ОСТРАЯ АЛКОГОЛЬНАЯ АБСТИНЕНЦИЯ И DELIRIUM TREMENS. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ*

Рекомендации по лечению алкогольной абстиненции

Лечение острой алкогольной абстиненции является комплексным. В 1997 году M. F. Mayo-Smith возглавил рабочую группу для разработки официальных рекомендаций по фармакотерапии синдрома отмены. Цель лечения алкогольной абстиненции — безопасное и гуманное выведение пациента из состояния абстиненции, чтобы сделать возможным освобождение его от зависимости и подготовить к этому. Непосредственными задачами является нейтрализация гиперадренергического статуса и лечение сопутствующих осложнений (инфекционных, нарушений водного-электролитного баланса), обеспечение адекватного питания.

Неотложные мероприятия по лечению алкогольного делирия

  • катетеризация магистральной вены
  • введение изотонического раствора
  • кардиомониторинг
  • ингаляция кислорода, 2–4 литра через назальную канюлю
  • немедленное определение содержания глюкозы в крови или внутривенное введение глюкозы
  • введение тиамина
  • седация бензодиазепинами

Следует отметить, что инфузионная терапия показана пациентам с тяжелой алкогольной абстиненцией в случае потери жидкости с потом, рвотными массами и в результате гипертермии — при меньшей тяжести следует учитывать риск гипергидратации. При тяжелой абстиненции в первые сутки может потребоваться введение 4–10 л жидкости. В связи со снижением запасов гликогена вводится 5% раствор глюкозы (в 0,95 или 0,045% растворе натрия хлорида). Если назначается внутривенное введение растворов глюкозы, этому должно предшествовать введение 100 мг тиамина внутривенно для профилактики энцефалопатии Вернике. У больных с АД следует помнить о риске аспирации, поэтому их интубируют или укладывают на левый бок, введение пищи и жидкости реr os запрещается. Неотъемлемым компонентом лечения является обеспечение покоя для пациента.

Подбор лекарственных препаратов

Препаратами выбора при лечении алкогольной абстиненции (всех ее стадий, в т. ч. и алкогольного делирия) являются бензодиазепины. Воздействуя на ГАМК-рецепторы, бензодиазепины обеспечивают перекрестную толерантность к алкоголю, соответственно, облегчая гемодинамические и периферические симптомы алкогольной абстиненции. Считается, что все бензодиазепины эффективно купируют синдром отмены алкоголя, однако некоторым из них предоставляется преимущество. Выбор того или иного препарата зависит от его фармакокинетики. Препараты длительного действия, например хлордиазепоксид и диазепам, эффективнее предотвращают судороги, нежели препараты более короткого действия, а их отмена реже сопровождается симптомами рикошета. Многими экспертами рекомендуется немедленное нагрузочное болюсное внутривенное введение диазепама в качестве терапии выбора при алкогольном делирии. Однако у некоторых групп больных, в частности у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушениями функции печени, такие препараты способны углубить седацию. Необходимая доза бензодиазепинов колеблется в достаточно широких пределах, в зависимости от симптоматики, жизненных функций и степени возбуждения. Соответственно, схемы, предназначенные для лечения легкой абстиненции, резко отличаются от таковых при АД — дозы бензодиазепинов в данном случае могут быть очень высокими. При легкой абстиненции, когда пациент может принимать еду и пить, допускается пероральное введение бензодиазепинов, тогда как при АД об этом не может быть и речи. Так, при применении симптом-триггерной схемы при легкой алкогольной абстиненции назначается хлордиазепоксид в дозе 10–20 мг реr os каждые 1–2 часа до достижения контроля симптоматики, в дальнейшем при необходимости в зависимости от симптоматики. Для диазепама соответствующие дозы составляют 10–20 мг каждые 1–2 часа. В настоящее время не рекомендуются фиксированные схемы с хлордиазепоксидом по 50 мг каждые 6 ч. 4 раза, затем по 25 мг каждые 6 ч. 8 раз, в дальнейшем по 25–50 мг в зависимости от симптоматики, для диазепама соответствующие дозы — 10 и 5 мг с той же частотой. Вместо этого при АД диазепам рекомендуется вводить в/в 10 мг, с повторным введением каждые 5 мин., пока пациент не успокоится (уснет), но его можно будет разбудить. При АД преднагрузочная схема предусматривает болюсное введение диазепама, когда пациент в покое (спит), но легко просыпается. Благодаря длительному периоду полувыведения диазепама повторное введение может не потребоваться, пока пациент спокоен.

Лоразепам и оксазепам, препараты со средней продолжительностью действия, имеют преимущества у пациентов с замедленным обменом веществ, в частности у лиц пожилого возраста и при печеночной недостаточности. Лоразепам является единственным препаратом, абсорбция которого вполне предсказуема при внутримышечном введении (в случае необходимости последнего). Недостатками препаратов короткого действия могут быть судороги, сопряженные с синдромом отмены, их дозу следует снижать постепенно. Доза лоразепама, как правило, составляет 1–2 мг в/в каждые 5–15 минут до достижения седации или же его вводят непрерывной инфузией со скоростью 1–4 мг/час. Суммарная доза не должна превышать 240 мг/сут. Недостатком лечения препаратами короткого действия в многократных дозах является его высокая стоимость.

В редких случаях для контроля абстинентной симптоматики приходится назначать лечение в особо высоких дозах. При этом доза диазепама может достигать 2 г в день. Поскольку клиницисты применяют такие дозы неохотно, недостаточно интенсивное лечение синдрома отмены наблюдается довольно часто. Препараты длительного действия вызывают зависимость реже, чем средства короткого действия, например альпразолам, диазепам или лоразепам.

Карбамазепин широко применятся в Европе в комбинации с барбитуратами и оксазепамом у больных с абстинентным синдромом легкой и умеренной степени. В одном из исследований пациенты получали 800 мг карбамазепина в первый день лечения, затем доза уменьшалась на 200 мг в день, таким образом, к 5 дню препарат отменялся. Похоже, что карбамазепин (Тегретол) уменьшает влечение к алкоголю после эпизода отмены. Препарат не обладает седативным эффектом и не вызывает привыкания. Данные, касающиеся его эффективности в купировании судорог по сравнению с другими средствами для профилактики делирия, ограничены.

Фенобарбитал как препарат длительного действия также успешно применяется для лечения симптомов отмены, в частности алкогольного делирия. Противосудорожная активность данного средства доказана, стоимость препарата невысокая, возможно внутривенное и внутримышечное введение, также как и прием внутрь. Следует отметить, что по сравнению с другими бензодиазепинами, даже в высоких дозах, лечение фенобарбиталом сопровождается повышенным риском угнетения дыхания и гипотензии, поэтому данный препарат применяется в случае неэффективности других средств. Например, это могут быть ситуации, когда возбуждение не удалось снять при помощи высоких доз бензодиазепинов. Поэтому используется фенобарбитал в невысокой дозе (60–120 мг), с повторным введением через каждые 30 минут до достижения седативного эффекта. В случаях рефрактерного делирия может применяться пропофол, эффективность которого (в частности у интубированных пациентов) доказана целым рядом клинических исследований.

Некоторые медикаменты применяются в дополнение к барбитуратам, однако в качестве препаратов для монотерапии синдрома отмены алкоголя они непригодны.

Бета-блокаторы. Имеется ряд доказательств, что бета-блокаторы облегчают вегетативные проявления алкогольной абстиненции (повышенное АД, тахикардия), однако их эффективность для предотвращения судорожной активности не подтверждена. Состояние делирия представляет собой известный побочный эффект большинства бета-блокаторов, проникающих в центральную нервную систему, в частности пропранолола, что может привести к ложной диагностике алкогольного делирия при применении данных препаратов. При использовании атенолола (Тенормина) в сочетании с оксазепамом жизненно важные функции нормализировались быстрее, а тяга к алкоголю уменьшалась более эффективно, чем при применении только оксазепама. Рекомендуемая доза атенолола — 50 мг внутрь один раз в день при ЧСС 50–79/мин., 100 мг при ЧСС свыше 80 в минуту; при ЧСС менее 50 в минуту данный препарат не назначается. Дополнительная терапия бета-блокаторами полезна у пациентов с недостаточностью коронарного кровообращения, поскольку алкоголь вызывает у них избыточную нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

Клонидин помогает купировать симптоматику отмены при легкой или умеренной выраженности последней. Информации о влиянии данного препарата на частоту делирия нет. Доказан эффект рикошетной гипертензии при отмене указанного препарата. Рекомендуемая доза клонидина составляет 0,2 мг внутрь два раза в день, однако ее следует подбирать индивидуально.

Препараты короткого действия (эсмолол, мидазолам) вводятся путем внутривенных инфузий при тяжелом состоянии больного.

Фенитоин (Дилантин) не купирует судороги, однако его применение имеет свои преимущества у пациентов с фоновыми судорожными состояниями.

Нейролептики в определенной степени эффективны с точки зрения влияния на симптоматику отмены, однако предотвращают делирий не так эффективно, как бензодиазепины. В то же время, применение нейролептиков чаще сопровождается побочными эффектами, к примеру, они вызывают снижение порога судорожной готовности, гипотензию, удлинение интервала QT, злокачественный нейролептический синдром. Указанные предостережения касаются, в основном, традиционных нейролептиков; достаточный опыт применения новых (атипичных) антипсихотиков при синдроме отмены алкоголя пока еще не накоплен.

Галоперидол применяется для быстрого купирования возбуждения и индуцированных алкоголем галлюцинаций, однако данный препарат снижает порог судорожной готовности. Галоперидол блокирует действие дофамина путем связывания с дофаминовыми рецепторами ЦНС. После введения препарата внутривенно пик седации наступает приблизительно через час. Галоперидол назначается в дозе 0,5–5 мг внутривенно или внутримышечно через каждые 30–60 минут или в аналогичных дозах перорально через каждые 4 часа при выраженном возбуждении, нарушениях чувствительности, расстройствах мышления, которые не удается контролировать при помощи высоких доз бензодиазепинов. Стартовая доза, как правило, составляет 3 мг, суточная — 100–480 мг.

Этиловый спирт. Имеются отдельные сообщения о применении данного средства перорально или внутривенно с целью профилактики развития синдрома отмены, однако их недостаточно для объективной и количественной оценки тяжести симптоматики отмены. Также нет исследований, касающихся сравнительной эффективности данного средства с бензодиазепинами и плацебо. Введение этанола внутривенно требует тщательного наблюдения и сопровождается риском инъекционных реакций и токсичности. Поэтому в настоящее время данное вещество не рекомендуется использовать для лечения алкогольного делирия.

Магния сульфат. Как правило, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наблюдается дефицит магния вследствие плохого питания и нарушения процессов всасывания из пищеварительного тракта. Магний стабилизирует клеточные мембраны, поддерживает баланс натрия и кальция и может в определенной степени предотвращать судороги и аритмии. Сульфат магния применяется в случаях тяжелой гипомагниемии, при дефиците магния 1–2 мЭкв/кг массы тела. Половина дефицита должна быть восполнена в первые сутки, остаток — на протяжении ближайших 4-х суток. Как правило, доза магнезии составляет 1 г внутримышечно через каждые 6 часов, суммарное количество доз составляет 4. Данных о пользе назначения того препарата всем пациентам в рутинной практике с целью профилактики судорог и делирия получено не было.

Рекомендации по лечению алкогольного делирия

Первичной целью терапии АД является купирование возбуждения, что обеспечивает снижение риска клинически значимых нежелательных явлений. В качестве средств первого выбора рекомендуются седативные и снотворные средства (степень доказательств А). Указанные препараты позволяют уменьшить летальность, быстрее купировать симптоматику при меньшем количестве осложнений по сравнению с нейролептиками. В пределах группы не доказаны преимущества какого-либо конкретного препарата. Чаще всего применяются бензодиазепины благодаря благоприятному соотношению терапевтическая/токсическая доза. Рекомендуется достижение состояния легкой сонливости, когда пациента можно разбудить, но при отсутствии внешних раздражителей он вновь засыпает. Доза, необходимая для указанной цели, весьма вариабельна и зависит от состояния пациента, сопутствующей патологии и тому подобное, как правило, она значительно превышает назначаемую с целью лечения тревожных состояний или седации перед хирургическими операциями. Путь введения — внутривенный, болюсно — для средств длительного действия и непрерывно — для препаратов короткого действия. У лиц со стабильной гемодинамикой допустимо внутримышечное введение лоразепама, который хорошо всасывается. Если при помощи высоких доз бензодиазепинов купировать возбуждение не удается, целесообразно применение фенобарбитала или пропофола.

Нейролептики не рекомендуются в качестве основного средства лечения АД, поскольку их введение сопровождается повышенной летальностью, увеличением продолжительности делирия и возрастанием риска осложнений. Данные препараты вводятся в сочетании с бензодиазепинами при недостаточной эффективности последних.

Тиамин (витамин В1), дефицит которого, как правило, наблюдается при злоупотреблении алкоголем, является кофактором многочисленных важных ферментов, в частности дегидрогеназ и транскетолаз. Он предотвращает развитие энцефалопатии Вернике и синдрома Корсакова, периферические нейропатии, кардиомиопатию и метаболический ацидоз, однако не влияет на риск делирия и судорог. Тиамин вводится в дозе 50–100 мг внутримышечно или внутривенно, на протяжении, как минимум, трех дней, после восстановления способности перорального приема лекарственных средств. Тиамин принимается внутрь в дозе 100 мг в сутки. Мультивитамины назначаются рутинно, однако данных о пользе введения других витаминов, кроме тиамина, нет.

Время применения медикаментов и определение доз

Рабочая группа по лечению алкогольной абстиненции подтвердила важность применения CIWA-Ar при лечении синдрома отмены алкоголя. Сравнивались стандартные комбинации фиксированных доз лекарственных средств для длительного лечения с симптом-триггерной терапией. Последняя, заключающаяся в применении препаратов в зависимости от симптоматики, подобранных на основании CIWA-Ar шкалы, настолько же эффективна, как и фиксированные дозы. Медикаменты вводятся в случае, если количество баллов по данной шкале превышает 8.

Применение симптом-триггерных схем сопровождается ограничением количества назначаемых медикаментов и сокращением сроков лечения. В одном из рандомизированных исследований при подобном лечении пациенты получали всего 100 мг хлордиазепоксида, тогда как пациенты из группы фиксированных доз — 425 мг. Средняя продолжительность лечения в симптом-триггерной группе составляла 8 часов в противовес 68 часам в группе фиксированных доз.

Следует отметить, что применение симптом-триггерной терапии возможно только при соответствующей квалификации медицинского персонала. Если персонал не подготовлен надлежащим образом, следует использовать схемы с фиксированными дозами.

Профилактика и лечение алкогольной абстиненции
у больных хирургического профиля

Учитывая высокую частоту злоупотребления алкоголем и алкоголизма в общей популяции, можно предположить, что частота алкогольной абстиненции среди хирургических больных будет также высокой. Так, в австралийском исследовании 8% всех хирургических пациентов относилось к группе риска алкогольной абстиненции, из них у 8% были судороги уже на момент госпитализации, у 16% после операции наблюдались признаки абстинентного синдрома, а среди травматологических больных его частота была еще выше — 31%. Поэтому очень важно учесть риск развития абстинентного синдрома еще до операции и принять соответствующие профилактические мероприятия. Особенно сложно это сделать у травматологических больных, поскольку иногда невозможно выяснить анамнез. Полезным может быть определение нового биологического маркера — карбогидрат-дефицитного трансферина (КДТ) — изоформитрансферина, содержание которого существенно повышается при хроническом употреблении более 50 мл алкоголя в сутки. Определение данного маркера засвидетельствовало достаточно высокую чувствительность и специфичность. Однако подобные анализы могут подтвердить факт хронического употребления алкоголя, однако не наличие психической зависимости, при этом больные, страдающие последней, нуждаются в профилактическом лечении с целью профилактики абстинентного синдрома. Тем не менее, следует помнить, что у всех лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем, наблюдается повышенный риск инфекций, сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений.

Особенности периоперационого периода

Хроническое употребление алкоголя может вызвать повышенную или сниженную чувствительность к анестетикам. Окисление этанола с участием алкогольдегидрогеназы приводит к образованию ацетальдегида, который превращается в ацетат. При этом НАД восстанавливается в НАДФ, а излишек последнего приводит к ряду метаболических расстройств. Альтернативными путями окисления алкоголя являются реакции с участием цитохрома Р-450 2Е1 и микросомальной системы. При таких условиях нарушается метаболизм многих лекарств, в том числе фенобарбитала, пропранолола, варфарина, уровень барбитуратов в крови может опасно возрастать. CYP2E1 превращает ряд соединений (фторановые анестетики, изониазид, ацетаминофен) в токсические метаболиты. Учитывая также возможность поражения печени, предвидеть возможные непосредственные и отдаленные эффекты лекарств у алкоголиков (особенно на фоне продолжения употребления алкоголя) очень трудно.

Для предупреждения развития абстинентного синдрома проводят профилактическое лечение, основанное на комбинации бензодиазепинов, хлорметиазола, галоперидола и клонидина. При этом следует учитывать бронхиальную гиперсекрецию при введении хлорметиазола/галоперидола и возможность повышенной частоты бронхитов. В недавних рекомендациях, базирующихся на доказательствах, профилактическое введение алкоголя не предусмотрено, хотя некоторые авторы (C. D. Spies and H. Rommelspacher) допускают его.

При лечении алкогольной абстиненции у хирургических пациентов важно путем титрования вышеуказанных средств (первый выбор — бензодиазепины, при необходимости — галоперидол, клонидин, бета-блокаторы) достигнуть снижение балла за шкалой CIWA-Ar ниже 10. Следует помнить об очень широком диапазоне колебаний доз, необходимых для лечения абстинентного синдрома у хирургических больных в условиях отделения интенсивной терапии, — по сравнению с психиатрическими больными дозу иногда приходится увеличивать в 100 раз вследствие до сих пор не понятных причин. Большинство таких пациентов требует применения комбинированной терапии. Важно помнить о необходимости постепенного уменьшения доз лекарств во избежание синдрома отмены.

Профилактика алкогольной абстиненции у хирургических больных
(по C. D. Spies and H. Rommelspacher)

Лечение первой линии: бензодиазепины (диазепам 2,5–10 мг, лоразепам 0,5–2 мг или хлордиазоэпоксид 5–25 мг) через каждые 6 часов

Альтернатива: хлорметиазол (энтерально 0,25–1 г через каждые 6 часов); противопоказания — легочные инфекции

Этанол (0,5–1 г/кг в сутки энтерально или 0,5 г/кг в сутки внутривенно); противопоказания — инфекции, застойная сердечная недостаточность, более 15 баллов по шкале CIWA-Ar

Мониторинг состояния через каждые 4 часа с поддержанием состояния в пределах менее 10 баллов по шкале CIWA-Ar в течение суток.

Последующее наблюдение

После стабилизации состояния необходимо продолжать введение бензодиазепинов больным с АД с целью лечения алкогольной абстиненции, на данном этапе дозы подбираются в зависимости от тяжести симптоматики. Применение бензодиазепинов предотвращает первичные и повторные судороги.

Сама по себе терапия алкогольной абстиненции не обеспечивает прекращения злоупотребления алкоголем и освобождения от зависимости, поэтому является всего лишь первым этапом лечения. Противосудорожный препарат топирамат (Топамакс) является эффективным адъювантным средством как для уменьшения употребления алкоголя, так и для продления периода ремиссии у пациентов с алкогольной зависимостью. Применение для долгосрочного лечения алкогольной зависимости таких препаратов, как дисульфирам, налтрексон и акампросат следует начинать после детоксикации и купирования абстинентного синдрома.

Подготовил Игорь Тумак

При подготовке статьи использованы следующие материалы:

  1. Bayard M., Mcintyre J., Hill K. R., Woodside J. Alcohol Withdrawal Syndrome. Am. Fam. Physician 2004; 69: 1443-50.
  2. Bridgers D. Acute Alcohol Withdrawal: Guidelines for Evaluation and Treatment intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/2001/alcohol.html
  3. Burns M.J. Delirium Tremens. www.emedicine.com/med/topic524.htm
  4. Gossman W.G. Delirium Tremens. http://www.emedicine.com/ emerg/topic123.htm
  5. Mayo-Smith M. F., BeecherL. H.; Fischer T.L. et. al; for the Working Group on the Management of Alcohol Withdrawal Delirium, Management of Alcohol Withdrawal Delirium. An Evidence-Based Practice Guideline. Arch Intern Med. 2004; 164: 1405-1412.
  6. Saitz R. Unhealthy Alcohol Use. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 596-607.
  7. Spies C.D., Rommelspacher H. Alcohol Withdrawal in the Surgical Patient: Prevention and Treatment. Anesth. Analg., 1999; 88: 946–54.
  • *Окончание. Начало в преыдущем номере журнала.