Детерминанты новых случаев диабета среди 19 257 пациентов с гипертензией, рандомизированных
в антигипертензивную ветвь исследования ASCOT,
и относительное влияние
антигипертензивных средств

Сокращенное изложение

K. Gupta, B. Dahlof, J. Dobson et al. от имени исследователей ASCOT.
Diabetes Care 2008, 31(5): 982-988

Обсервационные данные свидетельствуют, что гипертензия является фактором риска диабета 2 типа, поэтому оба указанные состояния часто сосуществуют. Различные классы антигипертензивных средств оказывают разное влияние на повышенную склонность популяции пациентов с гипертензией к развитию диабета. Недавно были получены результаты большого метаанализа, в котором использовались данные 22 клинических исследований, с участием в целом 143 153 пациентов, на момент рандомизации не страдавших диабетом. Данные результаты засвидетельствовали, что взаимосвязь между приемом антигипертензивных средств и частотой новых случаев диабета минимальна для блокаторов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ, за которыми следуют блокаторы кальциевых каналов и плацебо, тогда как бета-блокаторы и диуретики были сопряжены с повышением риска диабета. Диабетогенный потенциал бета-блокаторов и диуретиков объясняется их отрицательным влиянием на уровни глюкозы крови, о чем сообщалось на протяжении нескольких десятилетий. В противовес отрицательному влиянию бета-блокаторов и диуретиков на частоту новых случаев диабета (НСД) в рандомизированных исследованиях, имеется большой объем информации из исследований, свидетельствующих, что препараты, блокирующие ренин-ангиотензиновую систему, оказывают защитное влияние, предотвращая НСД. Такие различные эффекты препаратов привели к тому, что в Британских рекомендациях по лечению гипертензии предлагается последовательность подбора антигипертензивных лекарств, однако бета-блокаторы и диуретики широко применяются во всем мире, причем, как правило, в комбинации. Частично это является следствием противоречивых мнений о повышении частоты сердечно-сосудистых катастроф на фоне возрастания риска новых случаев диабета, связанного с антигипертензивными средствами. Кроме того, мало известно о других первичных факторах НСД в популяции больных гипертензией и важности подбора антигипертензивных средств с учетом указанных переменных.

Поскольку НСД были заранее определенной третичной конечной точкой в антигипертензивной ветви исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Blood-Pressure Lowering Arm; ASCOT-BPLA), база данных указанного исследования позволяет адекватно оценить исходные факторы риска НСД в большой популяции пациентов с гипертензией.

Дизайн исследования и методы

Подробности, касающиеся методов и основных результатов исследования ASCOT-BPLA, уже опубликованы. Если кратко, то 19 257 пациентов с гипертензией в возрасте 40–79 лет, с ≥ 3 сердечно-сосудистыми факторами риска, без анамнеза ИБС, рандомизированно распределялись на получение одной из двух схем антигипертензивного лечения: атенолол с добавлением при необходимости тиазидного диуретика (схема на основе атенолола) или амлодипин* с дополнением схемы периндоприлом в случае необходимости (схема лечения на основе амлодипина) с целью достижения целевых уровней артериального давления (АД). За пациентами проводилось наблюдение в динамике, забор анализов крови натощак производился через 6 месяцев, 12 месяцев, а впоследствии — раз в год.

Определение

При проведении данного анализа считалось, что у пациентов потенциально имеется диабет на момент включения в исследование, при условии соответствия какому-либо из следующих трех критериев:

  1. Глюкоза в плазме натощак ≥ 7 ммоль/л или анализ крови на глюкозу ≥ 11,1 ммоль/л на момент рандомизации или в период скрининговых визитов.
  2. Анамнез диабета, получение антидиабетических препаратов или соблюдение диеты с целью лечения диабета.
  3. Наличие уровня глюкозы в крови натощак > 6, но < 7 ммоль/л и глюкозурии одновременно на момент рандомизации или скрининга.

Лица, соответствовавшие перечисленным критериям, исключались из популяции, которая считалась популяцией риска НСД в нашем анализе. Диагноз НСД во время наблюдения в динамике устанавливался на основании критериев ВОЗ 1999 года.

Результаты

Из 19 257 пациентов с гипертензией, рандомизированных в исследование ASCOT-BPLA, 14 120 считались популяцией риска нового случая диабета на момент включения в исследование (рис. 1). Из этих пациентов у 1366 в конечном итоге был установлен диагноз НСД на протяжении аккумулированного периода наблюдения в динамике 73 425 лет (средний период наблюдения в динамике 5,5 года; частота НСД 18,6 на 1000 пациенто-лет).

img 1

Исходные характеристики

Исходные характеристики популяции с риском НСД не отличались у пациентов, рандомизированных на две схемы антигипертензивной терапии. В каждой из двух групп лечения пациенты с новыми случаями диабета характеризовались намного большей вероятностью быть моложе, иметь выше индекс массы тела (ИМТ), уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), ЧСС, диастолическое АД, уровни триглицеридов в сыворотке, а также более низкие уровни холестерина ЛПВП по сравнению с теми, у которых диабет не возник.

Факторы риска диабета

При однофакторном анализе у пациентов, рандомизированных на схему терапии на основе амлодипина, вероятность НСД была на 31% ниже, чем у пациентов, рандомизированных на схему на основе атенолола (СР 0,69 [95% ДИ 0,62–0,77]), и на каждую единицу возрастания уровня холестерина ЛПВП или общего холестерина риск НСД снижался на 61% и 8% соответственно. И наоборот, при повышении ИМТ на каждые 5 единиц или при возрастании исходного систолического АД на 10 мм рт. ст. риск НСД повышался на 42% и 6% соответственно. Среди других явных и значимых факторов риска НСД были наличие микроальбуминурии, > 3 сердечно-сосудистых факторов риска, а также высокие уровни триглицеридов сыворотки, диастолического АД и ЧСС на момент рандомизации. Однако наиболее заметное влияние на риск НСД оказывал уровень ГПН, ассоциировавшийся более чем с 5-кратным возрастанием риска на каждый 1 ммоль/л роста ГПН.

При многофакторном анализе (модель 1; n = 12 692) оказалось, что значимыми исходными факторами риска НСД являлись высокие уровни ГПН, ИМТ, триглицеридов сыворотки, систолического АД и сопутствующее применение средств, не оказывающих влияния на сердечно-сосудистую систему. И наоборот, оказалось, что значимыми защитными факторами являлись схема лечения на основе амлодипина (СР 0,66 [95% ДИ 0,59–0,74]), высокие уровни общего холестерина и холестерина ЛПВП, употребление алкоголя и возраст старше 55 лет. Опять-таки, уровень ГПН являлся самым мощным предиктором и риск возрастал в 5,8 раза (95% ДИ 5,23–6,43) на каждый 1 ммоль/л повышения ГПН выше уровня 5 ммоль/л. Риск увеличивался соответственно на 49% и 12% при повышении ИМТ на каждые 5 единиц (до уровня 35 кг/м2) и уровней триглицеридов сыворотки на каждый 1 ммоль/л, тогда как рандомизация на схему лечения на основе амлодипина и повышение исходного уровня холестерина ЛПВП на 1 ммоль/л сопровождалась снижением риска на 34% и 28% соответственно (табл.).

Таблица. Первичная многофакторная регрессионная модель пропорционального риска Кокса относительно развития НСД (модель 1)
Исходные характеристики СР (95% ДИ) Коэффициент β Балл Z* Показатель р Удельный вес в общем балле риска
ГПН (на ммоль/л >5 ммоль/л) 5,8 (5,24–6,43) 1,758 33,55 < 0,001 Если ГПН ≤ 5 ммоль/л, добавьте 8,79 к баллу, если ГПН > 5 ммоль/л, умножьте показатель на коэффициент и сложите
ИМТ
(на 5 единиц)
1,49 (1,38–1,62) 0,399 9,73 < 0,001 Если ИМТ < 35 кг/м2, умножьте β-коэффициент на ИМТ/5 и сложите, а для пациентов с ИМТ ≥ 35 кг/м2 прибавьте 2,814
Схема на основе амлодипина§ 0,66 (0,59–0,74) –0,412 –7,05 < 0,001 Вычтите β-коэффициент, если да
Триглицериды (на ммоль/л) 1,12 (1,07–1,17) 0,109 4,70 < 0,001 Умножьте β-коэффициент на показатель триглицеридов и сложите
САД (на 10 мм рт. ст.)¦ 1,07 (1,04–1,1) 0,067 4,19 < 0,001 Умножьте коэффициент на САД/10 и сложите
Общий холестерин (на ммоль/л) 0,89 (0,84–0,94) –0,118 –3,97 < 0,001 Умножьте коэффициент на показатель общего холестерина и сложите
Применение не-СС медикамента (да/нет) 1,25 (1,11–1,40) 0,22 3,69 < 0,001 Добавьте β-коэффициент, если да
Холестерин ЛПВП (на ммоль/л) 0,72 (0,58–0,89) –0,329 –3,07 0,002 Умножьте β-коэффициент на показатель ЛПВП и вычтите
Возраст более 55 л. (на 5 лет) 0,94 (0,90–0,98) –0,061 –2,77 0,006 Если возраст ≤ 55, вычтите 0,671 от балла, а если возраст > 55, умножьте β-коэффициент на возраст/11 и вычтите
Употребление алкоголя (единиц/в неделю) 0,99 (0,99–1,00) –0,006 –2,38 0,017 Умножьте β-коэффициент на единицы/неделю и вычтите
Мужской пол 0,98 (0,84–1,14) –0,025 –0,31 0,75 Вычтите β-коэффициент, если да

* Независимо от исходного признака указывает на степень взаимосвязи и относительное влияние. Если признак имеет отрицательный показатель, то это свидетельствует о защитном влиянии в данной модели.  Считалось, что все пациенты с показателем ГПН ≤ 5 ммоль/л имели тот же риск; СР получено для каждого следующего повышения на 1 ммоль/л.  Считалось, что все пациенты с ИМТ ≥ 35 кг/м2 имели тот же риск, что и пациенты с ИМТ = 35 кг/м2; СР получено для каждого повышения на 5 кг/м2 у пациентов, имевших исходный ИМТ ≤ 35. § По сравнению с пациентами, получавшими схему лечения на основе атенолола. ¦ СР для повышения САТ на каждые 10 мм рт. ст.  Считалось, что все пациенты в возрасте ≤ 55 лет имели тот же риск; СР для каждого следующего повышения на 5 лет. СС — сердечно-сосудистый.

При многофакторном анализе, базированном на распределении на разные схемы лечения, факторы риска НСД среди пациентов, распределенных в группу лечения на основе атенолола (модель 2) и амлодипина, существенно не отличались от первичной модели; однако определенная разность все же прослеживалась. К примеру, несмотря на то, что ГПН, ИМТ, общий холестерин, систолическое АД и возраст являлись значимыми предикторами в обеих группах лечения, повышенный уровень триглицеридов в сыворотке оказался значимым только в группе рандомизированных на схему с атенололом (СР 1,24 [95% ДИ 1,17–1,32]). И наоборот, повышенный уровень холестерина ЛПВП (0,55 [0,51–0,75), употребление алкоголя, исходная ЧСС и курение являлись значимыми предикторами только среди пациентов, рандомизированных в группу лечения на основе амлодипина.

img 2

Степень риска

На рисунке 2А проиллюстрировано повышение риска НСД по мере возрастания риска в квартилях, с использованием метода Каплана-Мейера. По сравнению с квартилем минимального риска, у пациентов в квартиле максимального риска наблюдалось 19-кратное возрастание риска НСД (СР 19,04 [95% ДИ 14,27–25,41]). Не было получено доказательств взаимосвязи между квартилем риска и группой антигипертензивного лечения, если риск исчислялся без учета типа лечения. На рисунке 2Б показано, что распределение в группу лечения на основе амлодипина сопровождалось снижением риска практически в одинаковой степени в каждом квартиле.

Выводы

Данные анализы исходных параметров, проведенные с учетом данных более 14 000 пациентов с гипертензией без диабета на момент включения в исследование ASCOT-BPLA, свидетельствуют, что важными детерминантами развития НСД является рандомизация на определенную схему лечения, низкий уровень холестерина ЛПВП, а также повышенные показатели ИМТ, триглицеридов сыворотки, систолического АД и особенно уровней глюкозы плазмы натощак. Модель риска, которую удалось разработать, позволяет с высокой точностью прогнозировать риск развития НСД у каждого пациента на протяжении 5-летнего периода.

Более чем 5-кратное повышение риска НСД на каждый 1 ммоль/л роста ГПН, упомянутое в данной статье, превышает показатели, опубликованные в большинстве предыдущих работ. Выявленные эффекты ГПН являлись линейными и становились заметными, начиная с уровня 5 ммоль/л и выше — порога возрастания риска, определенного ранее. Риск прогрессивно снижался на протяжении периода исследования — соотношение риска за первый год составляло 9,78 (95% ДИ 8,06–11,72), а через 5 и более лет наблюдения в динамике снижалось до 1,88 (95% ДИ 1,25–2,83). Данная тенденция может отражать уменьшение числа субъектов, склонных к развитию НСД.

Данные результаты совпадают с большинством других анализов исследований антигипертензивных препаратов в плане того, что схема лечения на основе блокатора кальциевых каналов с добавлением ингибитора АПФ ассоциировалась с более значительным уменьшением частоты НСД, нежели схема на основе бета-блокатора с добавлением диуретика. Действительно, рандомизация пациентов в группу лечения на основе амлодипина оказалась наиболее сильным защитным фактором из всех оценивавшихся исходных параметров.

Пожилой возраст являлся независимым защитным фактором относительно развития диабета, что противоречит данным некоторых исследований, хотя и не всех. Однако приведенные данные поддерживаются несколькими обсервационными исследованиями, которые засвидетельствовали, что хотя распространенность диабета продолжает увеличиваться с возрастом, частота диабета достигает плато в популяции пожилых лиц.

Результаты нашего исследования совпадают с данными, полученными в нескольких обсервационных исследованиях, в плане того, что употребление алкоголя является защитным фактором, а повышение уровня триглицеридов — одним из факторов риска НСД. Несколько противоречит прогнозам находка о том, что повышение уровня общего холестерина оказывало защитное влияние в наших анализах, хотя аналогичная тенденция прослеживалась также и в других исследованиях. Повышение риска, связанное с приемом ≥1 из препаратов для сопутствующего лечения, не влияющих на сердечно-сосудистую систему, включая некоторые средства с известным диабетогенным потенциалом, может отражать плохое общее состояние здоровья или служить его маркером.

Методика проведения нескольких предыдущих анализов риска НСД подвергалась критике, поскольку данные анализы являлись апостериорными, в них использовались различные методы диагностики НСД с учетом показателей глюкозы не натощак либо из цельной крови. К дизайну исследования ASCOT и нашего анализа данные критические замечания не относятся. Данное исследование подтверждает относительную важность выбора антигипертензивных средств, а также ГПН и ИМТ и позволяет предполагать, что правильный подбор медикаментов принесет пользу всем пациентам независимо от категории риска. Данные анализы позволяют разработать относительно простую оценку прогностического риска НСД. Данный метод оценки характеризуется высокой внутренней валидностью, к тому же предполагается его подтверждение в других исследованиях, он может иметь потенциальную пользу в рутинной клинической практике не только при подборе антигипертензивных средств, но и других вмешательств, направленных на профилактику НСД.

Учитывая доказательства, полученные в предыдущих исследованиях, вполне вероятно, что разное влияние двух схем антигипертензивной терапии, применявшихся в исследовании ASCOT-BPLA, на риск НСД является совокупным следствием отрицательных эффектов на риск при лечении атенололом и тиазидом, плюс защитные эффекты периндоприла, при этом амлодипин, вероятно, играет нейтральную роль. Однако недавний анализ исследования DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) в противовес исследованию HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) не засвидетельствовал наличие значимого профилактического влияния рамиприла на риск НСД. Тем не менее, уровни глюкозы через 2 часа заметно снижались у пациентов, получавших рамиприл в исследовании DREAM, что в сочетании с 9% незначимым уменьшением риска НСД свидетельствует, что отрицательные находки в исследовании DREAM могут являться отражением недостаточной мощности данного исследования, которая не позволяет выявить эффект за короткий промежуток времени.

Итак, следует отметить, что наши анализы обеспечивают весомые доказательства того, что лечение гипертензии по схеме на основе амлодипина и периндоприла по сравнению с схемой на основе атенолола и тиазидного диуретика сопровождается значительным снижением риска новых случаев диабета; т. е., чтобы предотвратить один новый случай диабета, необходимо пролечить 30 пациентов на протяжении периода > 5 лет, (95% ДИ 23–42). Кроме того, наши анализы позволяют создать надежную модель точной оценки риска НСД у больных гипертензией и свидетельствуют об относительной важности других независимых предикторов, таких как ГПН, ИМТ, систолическое АД, уровень холестерина ЛПВП и триглицеридов, в развитии НСД. Мы считаем, что у пациентов с гипертензией не рекомендуется применять комбинацию бета-блокатор плюс диуретик, за исключением случаев наличия убедительных показаний, т. е. следует предпочитать другие комбинации, такие как блокатор кальциевых каналов плюс ингибитор АПФ.

Подготовил Владимир Павлюк

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием НОРВАСК.