів групи МФНС ПНІП зростав щодня до 45-го дня (P < 0,001; рис. 5; табл. 2).

Бал двобічних поліпів (Small et al., 2008)

Як уже було сказано (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006), зміна бала двобічних поліпів досягнула статистичної значущості через 1 місяць лікування (перше обстеження) — зниження від вихідного рівня на –0,56 (–11,4%) за допомогою МФНС порівняно з –0,33 (–6,7%) у групі плацебо, а ефект лікування становив –0,23 (95% ДI, –0,41 до –0,04; P ≤ 0,03). Зменшення бала поліпів у групі МФНС було статистично суттєвим в кожний з наступних місяців, а максимального ефекту досягнуто на 4-й місяць: –1,13 (–28,1%) у групі МФНС порівняно з –0,82 (–19,4%) у групі плацебо. Ефект лікування на 4-й місяць був –0,31 (95% ДI, –0,59 дo –0,03; P = 0,03; рис. 6).

Як швидко діє мометазону фуроат?

Мометазону фуроат 200 мкг двічі на день суттєво поліпшує серйозні та докучливі симптоми закладеності носа, виділень з носа, стікання виділень у носоглотку та втрату відчуття нюху в межах від 2 (24 години після введення першої дози) до 5 днів від початку лікування щодо більшості симптомів і на 13-й день — щодо відчуття нюху. Як уже було сказано, такий ефект лікування продовжував зростати до 4-го місяця лікування (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). У цьому дослідженні засвідчено, що виділення з носа, закладеність носа та стікання виділень у носоглотку суттєво поліпшуються на 2, 3 та 5 дні відповідно, а поліпшення нюху настає наприкінці 2-го тижня лікування.

Поліпшення бала двобічних поліпів наставало на 1 місяць лікування, а враховуючи те, що зменшення розміру поліпів загалом є процесом повільним, то таке поліпшення можна вважати істотним (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). Бал поліпів продовжував зменшуватися до кінця 4 місяців лікування, тому можна міркувати, що лікування МФНС слід продовжувати до повного зникнення поліпів.

Для багатьох пацієнтів втрата відчуття нюху є одним із важливих симптомів ПН (Заболотний та ін., 2007; Badia et al., 2001). Тому відновлення відчуття нюху є важливою метою лікування. У дослідження (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006) пацієнти вказували, що закладеність носа та втрата відчуття нюху є серйознішими носовими симптомами, ніж інші носові симптоми. У цьому дослідженні суттєве поліпшення відчуття нюху спостерігали вже на 13 день лікування, і цей ефект утримувався до кінця 4-місячного лікування (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). Мало того, засвідчено, що хірургічне лікування має дуже малий ефект на гіпосмію (Blomqvist et al., 2001), і це підтверджує важливість медикаментозного лікування цього серйозного симптому при ПН.

Швидкий початок дії МФНС при ПН відповідає результатам попередніх досліджень МФНС при алергічному риніті (Bronsky et al., 1997; Berkowitz et al., 1999). У цих дослідженнях пацієнти фіксували полегшення симптомів в межах 12 годин після початку лікування. Швидкий початок дії може бути частково наслідком високого місцевого потенціалу МФНС щодо пригнічення синтезу та вивільнення прозапальних медіаторів, таких як ІЛ-1, ІЛ-5, ІЛ-6 та TNF. Він також може утворювати комплекси з факторами транскрипції прозапальних молекул (Bronsky et al., 1997; Adcock et al., 1996).

Ефект МФНС на симптоми ПН зростає зі збільшенням тривалості лікування. Поліпшення бала симптомів було більшим на 7-й день щодо виділень з носа, закладеності носа, стікання виділень у носоглотку та ПНІП, ніж у 1-й день. Так само і поліпшення усіх симптомів зростало до 45-го дня. Таке поліпшення симптомів відповідало зменшенню бала поліпів з часом (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006).

ПН може потребувати довшої тривалості лікування, оскільки МФНС не повністю зменшив поліпи (Small et al., 2005). Крім того, наявність поліпів у носі може порушувати розподіл ендоназальних кортикостероїдів у порожнині носа (Bachert et al., 2003; Stjarne et al., 2006). Гістологічні зміни при ПН включають набряк, фіброз, зменшену васкуляризацію, зменшену кількість залоз і нервових закінчень, а також пошкоджений епітелій (Bachert et al., 2003). Невідомо, чи такі зміни зникають при лікуванні ЕКС.

Немалий ефект плацебо в дослідженні, особливо в кінцевій точці закладеності носа та відчуття нюху. Ефект плацебо спостерігали також і в інших дослідженнях ЕКС при ПН, він може бути пов’язаний з неактивними компонентами МФНС (Stjarne et al., 2006). У попередніх дослідженнях алергічного риніту також спостерігали виражений ефект плацебо (Berkowitz et al., 1999). Тому в дослідженнях ПН важлива наявність групи плацебо, що є правдивою мірою досягнутої користі від активного лікування (Stjarne et al., 2006).

Швидкий і ефективний

МФНС 200 мкг двічі на день суттєво полегшує надокучливі симптоми закладеності носа, виділень з носа та стікання виділень у носоглотку у пацієнтів з ПН. Суттєве поліпшення цих симптомів починалося на 2–5 дні від початку лікування. Крім того, піковий назальний інспіраторний потік як показник блокади носа поліпшувався на 2-й день лікування. Важливо також те, що суттєве поліпшення відчуття нюху, одного з найдокучливіших симптомів ПН, з’являлося наприкінці 2-го тижня лікування. Тому МФНС 200 мкг двічі на день є не тільки ефективним медикаментозним лікуванням поліпозу носа, а й проявляє швидкий початок дії та стійкий ефект щодо більшості основних симптомів ПН.

Література

  • 1. Adcock IM, Stevens DA, Barnes PJ. Interactions of glucocorticoids and b2-agonists. Eur Respir J 1996;9:160-8.
  • 2. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, Cuvelier V, van Cauwenberge P. Nasal polyposis: from cytokines to growth. Am J Rhinol 2000;14:279-90.
  • 3. Bachert C, Hormann K, Mosges R, Rasp G, Richelmann H, Muller R, et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003;58:176-91.
  • 4. Bachert C, van Zele T, Gevaert P, De Schrijver L, Van Cauwenberge P. Superantigens and nasal polyps. Curr Allergy Asthma Rep 2003;3:523-31.
  • 5. Bachert C, Wagenmann M, Hauser U, Rudack C. IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997;99:837-42.
  • 6. Badia L, Lund V. Topical corticosteroids in nasal polyposis. Drugs 2001;61:573-8.
  • 7. Berkowitz RB, Bernstein DI, LaForce C, Pedinoff AJ, Rooklin AR, Damaraju CRV, et al. Onset of action of mometasone furoate nasal spray (NASONEX_) in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1999;54:64-9.
  • 8. Berkowitz RB, Roberson S, Zora J, Capano D, Chen R, Lutz C, et al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting. Allergy Asthma Proc 1999; 20:167-72.
  • 9. Blomqvist EH, Lundblad L, Anggard A, Haraldsson PO, Stjarne P. A randomized controlled study evaluating medical treatment versus surgical treatment in addition to medical treatment of nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:224-8.
  • 10. Bronsky EA, Aaronson DW, Berkowitz RB, Chervinsky P, Graft D, Kaiser HB, et al. Dose ranging study of mometasone furoate (Nasonex) in seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:51-6.
  • 11. Delank KW, Stoll W. [Sense of smell before and after endonasal surgery in chronic sinusitis with polyps.] HNO 1994;42:619-23.
  • 12. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a populationbased study. Int J Epidemiol 1999;28:717-22.
  • 13. Simon HU, Yousefi S, Schranz C, Schapowal A, Bachert C, Blaser K. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia. J Immunol 1997;158:3902-8.
  • 14. Small C. B., Stryszak P., Danzig M., Damiano A. Onset of symptomatic effect of mometasone furoate nasal spray in the treatment of nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2008 Apr;121(4):928-32.
  • 15. Small CB, Hernandez J, Reyes A, Schenkel E, Damiano A, Stryszak P, et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1275-81.
  • 16. Stjarne P, Mosges R, Jorissen M, Passali D, Bellussi L, Staudinger H, et al. A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal spray for the treatment of nasal polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132:179-85.
  • 17. Заболотний Д. І., Юрочко Ф. Б. Поліпоз носа: теорія та практика. — Львів: 2007, Медицина світу.

1 Мометазону фуроату назальний спрей зареєстровано в Україні компанією “Шерінг Плау” під назвою НАЗОНЕКС.