МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Комбінація фіксованих доз амлодипіну/аторвастатину Огляд її застосування
при профілактиці серцево-судинного захворювання,
а також при лікуванні гіпертензії і дисліпідемії

Скорочений виклад

K. McKeage, M. A. A. Siddiqui
Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8(1): 51-67

1. ВСТУП

Серцево-судинне захворювання (ССЗ) є лідируючою причиною смерті у світі. Відповідно до недавніх оцінок, воно в тій чи іншій формі уражує у США одного з трьох дорослих. Витрати, які асоціюються з цим станом, гігантські, вартість ССЗ та інсульту в США у 2007 році оцінили в 432 млрд. доларів.

Фактори ризику виникнення ССЗ часто співіснують. Наприклад, у ретроспективному дослідженні, проведеному в загальній популяції ветеранів (переважно чоловіки) у США, 30,7% мали одночасно і гіпертензію, і дисліпідемію. Крім того, клінічні дослідження засвідчили зв’язок між гіпертензією та іншими пов’язаними з метаболізмом факторами ризику; у різноманітних дослідженнях виявили, що більше половини пацієнтів з гіпертензією також мають дисліпідемію. Також стало зрозуміло, що фактори ризику ССЗ мають тенденцію збільшувати загальний чи абсолютний ризик розвитку ССЗ мультиплікативно, а не аддитивно. Таким чином, індивідуальні стратегії лікування повинні базуватись на абсолютному СС ризику, який визначається синергістичним ефектом усіх наявних СС факторів ризику, а не на індивідуальних факторах ризику. У пацієнтів із гіпертензією, які мають високий СС ризик, ця стратегія, ймовірно, буде включати два або більше антигіпертензивних засобів для контролю АТ і супутній ліпідознижуючий препарат статин. Ці рекомендації йдуть в унісон з результатами великих клінічних досліджень, які засвідчили клінічні переваги статинів у пацієнтів із нормальними рівнями ліпідів.

Хоча важливість лікування гіпертензії і дисліпідемії чітко встановлено в рекомендаціях з лікування, рівень контролю цих факторів ризику на нинішній день залишається незадовільним. Наприклад, епідеміологічні дані, отримані в США у 2000 році, свідчать, що менше 5% пацієнтів із супутньою гіпертензією і дисліпідемією контролювали ці стани з досягненням цільових показників. Причини цього не зовсім зрозумілі, але можуть включати неадекватні схеми призначеного лікування і поганий комплаєнс пацієнтів до лікування. Поліфармазія і комплексні схеми препаратів асоціюються з поганим комплаєнсом пацієнтів до лікування, тоді як застосування комбінацій фіксованих доз препаратів може поліпшити комплаєнс, оскільки це приводить до зменшення кількості таблеток. Справді, недавно отримані дані свідчать, що комбінації фіксованих доз препаратів поліпшують комплаєнс пацієнтів порівняно з супутнім призначенням цих же препаратів в окремих таблетках, а добрий комплаєнс до прийому препаратів асоціюється з позитивними клінічними наслідками.

Комбінована таблетка з фіксованими дозами препаратів (Кадует), яка містить антигіпертензивний середник амлодипіну бесилат* (далі — амлодипін) і статин аторвастатин кальцію** (далі — аторвастатин), є першою комбінацією такого роду, яка створена для лікування двох факторів ризику розвитку ССЗ. У цій статті представлено огляд комбінованого застосування амлодипіну й аторвастатину у профілактиці ССЗ і в лікуванні пацієнтів із гіпертензією і дисліпідемією або у вигляді таблетки з фіксованими дозами препаратів, або у вигляді супутнього призначення цих препаратів.

* Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою НОРВАСК.

**Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.

2. ОГЛЯД ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ

Оскільки комбінована таблетка амлодипін/аторвастатин є біоеквівалентною до кожного середника, який призначається окремо, в цьому підрозділі представлено короткий огляд ключових фармакологічних властивостей індивідуальних компонентів, а після цього акцентовано на даних, які стосуються їх комбінованого призначення.

2.1. Фармакодинамічні властивості

2.1.1. Амлодипін

Амлодипін, дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів, діє в основному шляхом інгібування припливу позаклітинного кальцію у гладкі м’язи судин через блокаду кальцієвих каналів L-типу. Унаслідок цього гладкі м’язи судин розслабляються, викликаючи дилятацію артерій і артеріол і приводячи до зниження АТ. У пацієнтів зі стенокардією дилятація артеріол приводить до зниження периферичного опору та ішемічного навантаження, таким чином знижуючи потребу міокарда в кисні, а також поліпшуючи доставку кисню до міокарда.

У пацієнтів із гіпертензією антигіпертензивний ефект амлодипіну настає поступово, цей препарат діє тривалий час, не викликаючи постуральної гіпотензії. Як звичайно, зниження артеріального тиску не супроводжується рефлекторною тахікардією. У терапевтичних дозах амлодипін не асоціювався з негативним інотропним ефектом.

2.1.2. Аторвастатин

Аторвастатин інгібує ГМГ-КоА редуктазу, перешкоджаючи формуванню мевалонової кислоти і подальшому формуванню холестерину. Зниження внутрішньоклітинного холестерину викликає підвищення кількості рецепторів ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і збільшення швидкості виведення холестерину ЛПНГ із плазми. Водночас зі зниженням рівнів холестерину ЛПНГ у пацієнтів із гіпертригліцеридимією аторвастатин також знижує загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів дуже низької густини, аполіпопротеїн В, тригліцериди і підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ).

2.1.3. Амлодипін плюс аторвастатин

Ефекти на атеросклероз. Амлодипін засвідчив певні антиатеросклеротичні властивості, однак позитивні ефекти аторвастатину на атеросклероз через зниження рівнів холестерину є більш вираженими.

Ефекти на ендотеліальну функцію. Вивільнення оксиду азоту — чинника, який свідчить про зниження оксидативного стресу і поліпшення ендотеліальної функції, оцінювалось в ендотеліальних клітинах із вен людини, які було отримано у здорових добровольців, яких лікували амлодипіном, аторвастатином або комбінацією обох препаратів. При комбінованому лікуванні спостерігали потенційне синергічне і дозозалежне підвищення рівня оксиду азоту (таблиця 1). Крім того, супутнє призначення амлодипіну й аторвастатину відновлювало активність ендотеліальної синтази оксиду азоту в аортах старих нормотензивних щурів через зниження нітрооксидативного стресу.

Таблиця 1. Підсумок фармакодинамічних ефектів амлодипіну (АМЛ), аторвастатину (АТО) або їх комбінації на функцію ендотеліальних клітин
і атеросклеротичну бляшку
Параметр Ефект
АМЛ АТО АМЛ/АТО
Вивільнення оксиду азоту ↑↑
Комплаєнс артеріальної стінки (малі судини) ↑↑
Комплаєнс артеріальної стінки (великі судини)
Маркери запалення
Резистентність до інсуліну ↓↓
PAI-1
Т-АП ↑↑
Ділянка атеросклеротичного ураження
Ділянка кальцифікованого ураження
PAI-1 — інгібітор активатора плазміногену першого типу; т-АП — тканинний активатор плазміногену; ↑ вказує на посилення; ↓ вказує на послаблення; ↑↑ чи ↓↓ вказує на аддитивний ефект; ↔ вказує на відсутність змін.

Супутнє призначення амлодипіну й аторвастатину поліпшувало комплаєнс судин, який є індикатором структурних і функціональних змін судин, і позитивні ефекти на малі артерії були аддитивними у двох дослідженнях (таблиця 1). У першому дослідженні 21 пацієнта з гіпертензією і дисліпідемією лікували протягом 3 місяців амлодипіном, а після цього ще три місяці амлодипіном і аторвастатином. Комплаєнс великих і малих артерій поліпшився відповідно на 26% і 38%, а судинна резистентність знизилась на 10% при терапії амлодипіном у перші три місяці лікування (р < 0,0001 порівняно з вихідним рівнем для всіх порівнянь). У кінці наступних трьох місяців уже комбінованого лікування комплаєнс малих артерій поліпшився ще додатково на 42% (р < 0,0001 порівняно з третім місяцем), а судинна резистентність знизилась ще додатково на 5% (р < 0,05 порівняно з третім місяцем), однак додаткового ефекту на комплаєнс великих артерій не виявили.

У субдослідженні дослідження AVALON (the AVALON Arterial Wall Compliance trial) було засвідчено, що комбінація амлодипіну з аторвастатином поліпшувала комплаєнс артерій у пацієнтів із гіпертензією, які також мали дисліпідемію (n = 667) більшою мірою, ніж плацебо (р < 0,001) чи сам амлодипін (р < 0,03). Для вимірювання комплаєнсу великих і малих артерій використовували аналіз пульсової хвилі. До лікування комплаєнс малих артерій був патологічним і свідчив про судинне захворювання. У кінці 8-тижневого періоду лікування зміни комплаєнсу малих артерій від вихідного рівня в пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, сам амлодипін, сам аторвастатин або плацебо, становили відповідно 0,91, 0,45, 0,13 і –0,03.

Амлодипін плюс аторвастатин знижували маркери запалення і резистентність до інсуліну більшою мірою, ніж монотерапія амлодипіном, у гіпертензивних пацієнтів з ожирінням, але нормальним рівнем холестерину (n = 50). Після 4-х тижнів періоду прийому плацебо пацієнтів рандомізували на отримання амлодипіну в дозі 10 мг із аторвастатином у дозі 20 мг або без нього у дослідженні з перехресним дизайном тривалістю 12 тижнів. У кінці дослідження монотерапія амлодипіном суттєво знизила фактор-альфа некрозу пухлин [р = 0,045] і резистентність до інсуліну [р = 0,007] порівняно з плацебо, але не вплинула на інтерлейкін-6 чи рівні загального холестерину. Комбінована терапія суттєво знизила фактор-альфа некрозу пухлин (р = 0,007 порівняно з плацебо і р= 0,038 порівняно з амлодипіном), резистентність до інсуліну (р = 0,0008 порівняно з плацебо і р = 0,007 порівняно з амлодипіном) і інтерлейкіну-6 (р = 0,008 порівняно з плацебо і р= 0,007 порівняно з амлодипіном). Крім того, комбінована терапія знизила загальний холестерин, холестерин ЛПНГ і рівні тригліцеридів, а також підвищила рівень холестерину ЛПВГ (р < 0,05 для всіх порівнянь порівняно з плацебо і амлодипіном). Крім того, систолічний і діастолічний АТ був знижений більшою мірою у групі комбінованого лікування, ніж при монотерапії амлодипіном (р < 0,05).

Гіпертензія часто асоціюється з порушенням фібринолізу, що звичайно виражається підвищеними рівнями інгібітору активатора плазміногену 1 типу (ІАП-1) і зниженням активності тканинного активатора плазміногену (т-АП). Комбінована терапія амлодипіном/ аторвастатином поліпшила фібринолітичний баланс більшою мірою, ніж будь-який середник сам по собі, в пацієнтів з гіпертензією і гіперхолестеринемією (n = 45), які також мали підвищену резистентність до інсуліну (таблиця 1). Активність ІАП-1 була знижена порівняно з плацебо (р < 0,01), а активність т-АП була підвищена порівняно з плацебо (р < 0,01) і порівняно з самим амлодипіном (р < 0,05).

У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні аторвастатин знизив холестерин ЛПНГ, поліпшив залежну від ендотелію вазодилятацію і знизив маркери запалення в пацієнтів з ІХС (n = 134). Додавання амлодипіну не викликало додаткового суттєвого поліпшення цих параметрів.

2.2. Фармакокінетичні властивості

2.2.1. Амлодипін

Після орального призначення терапевтичних доз амлодипіну пікова концентрація у плазмі (Сmax) досягається через 6–12 годин і абсолютна біодоступність лежить у діапазоні 64–90%. Приблизно 93% препарату зв’язуються з білками і стабільна концентрація у плазмі досягається в межах приблизно 7–8 днів після щоденного призначення дози. Амлодипін проходить екстенсивний метаболізм у печінці і час півжиття препарату становить 30–50 годин.

2.2.2. Аторвастатин

Після орального призначення терапевтичних доз аторвастатину препарат швидко абсорбується і пікова концентрація у плазмі досягається в межах 1–2 годин. Збільшення доз викликає дозопропорційне збільшення ступеня абсорбції. Біодоступність препарату становить приблизно 14% і ≥ 98% препарату зв’язується з білками. Аторвастатин метаболізується до активних орто- і парагідроксильованих похідних, які є еквіпотентними до батьківського препарату in vitro. Активні метаболіти відповідають приблизно за 70% циркулюючої активності стосовно інгібування ГМГ-КоА редуктази. У метаболізм аторвастатину залучений цитохром Р450 (CYP) 3А4. Повторні дози аторвастатину не приводять до акумуляції препарату. Батьківський препарат і метаболіти проходять метаболізм у печінці. Час півжиття у плазмі становить приблизно 14 годин для батьківського препарату і 20–30 годин для активних метаболітів.

2.2.3. Амлодипін/аторвастатин

Фармакокінетичні властивості амлодипіну й аторвастатину після орального призначення єдиної комбінованої таблетки амлодипін/аторвастатин здоровим добровольцям узагальнено в таблиці 2. Швидкість і ступінь абсорбції обох амлодипіну й аторвастатину після призначення комбінованої таблетки з фіксованими дозами середників були подібними до показників після сумісного призначення відповідних доз кожного окремого середника здоровим добровольцям у рандомізованому двонапрямному перехресному дослідженні.

Таблиця 2. Середні фармакокінетичні параметри амлодипіну (АМЛ)
і аторвастатину (АТО) після орального призначення однієї таблетки АМЛ/АТО в найнижчій (5 мг/10 мг) і найвищій (10 мг/80 мг) дозі здоровим добровольцям у рандомізованому перехресному дослідженні
Параметр АМЛ АТО
Найнижча доза АМЛ/АТО 5 мг/10 мг (n = 63)
Cmax (нг/мл) 3,0 2,4
AUC (нг•год/мл) 151,0 16,2
tmax (год) 7,8 0,8
t1/2β (год) 44,9 7,3
Найвища доза АМЛ/АТО 10 мг/80 мг (n = 62)
Cmax (нг/мл) 6,6 25,5
AUC (нг•год/мл) 336,0 163,0
tmax (год) 7,6 0,9
t1/2β (год) 45,8 9,1
AUC — площа під кривою концентрація-час у плазмі від часового моменту нуль до нескінченності; Cmax — пікова концентрація у плазмі; t1/2β — час півжиття; tmax — час до Cmax.

Після призначення єдиної таблетки амлодипін/ аторвастатин 10 мг/80 мг (найвища доза) разом з дуже жирною їжею здоровим добровольцям (n = 40) фармакокінетичні параметри амлодипіну були незмінними, але швидкість абсорбції аторвастатину була знижена. Середні показники Сmax для аторвастатину при прийомі препарату з їжею були на 32% нижчі, ніж при прийомі натще, і середній час до Сmax був на 1 годину довшим. Однак ступінь абсорбції аторвастатину був лише незначно знижений і ефект не вважається клінічно значущим щодо ліпідознижуючих властивостей препарату. Таким чином, комбіновану таблетку можна призначати як із їжею, так і натще.

2.2.4. Специфічні популяції пацієнтів

У літніх пацієнтів виведення амлодипіну знижене порівняно з молодшими реципієнтами, що приводить до зростання приблизно на 40–60% площі під кривою концентрація-час у плазмі (AUC). Унаслідок цього в цій групі пацієнтів може бути необхідною нижча початкова доза амлодипіну. У пацієнтів з порушенням функції нирок фармакокінетика амлодипіну суттєво не змінюється. Однак у пацієнтів з порушенням функції печінки виведення препарату знижується до подібного ступеня, що і в літніх пацієнтів, тому може бути необхідною нижча початкова доза. У пацієнтів із середньої важкості чи важкою серцевою недостатністю збільшення показника AUC для амлодипіну було подібним до того, що виявляли в літніх пацієнтів і пацієнтів з порушенням функції печінки.

Аторвастатин асоціюється з вищими концентраціями у плазмі в літніх пацієнтів (вік ≥ 65 років) порівняно з молодими пацієнтами з відповідним підвищенням ліпідознижуючої ефективності. Не було виявлено суттєвих відмінностей між чоловіками і жінками стосовно ліпідознижуючої ефективності аторвастатину. Концентрації у плазмі аторвастатину суттєво підвищуються в пацієнтів з печінковою недостатністю, дозу в таких пацієнтів необхідно знижувати.

2.2.5. Взаємодія з препаратами

Не виникало жодних значущих взаємодій із препаратами, коли амлодипін призначали сумісно з іншими середниками.

Як і стосовно інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, коли аторвастатин призначають із циклоспорином, похідними фібринової кислоти, ніацином, еритроміцином чи азольними протигрибковими препаратами, ризик міопатії підвищується. Концентрація у плазмі аторвастатину зростає приблизно на 40%, коли його призначають разом з еритроміцином, відомим інгібітором CYP3А4.

Концентрації у плазмі аторвастатину знижуються, коли препарат призначають одночасно з антацидами (ефективність щодо зниження холестерину ЛПНГ не змінювалась) чи з колестиполом. Коли тривалий час аторвастатин призначають разом з дигоксином, концентрація дигоксину у плазмі підвищується приблизно на 20%.

3. ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Антигіпертензивна ефективність амлодипіну і ліпідознижуюча ефективність аторвастатину добре встановлені. Ефективність комбінованого призначення амлодипіну плюс аторвастатин або комбінації фіксованих доз амлодипін/аторвастатин оцінювалась у дорослих пацієнтів у кількох дослідженнях; чотири дослідження опубліковані повністю, тоді як інші дані представлено у вигляді абстрактів і постерів.

Факторіальний аналіз 2 x 2 даних, отриманих у рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні ASCOT-LLA, порівнював ефективність амлодипіну плюс аторвастатин з ефективністю плацебо протягом 3,3 року. У двох рандомізованих, подвійних сліпих, багатоцентрових дослідженнях (AVALON, RESPOND) порівнювалась ефективність супутнього призначення амлодипіну й аторвастатину з ефективністю терапії одним препаратом чи плацебо протягом 8 тижнів. У п’яти непорівняльних, з титруванням до цільового рівня, багатоцентрових дослідженнях (GEMINI, GEMINI-ALAA, JEWEL I, JEWEL II, CAPABLE) оцінювалась ефективність комбінації фіксованих доз амлодипін/аторвастатин (5 мг/10 мг, 5 мг/20 мг, 5 мг/40 мг, 5 мг/80 мг, 10 мг/10 мг, 10 мг/20 мг, 10 мг/40 мг, 10 мг/80 мг) в умовах реальної клінічної практики протягом 14, 16 і 20 тижнів.

Таблиця 3. Розшифрування абревіатур клінічних досліджень

Абревіатура/назва

Розшифрування

ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
ASCOT-BPLA ASCOT-Blood Pressure Lowering Arm
ASCOT-LLA ASCOT-Lipid Lowering Arm
AVALON Atorvastatin and Amlodipin in Patients with Elevated Lipids and Hypertension
CAFÉ Conduit Artery Function Evaluation
CARPE Caduet Adherence Research Program and Education
CAPABLE Caduet in Simultaneously Achieving Blood Pressure and Lipid Endpoints in African Americans
GEMINI Single-pill Therapy in the Treatment of Concomitant Hypertension and Dyslipidemia
GEMINI-AALA GEMINI — Asia Pacific, Middle East, Africa, Latin America
JEWEL I An International, Multicentre, Open Label Study To Assess The Effectiveness Of Amlodipine-Atorvastatin Combination In Subjects With Hypertension and Dyslipidemia (UK and Canada)
JEWEL II JEWEL (Europe)
RESPOND The Efficacy and Safety of Fixed-Dose Combinations of Amlodipine and Atorvastatin in the Treatment of Patients with Concomitant Hypertension and Dyslipidemia

У рандомізоване дослідження ASCOT-LLA включали пацієнтів із концентрацією загального холестерину ≤ 250 мг/дл (вважалось, що вони не мають дисліпідемії), яких уже було залучено в дослідження ASCOT-BPLA. Дослідження ASCOT-BPLA було великим багатоцентровим дослідженням, в якому використали дизайн PROBE (проспективне, рандомізоване, відкрите, з осліпленою оцінкою кінцевих точок), щоб порівняти схему лікування на основі амлодипіну зі схемою на основі атенололу в пацієнтів з гіпертензією. Пацієнтів, яких відібрали в дослідження ASCOT-LLA, рандомізували на отримання аторвастатину чи плацебо; лікування було подвійним сліпим і призначалось як доповнення до антигіпертензивної схеми. Було виконано наперед запланований факторіальний аналіз 2 x 2 даних дослідження ASCOT-LLA, щоб оцінити, чи існували аддитивні/синергічні ефекти між антигіпертензивними і ліпідознижуючими медикаментами в цьому дослідженні. Дослідження ASCOT-LLA було припинено передчасно після медіани спостереження в динаміці 3,3 року замість запланованих 5 років, оскільки виявили більш виражене зниження частоти нефатальних інфарктів міокарда (ІМ) і фатальних ускладнень ІХС (первинна кінцева точка) в пацієнтів, яких було рандомізовано на аторвастатин, порівняно з тими, яких рандомізували на плацебо. Дослідження ASCOT-BPLA також було припинено передчасно після медіани спостереження в динаміці приблизно 5,5 року, оскільки при схемі лікування на основі амлодипіну виявили більш сприятливі результати порівняно зі схемою лікування на основі атенололу.

У дослідження ASCOT-LLA включали пацієнтів віком 40–79 років, які мали або неконтрольовану гіпертензію (САТ ≥ 160 мм рт. ст., ДАТ ≥100 мм рт. ст. або обидва показники), або ліковану та неадекватно контрольовану гіпертензію (САТ ≥140 мм рт. ст., ДАТ ≥ 90 мм рт. ст. або обидва показники) і концентрацію загального холестерину ≤ 250 мг/дл. Крім того, пацієнти повинні були мати ≥ 3 із таких наперед визначених серцево-судинних факторів ризику: куріння, гіпертрофія лівого шлуночка, порушення на ЕКГ, анамнез раннього розвитку ІХС у родича першого порядку, вік понад 55 років, мікроальбумінурія/протеїнурія, діабет 2 типу, захворювання периферичних артерій, анамнез цереброваскулярної події, чоловіча стать і співвідношення загального холестерину плазми до холестерину ЛПВГ ≥ 6. Критеріями виключення були анамнез перенесеного ІМ, інсульт у межах попередніх 3 місяців, серцева недостатність, лікування з приводу стенокардії або рівень тригліцеридів натще >175 мг/дл.

В усі інші дослідження, які обговорюються в цьому розділі, залучали пацієнтів із супутньою гіпертензією і дисліпідемією.

Додаткові антигіпертензивні чи ліпідознижуючі препарати за винятком досліджуваних медикаментів, не дозволялося застосовувати в подвійних сліпих дослідженнях, і пацієнти, які приймали такі препарати на момент залучення в дослідження, повинні були завершити період вимивання від 2–6 тижнів для попереднього антигіпертензивного лікування і > 6 тижнів для попереднього ліпідознижуючого лікування.

На момент скринінгу пацієнтів оцінювали відповідно до їхнього рівня серцево-судинного ризику, який базувався на наявності додаткових факторів ризику, і відповідно встановлювались цілі лікування (таблиця 4). Первинною кінцевою точкою ефективності в усіх дослідженнях, за винятком дослідження RESPOND, була пропорція пацієнтів, які досягли цільових рівнів АТ і холестерину ЛПНГ на момент завершення дослідження. У дослідженні RESPOND супутніми первинними кінцевими точками були зміни від вихідного рівня САТ і рівнів холестерину ЛПНГ. Вторинні кінцеві точки ефективності включали пропорцію пацієнтів, які досягли своїх індивідуальних цільових рівнів АТ чи холестерину ЛПНГ, абсолютні зміни чи відсоток змін АТ чи показників ліпідів, а також зміни Фремінгемського бала ризику виникнення ІХС.

Таблиця 4. Критерії для розподілу в категорії серцево-судинного ризику, параметри входження у дослідження і цілі лікування в дослідженнях амлодипіну/аторвастатину в пацієнтів із супутньою гіпертензією/дисліпідемією. Критерії базувались на рекомендаціях JNC 6 чи 7 і НОПХ (ПЛД ІІІ) в усіх дослідженнях, за винятком JEWEL І і ІІ, в яких ризик і цілі лікування базувались на специфічних для країни критеріях
Група 1 Група 2 Група 3
Фактори СС ризику ГТН + ДИС, відсутність додаткових факторів СС ризику ГТН + ДИС, ≥ 1 додаткового фактору СС ризику, але за виключенням ІХС і ЦД ГТН + ДИС, наявність ІХС, ЦД чи іншого атеросклеротичного захворювання
Критерії входження
АТ (мм рт. ст.) САТ 140–179 і/або ДАТ 90–109 САТ 140–179 і/або ДАТ 90–109 САТ 130–159 і/або ДАТ 85–99
Х-ЛПНГ натще (мг/дл) 160–250; 161–250; 190–250 130–250; 131–250; 160–250 100–250; 101–250; 130–250
Цілі лікування АТ (мм рт. ст.)
Усі дослідження <140/90; <150/90 (JEWEL I, Великобританія) <140/90; <150/90 (JEWEL I, Великобританія) <130/85; <130/80; <140/80 (JEWEL I, Великобританія)
Цілі лікування Х-ЛПНГ (мг/дл)
Усі дослідження, за винятком JEWEL <160,0 <130,0 <100,0
JEWEL І <174,0 (Канада); <116,0 (Великобританія) <135,4 (Канада); <116,0 (Великобританія) <96,7 (Канада); <116,0 (Великобританія)
JEWEL ІІ <116,0 <96,7 <96,7
ІХС — ішемічна хвороба серця; ЦД — цукровий діабет; ДИС — дисліпідемія; ГТН — гіпертензія; JNC — Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure; Х-ЛПНГ — холестерин ліпопротеїнів низької густини; НОПХ (ПЛД ІІІ) — Національна освітня програма з холестерину (панель лікування дорослих)

3.1. Порівняно з плацебо чи лікуванням одним препаратом

3.1.1. Дослідження ASCOT-LLA (факторіальний аналіз 2 x 2)

У наперед запланованому факторіальному аналізі 2 x 2 дослідження ASCOT-LLA (n = 10305) оцінювались дані пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг один раз на день чи плацебо на доповнення до схеми антигіпертензивного лікування, яка складалася з амлодипіну, до якого при потребі додавали периндоприл, чи атенололу, до якого при потребі додавався бендрофлуметіазид. Результати узагальнено в таблиці 5. У дослідженні ASCOT-LLA відносний ризик нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС було знижено на 36% (СР 0,79; 95% ДІ 0,69–0,90; р = 0,0005) у групі, яка отримувала аторвастатин плюс будь-яку схему антигіпертензивного лікування, порівняно з групою, яка отримувала плацебо плюс будь-яку схему антигіпертензивного лікування. Однак факторіальний аналіз 2 x 2 засвідчив зниження на 53% відносного ризику виникнення первинної кінцевої точки нефатального ІМ чи фатальних ускладнень ІХС у групі аторвастатин плюс схема лікування на основі амлодипіну порівняно зі зниженням на 16% у групі аторвастатин плюс схема лікування на основі атенололу (таблиця 5). Ця відмінність у зниженні ризику між групами лікування була статистично значущою (р = 0,025 для гетерогенності).

Таблиця 5. Результати наперед запланованого факторіального аналізу 2 x 2 даних дослідження ASCOT-LLA. У дослідженні ASCOT-LLA оцінювались пацієнти з гіпертензією і рівнем загального холестерину ≤ 250 мг/дл (n = 10 305), яких було залучено у велике багатоцентрове дослідження ASCOT-BPLA. Пацієнти, які отримували схему антигіпертензивного лікування на основі амлодипіну (АМЛ) або атенололу (АТЕ), далі були рандомізовані на аторвастатин (АТО) у дозі 10 мг один раз на день або плацебо (ПЛ); медіана спостереження в динаміці становила 3,3 року
Кінцева точка Пацієнти (%) Співвідношення ризику (95% ДІ) Пацієнти (%) Співвідношення ризику (95% ДІ)
На основі АМЛ + АТО
(n = 2584)
На основі АМЛ + ПЛ
(n = 2554)
На основі АТЕ + АТО
(n = 2584)
На основі АТЕ + ПЛ
(n = 2583)
Нефатальний ІМ плюс фатальні ускладнення ІХС 1,5** 3,1 0,47 (0,32; 0,69) 2,4 2,9 0,84 (0,60; 1,17)
Усі СС події і процедури 6,7* 9,1 0,73 (0,60; 0,88) 8,4 9,8 0,85 (0,71; 1,02)
Фатальний і нефатальний інсульт 1,4 2,0 0,69 (0,45; 1,06) 2,1 2,7 0,76 (0,53; 1,08)
ІХС — ішемічна хвороба серця; СС — серцево-судинний; ІМ — інфаркт міокарда; *р ≤ 0,001; ** р ≤ 0,0001 порівняно зі схемою на основі амлодипіну + ПЛ; р ≤ 0,05 порівняно зі схемою на основі атенололу + АТО.

Відносний ризик усіх серцево-судинних подій і процедур (вторинна кінцева точка) також був знижений значно більше при застосуванні аторвастатину плюс схема лікування на основі амлодипіну порівняно з аторвастатином плюс схема лікування на основі атенололу (таблиця 5), але ця відмінність не досягла статистичної значущості щодо гетерогенності.

Ступінь, до якого було знижено загальний холестерин і холестерин ЛПНГ при застосуванні аторвастатину, не відрізнявся між групами, що отримували антигіпертензивне лікування на основі амлодипіну чи атенололу. Крім того, не було досягнуто додаткового зниження АТ при додаванні аторвастатину чи плацебо до будь-якої схеми антигіпертензивного лікування.

3.1.2. Дослідження AVALON

Багатоцентрове дослідження AVALON було розділено на три періоди. Перший 8-тижневий період був рандомізованою, подвійно сліпою, плацебо-контрольовану фазу, в якій пацієнти (n = 847) отримували 1 раз на день 5 мг амлодипіну, 10 мг аторвастатину, 5 мг амлодипіну плюс 10 мг аторвастатину або плацебо (таблиця 6). За цією фазою йшла однобічно сліпа, 8-тижнева фаза, коли всі пацієнти отримували один раз на день 5 мг амлодипіну плюс 10 мг аторвастатину. Третя фаза була неосліпленим, 12-тижневим періодом, коли дози обох препаратів титрувались до досягнення цільових рівнів холестерину ЛПНГ і АТ. Більшість пацієнтів мали принаймні ще один, інший фактор ризику на доповнення до гіпертензії і дисліпідемії (94%), і більшість пацієнтів належали до категорії групи ризику 2 (76%; таблиця 4).

Таблиця 6. Результати багатоцентрововго дослідження AVALON, в яке включали пацієнтів із супутньою гіпертензією і дисліпідемією (докладніше — див. текст)

Період дослідження (тривалість; тижні)

Режими лікування (мг; 1 раз на день)

К-сть пацієнтів, які підлягали оцінці

Вихідні показники

Пацієнти (%), що досягли

САТ/ДАТ

(мм рт. ст.)

Х-ЛПНГ (мг/дл)

цільового АТ

цільового
Х-ЛПНГ

АТ і
Х-ЛПНГ

Період 1

АМЛ 5 + АТО 10

АМЛ 5 + ПЛ

АТО 10 + ПЛ

ПЛ + ПЛ

200

192

192

227

146,6/92,1

147,6/92,6

147,1/91,4

146,7/92,4

163,9

164,3

161,7

163,3

51,0

54,0

32.3

29,7

82,1*

12,4

78,2

6,6

45,5*

8,3

28,6

3,5

Період 2

АМЛ 5 + АТО 10

760

55,3

81,0

48,5

Період 3

АМЛ + АТО (титровано)

686

70,4

92,6

67,1

АМЛ — амлодипін; АТО — аторвастатин; ПЛ — плацебо; *р < 0,001 порівняно з самим амлодипіном; р <0,001 порівняно з самим аторвастатином.

У кінці подвійної сліпої фази (тиждень 8) більша кількість пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, досягли цільового рівня АТ, ніж пацієнти, що отримували аторвастатин, і більша кількість пацієнтів з групи комбінованої терапії досягли цільового рівня холестерину ЛПНГ, ніж пацієнти, які отримували амлодипін (таблиця 6). Аналогічно суттєво більша кількість пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, досягли цільових рівні і АТ і Х-ЛПНГ, порівняно з тими, які отримували лише якийсь один препарат. Відсоток пацієнтів, які досягли цільових рівнів і АТ, і Х-ЛПНГ у кінці однобічно сліпої фази (тиждень 16) і неосліпленої фази (тиждень 28), становив 48,5% і 67,1% (таблиця 6). У неосліпленій фазі, коли проводили титрування до цільових рівнів, середні денні дози амлодипіну й аторвастатину становили 7,6 мг і 28,4 мг.

При оцінці вторинних кінцевих точок на 8 тижні САТ/ДАТ було знижено суттєво більше при застосуванні комбінованої терапії (–12,7/–8,2 мм рт. ст.), ніж при застосуванні самого аторвастатину (–5,9/–4,2 мм рт. ст.) чи плацебо (–5,4/–3,3 мм рт. ст.) [р < 0,001 для обох порівнянь]. Середнє зниження АТ було подібним у пацієнтів, яких лікували комбінованою схемою чи самим амлодипіном (–14,3/–8,9 мм рт. ст.).

Холестерин ЛПНГ було знижено суттєво більше при застосуванні комбінованої схеми (–37,2 мг/дл), ніж при застосуванні самого амлодипіну (–1,8 мг/дл) чи плацебо (–0,2 мг/дл) [р < 0,001 для обох порівнянь]. Середнє зниження рівнів Х-ЛПНГ було також більшим у пацієнтів, які отримували комбіновану схему, порівняно з тими, що отримували сам аторвастатин (–37,2 порівняно з –33,9 мг/дл; р = 0,007). Подібно до цього, комбінована терапія поліпшила інші ліпідні параметри (загальний холестерин, тригліцериди, Х-ЛПНГ і аполіпопротеїн В) суттєво більш виражено, ніж сам амлодипін (р < 0,001 для всіх порівнянь), і знизила загальний холестерин (р < 0,001) і аполіпопротеїн В (р = 0,013) більш виражено, ніж сам аторвастатин. На кінець третьої фази (тиждень 28) середні зміни ліпідних параметрів були загалом подібними в усіх групах лікування, коли провели стратифікацію за оригінальним рандомізованим лікуванням.

Також провели порівняння зниження розрахованого ризику розвитку ІХС в усіх пацієнтів, яких було зараховано у групи ризику 1 чи 2 (таблиця 4). У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, середній розрахований 10-річний Фремінгемський ризик розвитку ІХС було суттєво знижено з 15,9% на початку дослідження до 8,6% на 8 тижні (р < 0,0001). Крім того, зниження Фремінгемського бала ризику було суттєво більшим при застосуванні комбінованої терапії, ніж якогось одного препарату (р < 0,0001). У кінці 28 тижня середній Фремінгемський бал ризику було знижено з 15,1% на початку дослідження до 6,9% (n = 629).

3.1.3. Дослідження RESPOND

У дослідженні RESPOND пацієнтів із гіпертензією (n = 1660) і дисліпідемією рандомізували з використанням факторіального дизайну 3 x 5 до однієї з п’ятнадцяти різних груп лікування, незалежно від їх вихідного ризику розвитку ССЗ чи рівнів холестерину ЛПНГ: амлодипін 5 чи 10 мг плюс плацебо, аторвастатин 10, 20, 40 чи 80 мг плюс плацебо, одну з восьми комбінацій цих доз препаратів чи плацебо плюс плацебо. Майже всі пацієнти (96,9%) на доповнення до гіпертензії і дисліпідемії мали принаймні один серцево-судинний фактор ризику. Діабет чи ІХС були наявні відповідно у 15% і 28% пацієнтів.

Таблиця 7. Результати дослідження RESPOND, в яке включили пацієнтів із супутньою гіпертензією і дисліпідемією (докладніше див. текст)

Лікування

(мг; 1 раз на день)

К-сть

пацієнтів

(діапазон)

САТ (мм рт. ст.)

Х-ЛПНГ

Вихідний рівень

Середні зміни у кінці досл.

Вихідний рівень (мг/дл)

Середні зміни у кінці досл. (%)

АМЛ + АТО (5/10, 5/20, 5/40, 5/80, 10/10, 10/20, 10/40 або 10/80)

108–11

148,4

–6,0* до
–11,6*

181,8

–34,0 до
–48,2

Амл (5 або 10) + ПЛ

109–110

148,4

–8,2* і
–11,3*

181,8

–2,8 і
–1,2

АТО (10, 20, 40 або 80) + ПЛ

110–111

148,4

–0,7 (10 і 20 мг)
і –0,3 (40 і 80 мг)

181,8

–35,1
до –46,9

Х-ЛПНГ — холестерин ліпопротеїнів низької густини; *р <0,001 порівняно з самим АТО; р<0,001 порівняно з самим амлодипіном.

Усі вісім комбінацій доз амлодипін/аторвастатин знизили САТ (р < 0,001; таблиця 7) суттєво більше, ніж сам аторвастатин. Аналогічно усі комбінації доз амлодипін/аторвастатин знизили Х-ЛПНГ (р < 0,001) більш виражено, ніж сам амлодипін (таблиця 7). В усіх групах серцево-судинного ризику виявили суттєве поліпшення обох кінцевих точок. Супутнє застосування амлодипіну плюс аторвастатин не модифікувало ефективності, яка була досягнута при ізольованому застосуванні будь-якого препарату.

При аналізі ризику середній розрахований 10-річний Фремінгемський ризик розвитку ІХС було знижено з середніх вихідних показників 15,8–18,0% до 7,3–10,7% у пацієнтів із груп серцево-судинного ризику 1 і 2 (таблиця 4).

3.2. Непорівняльні дослідження

3.2.1. Дослідження GEMINI і GEMINI-AALA

У дослідженні GEMINI, яке проводилось у США, і GEMINI-AALA, яке проводилось в Азії, на Середньому Сході, в Африці і Латинській Америці, оцінювали вісім фіксованих доз амлодипін/аторвастатин, які титрували вверх чи вниз, щоб поліпшити контроль АТ і ліпідів у 1220 і 1649 пацієнтів протягом періоду 14 тижнів (таблиця 8).

Таблиця 8. Результати непорівняльних досліджень комбінації амлодипін (АМЛ)/аторвастатин (АТО)

Дослідження (тривалість; тижні)

Популяція пацієнтів

К-сть пацієнтів, що підлягали оцінці

Вихідні показники

Пацієнти (%), що досягли

САТ/ДАТ
(мм рт. ст.)

Х-ЛПНГ
(мг/дл)

цільових рівнів АТ
і
Х-ЛПНГ

цільового рівня АТ

цільового рівня
Х-ЛПНГ

CAPABLE

Афроамериканці

499

147,4/91,2

142,2

48,3

56,8

73,7

JEMINI

Усі пацієнти

1220

146,6/87,9

152,9

57,7

65,5

74,7

Cубдослідження JEMINI

Афроамериканці

Вік ≥65 років

Пацієнти з ІХС

41

115

54

49,0

63,0

50,0

JEMINI-AALA

Усі пацієнти

1649

146,5/88,3

131,3

55,2

61,3

87,1

Субдослідження JEMINI-AALA

Азійські пацієнти

694

144,4/86,4

127,4

56,0

60,8

89,5

Субдослідження JEMINI-AALA

Діабетики (2 тип)

Не діабетики

605

1041

145,0/86,2

147,5/89,6

135,9

120,6

41,3

63,3

46,3

70,1

84,6

88,5

JEWEL I

Усі пацієнти

1138

152,0/90,0

193,0

62,9

66,8

Субдослідження JEWEL I

Діабетики

Не діабетики

399

736

147,8/85,4

96,5

43,6

73,4

46,4

77,9

90,7

92,7

JEWEL II

Усі пацієнти

1107

152,0/90,0

193,0

50,6

65,7

Субдослідження JEWEL II

Діабетики

Не діабетики

297

787

151,3/89,4

123,5

28,6

58,8

36,7

76,6

73,1

74,0

Початкові дози базувались на вихідних показниках АТ і Х-ЛПНГ у пацієнтів, а також на застосуванні інших медикаментів на момент залучення в дослідження. Титрування доз проводили на 6, 10 і 12 тижнях. Усі пацієнти мали інші фактори ризику, крім гіпертензії і дисліпідемії, відповідно 87% і 91% було зараховано до груп ризику 2 чи 3 (таблиця 4).

На момент початку дослідження GEMINI приблизно половина всіх пацієнтів отримували лікування з приводу гіпертензії і дисліпідемії, 13% не отримували попереднього лікування з приводу будь-якого стану і 71% продовжували приймати принаймні один антигіпертензивний препарат, який не належав до групи блокаторів КК.

У кінці дослідження >55% пацієнтів у дослідженні GEMINI і GEMINI-AALA досягли обох цільових рівнів АТ і Х-ЛПНГ (таблиця 8). У дослідженні GEMINI відсоток пацієнтів, які досягли обох цільових рівнів, був вищим у групах ризику 1 і 2, ніж у групі 3 (відповідно 77,2%, 76,1% і 37,0%). Протягом дослідження середня доза комбінації амлодипін/аторвастатин становила 7,1 мг/26,2 мг і лише 4% пацієнтів досягли найвищої дози 10 мг/80 мг.

При аналізі вторинних кінцевих точок досліджень GEMINI і GEMINI-AALA середні зміни АТ від вихідного рівня до кінцевої точки становили –17,1/–9,6 мм рт. ст. і –20,2/–11,4 мм рт. ст., а середні зміни Х-ЛПНГ —–32,7% і –28,6%.

В апостеріорному субаналізі обох досліджень оцінювалася ефективність комбінації амлодипін/аторвастатин у різних підгрупах пацієнтів; результати підсумовано в таблиці 8. В одному з субдосліджень дослідження GEMINI-AALA виявили, що загальний 10-річний Фремінгемський серцево-судинний ризик було знижено приблизно на 50% від вихідного рівня в усіх етнічних групах пацієнтів.

3.2.2. Дослідження JEWEL І і ІІ

Програма JEWEL складалась із двох подібних 16-тижневих досліджень (дослідження JEWEL І проводилось у Великобританії і Канаді, а дослідження JEWEL ІІ в Європі) і загалом у ці дослідження включили 2219 пацієнтів. Як і в інших дослідженнях, в яких дозу титрували до досягнення цільових рівнів, призначали вісім фіксованих доз амлодипін/аторвастатин, щоб встановити специфічне для кожної країни цільове зниження АТ і Х-ЛПНГ. В обох дослідженнях третина пацієнтів мала діабет, а метаболічний синдром був наявний у 47% пацієнтів.

На момент завершення досліджень відсоток пацієнтів, які досягли цільового рівня і АТ і Х-ЛПНГ, становив 62,9% у дослідженні JEWEL І і 50,6% у дослідженні JEWEL ІІ (таблиця 8).

На момент завершення обох досліджень відсоток пацієнтів, які досягли цільового рівня і АТ і Х-ЛПНГ, становив 37,2% у пацієнтів з діабетом і 65,9% у пацієнтів без діабету (однак треба наголосити, що для пацієнтів із діабетом були встановлені нижчі цільові рівні). Пропорція пацієнтів із метаболічним синдромом, які досягли цільових рівнів і АТ і Х-ЛПНГ, становила 50,9%.

img 1

У субаналізі дослідження JEWEL оцінювали поліпшення в пацієнтів при застосуванні однієї комбінованої таблетки. В усіх групах було засвідчено поліпшену сатисфакцію при застосуванні однієї комбінованої таблетки порівняно зі схемою, яка складається з двох окремих таблеток (р < 0,0001).

3.2.3. Дослідження CAPABLE

Оскільки афроамериканці мають найвищу частоту серцево-судинної смерті серед усіх етнічних груп у США, дослідження CAPABLE було заплановане для того, щоб оцінити ефективність комбінації фіксованих доз амлодипін/аторвастатин у цій популяції високого ризику. Вісім доз амлодипіну/аторвастатину титрувались, щоб поліпшити контроль АТ і Х-ЛПНГ протягом періоду 20 тижнів, а цілі лікування базувались на категорії ризику, як наведено в таблиці 4.

На момент завершення дослідження відсоток пацієнтів (n = 499), які досягли цільових рівнів АТ і Х-ЛПНГ, становив 48,3% (таблиця 8) порівняно з 0,8% до початку дослідження.

4. ФАРМАКОЕКОНОМІЧНІ АСПЕКТИ

Лікування єдиною комбінованою таблеткою амлодипін/аторвастатин має ліпше співвідношення вартість-ефективність, ніж лікування двома окремими таблетками, що було засвідчено в недавно змодельованому порівнянні витрат. Було розроблено модель прийняття рішень, щоб оцінити розвиток первинної ІХС та інсультів протягом 4 років, базуючись на даних, отриманих у факторіальному аналізі 2 x 2 дослідження ASCOT-LLA. У це дослідження включали пацієнтів із гіпертензією, які мали ≥ 3 додаткових серцево-судинних факторів ризику, але не вважались кандидатами на ліпідознижуючу терапію. Оцінювались прямі медичні витрати з перспективи страхових компаній (ціни за станом на 2006 рік).

Базуючись на 100 000 пацієнтів і тій самій частоті подій 3520 у кожній групі лікування протягом 4 років (роблячи припущення про 100% схильність до лікування в кожній групі), прямі медичні витрати становили $6471 для єдиної комбінованої таблетки і $7665 для двох окремих таблеток. Таким чином, лікування однією комбінованою таблеткою амлодипін/аторвастатин мало ліпше співвідношення вартість-ефективність щодо уникнення однієї події, ніж лікування двома окремими таблетками.

Лікування схемою амлодипін плюс аторвастатин асоціювалося з поліпшенням ефективності і виживання, але з вищими витратами на одного пацієнта, ніж в інших групах лікування. Вартість скоригованого на якість року життя (СЯРЖ), якого досягали при застосуванні схеми амлодипін плюс аторвастатин, становила 15 280 фунтів порівняно зі схемою атенолол плюс аторвастатин, 14 542 фунти порівняно з самим атенололом і 7746 фунтів порівняно з самим амлодипіном. Ці показники витрат на отримання СЯРЖ лежать у межах загальноприйнятих порогових рівнів готовності платити за лікування.

5. ПЕРЕНОСИМІСТЬ

Огляди профілів переносимості амлодипіну й аторвастатину публікувались раніше, і в клінічних дослідженнях комбінованого лікування побічні ефекти мали подібний тип, рівень важкості і частоту, як й ефекти, що асоціювались із застосуванням терапії окремим препаратом. У численних, добре контрольованих дослідженнях найпоширеніші пов’язані з лікуванням побічні ефекти, які асоціювались із дозами амлодипіну до 10 мг один раз на день, були набряк (прибл. 10%) і біль голови (прибл. 7%). У добре контрольованих клінічних дослідженнях аторвастатину (10–80 мг один раз на день) найпоширенішими пов’язаними з лікуванням побічними ефектами були запори, здуття живота, диспепсія і біль у животі, а в сукупному аналізі 21 клінічного дослідження частота цих побічних ефектів коливалась від 2 до 3%. Недавній ретроспективний аналіз >12 000 пацієнтів із дисліпідемією, яких лікували аторвастатином від 2 до 52 місяців у клінічних дослідженнях, виявив, що частота пов’язаних з лікуванням побічних ефектів була подібною в пацієнтів, які отримували аторвастатин у дозі 10 чи 80 мг або плацебо.

Комбінація амлодипін/аторвастатин, яку призначали як у вигляді однієї таблетки з фіксованими дозами препаратів, так і у вигляді окремих препаратів, переважно добре переносилась у клінічних дослідженнях, і більшість побічних ефектів були легкими чи мали середню важкість. У подвійній сліпій фазі дослідження AVALON (n = 847) частота припинення лікування з будь-якої причини була подібною у групах, які отримували амлодипін 5 мг плюс аторвастатин 10 мг (7,7%), лише амлодипін 5 мг (7,0%) чи лише аторвастатин 10 мг (7,5%), але була дещо вищою у групі плацебо (9,6%). Також протягом цієї фази приблизно половина пацієнтів у кожній групі повідомили про принаймні один побічний ефект (відповідно 50,2%, 50,7%, 52% і 52,3%). Побічними ефектами, про які повідомлялося найчастіше у групі комбінованого лікування порівняно з групою пдацебо протягом цієї фази, були периферичні набряки (5,3% порівняно з 2,1%), міальгія (4,8% порівняно з 2,1%) і синусит (2,9% порівняно з 0,8%).

Периферичний набряк був також побічним ефектом, про який повідомляли найчастіше в подвійному сліпому дослідженні RESPOND, він виникав у 9,4% пацієнтів, які отримували будь-яку з восьми активних дозових комбінацій амлодипін/аторвастатин (n = 885), і у 2,7% пацієнтів, які отримували плацебо (n = 111). Пов’язані з лікуванням побічні ефекти, про які повідомлялось у ≥ 2% пацієнтів із групи комбінованого лікування у дослідженні RESPOND, наведено на рисунку 2.

img 1

У непорівняльному дослідженні JEMINI (n = 1220) 64% пацієнтів повідомили про принаймні один побічний ефект, але лише 23% вважалися пов’язаними з лікуванням або виниклими з невідомої причини. Побічні ефекти привели до припинення лікування у 4,8% пацієнтів, найчастіше внаслідок підвищення рівнів печінкових ферментів (1,0%), периферичного набряку (0,8%) чи міальгії (0,6%).

Серед усіх непорівняльних досліджень і однобічно сліпої і неосліпленої фаз дослідження AVALON найчастішими побічними ефектами, про які повідомлялось (незалежно від їх причини), були периферичні набряки (4,4–17%), інфекції респіраторного тракту (9,4–13,7%), біль голови (2,9–6,8%), артральгія і міальгія (4,2%).

6. ДОЗИ І ПРИЗНАЧЕННЯ

У США комбінація фіксованих доз амлодипін/аторвастатин показана пацієнтам, для яких відповідним є лікування обома препаратами: амлодипін для лікування гіпертензії чи ішемічної хвороби серця і аторвастатин як доповнення до дієти для запобігання розвитку ССЗ у дорослих, які мають ризик, а також для лікування первинної гіперхолестеринемії (гетерозиготна сімейна, гомозиготна сімейна чи несімейна), підвищеного рівня тригліцеридів у сироватці і первинної дисбеталіпопротеїнемії.

В Європі терапевтичні показаня для комбінації амлодипін/аторвастатин дещо відрізняються. Комбінація показана для запобігання серцево-судинним подіям у пацієнтів з гіпертензією і трьома супутніми серцево-судинними факторами ризику, нормальними чи помірно підвищеними рівнями холестерину, без клінічно очевидної ІХС, в яких комбіноване застосування амлодипіну і низької дози аторвастатину вважається відповідним і пропонується сучасними рекомендаціями.

Фіксовану комбінацію амлодипін/аторвастатин можна використати для ініціації лікування обома препаратами або пацієнтів можна переводити на цю комбінацію безпосередньо з лікування окремими одним або обома препаратами. Рекомендована стартова доза повинна базуватись на попередньому лікуванні і/або на відповідних рекомендаціях для кожного з окремих препаратів. Переважно стартова доза обох препаратів повинна бути низькою, її титрують до відповідних потреб пацієнта, базуючись на ефективності і переносимості обох препаратів. Комбінацію амлодипін/аторвастатин можна призначати незалежно від прийому їжі.

Унаслідок наявності аторвастатинового компонента комбінація амлодипін/аторвастатин протипоказана пацієнтам з активним захворюванням печінки чи незрозумілим персистентним підвищенням трансаміназ сироватки.

7. Місце комбінації амлодипін/аторвастатин у запобіганні розвитку серцево-судинного захворювання і в лікуванні гіпертензії і дисліпідемії

Остаточна мета запобігання розвитку ССЗ — поліпшити мультиваріантний профіль ризику, а не лікувати окремі фактори ризику. Крім того, недавні дослідження свідчать, що всі пацієнти, які мають високий ризик розвитку ССЗ, отримають користь від ліпідознижуючої терапії, навіть якщо в них немає явної дисліпідемії. Наприклад, у дослідженні ASCOT-LLA пацієнти з гіпертензією і нормальними чи незначно підвищеними рівнями Х-ЛПНГ, а також ≥ 3 додатковими серцево-судинними факторами ризику, що отримували лікування статином на доповнення до антигіпертензивної схеми лікування, мали ліпші клінічні наслідки порівняно з тими, які отримували лише антигіпертензивні препарати. Недавно також було засвідчено, що терапія статином у пацієнтів з низькими рівнями Х-ЛПНГ асоціювалася з поліпшенням виживання і добре переносилась. Подібно до цього у дослідженні CARDS у пацієнтів з діабетом і ≥ 1 додатковим фактором ризику, але за відсутності високих рівнів Х-ЛПНГ аторвастатин знизив ризик першої серцево-судинної події суттєво більше, ніж плацебо. У недавніх об’єднаних рекомендаціях Європейського товариства з гіпертензії і Європейського кардіологічного товариства відображено ці результати і рекомендовано всіх пацієнтів з гіпертензією, що мають високий СС ризик, розглядати кандидатами для терапії статином навіть тоді, коли вихідний рівень загального холестерину і Х-ЛПНГ не є підвищеним. Таким чином, супутнє призначення антигіпертензивних препаратів і статину буде показане у великої частки пацієнтів з гіпертензією, а також пацієнтам з супутньою гіпертензією і дисліпідемією.

Тоді як статин вважається препаратом першої лінії при дисліпідемії, вибір антигіпертензивного препарату першої лінії повинен базуватись на характеристиках пацієнта. У переважній більшості випадків для досягнення цільового рівня АТ необхідно призначати більше ніж один препарат з основних класів антигіпертензивних середників. Вважається, що основні переваги відповідних препаратів є наслідком власне їх здатності знижувати АТ. У дослідженні ASCOT-BPLA, незважаючи на подібне зниження САТ, виміряного на плечовій артерії, досягнуте при застосуванні схем на основі амлодипіну й атенололу, схема на основі амлодипіну асоціювалась з меншою кількістю серцево-судинних подій і нижчою частотою розвитку діабету. Результати наперед запланованого субдослідження CAFЕ, в яке включили 2100 учасників дослідження ASCOT-BPLA, дають нам певні пояснення цих відмінностей у клінічних наслідках. У цьому субдослідженні схема на основі амлодипіну дала змогу досягти більш вираженого зниження центрального тиску в аорті, ніж схема на основі атенололу, що визначали за допомогою апланаційної тонометрії променевої артерії та аналізу пульсової хвилі. Крім того, було виявлено, що центральний пульсовий тиск є важливою незалежною детермінантою серцево-судинних і ниркових подій і процедур.

У дослідженні ASCOT-LLA схема лікування, яка дозволила досягти найбільшого зниження ризику розвитку ІХС, складалась з амлодипіну й аторвастатину. Хоч антигіпертензивна ефективність амлодипіну і ліпідознижуюча ефективність аторвастатину чітко встановлені, можливі аддитивні чи синергістичні ефекти, які виходять за межі первинних механізмів дії, забезпечують додаткову підтримку на користь їх комбінованого застосування. Особливо їх відмінні ролі в запобіганні прогресуванню атеросклерозу, який є первинною причиною ССЗ, можуть свідчити на користь комплементарного ефекту. Справді, аддитивні ефекти були засвідчені щодо деяких маркерів ендотеліальної функції і розвитку атеросклеротичної бляшки, включаючи вивільнення оксиду азоту, резистентність до інсуліну і комплаєнс артеріальної стінки в малих судинах. Іншими характеристиками, які підтримують комбіноване застосування цих препаратів, є біоеквівалентність до кожного препарату, який застосовується окремо, тривалий час півжиття у плазмі, який дає змогу призначати препарати один раз на день, і відсутність додаткових взаємодій з препаратами, за винятком тих, які спостерігаються при призначенні окремих препаратів. Також важливо те, що амлодипін не має відомих, клінічно значущих взаємодій з іншими антигіпертензивними середниками, адже підхід до лікування гіпертензії є ступеневим.

Загалом у добре спланованих клінічних дослідженнях, в які включали пацієнтів з гіпертензією і дисліпідемією, більша кількість пацієнтів, які отримували амлодипін плюс аторвастатин, досягали цільових рівнів і АТ і Х-ЛПНГ, ніж пацієнтів, які отримували окремий препарат або плацебо. У непорівняльних дослідженнях, в яких дози титрували до досягнення цільових рівнів і включали ту саму популяцію пацієнтів, 51–63% пацієнтів досягали обох цільових рівнів після 14–16 тижнів лікування. Ці результати виглядають особливо позитивними, якщо їх порівняти з дуже низькою частотою контролю обох факторів ризику, яка зазвичай трапляється в літературі. Позитивний ефект лікування також викликав зниження приблизно на 50% розрахованого Фремінгемського 10-річного ризику розвитку ІХС. У тих самих клінічних дослідженнях комбінація амлодипін плюс аторвастатин добре переносилась на періоди до 6 місяців. Частота виникнення периферичних набряків і міальгії була подібною до даних, повідомлених щодо окремого застосування відповідно амлодипіну і аторвастатину.

Комбінація амлодипін/аторвастатин є першою комбінацією фіксованих доз в одній таблетці, яка створена для лікування двох основних факторів ризику розвитку ССЗ. Доступний цілий діапазон комбінацій доз (відрізняється між країнами), що дає змогу титрувати дозу відповідно до потреб індивідуального пацієнта. Немає сумніву, що комбінація двох препаратів в одній таблетці позитивно впливає на комплаєнс пацієнта до лікування. Дослідження засвідчили, що тривала прихильність пацієнтів до супутнього лікування антигіпертензивними препаратами і ліпідознижуючим середником є поганою (<40% через 6 місяців), і недавній метааналіз виявив, що ризик низького комплаєнсу до прийому ліків знижується на 24–26% при застосуванні комбінації фіксованих доз порівняно з двома окремими таблетками. Ці результати підтримано недавнім дослідженням CARPE, в яке включили 4703 пацієнтів, що належали до однієї бази даних компанії, яка компенсувала вартість медикаментів. Результати дослідження засвідчили, що пацієнти, які отримували комбінацію амлодипін/аторвастатин в одній таблетці, мали набагато вищу прихильність до лікування, ніж пацієнти, які отримували препарати у вигляді двох окремих таблеток.

Попередні фармакоекономічні аналізи, які базуються на даних дослідження ASCOT, свідчать про зниження витрат при застосуванні комбінації фіксованих доз амлодипін/аторвастатин порівняно з призначенням двох окремих таблеток, особливо якщо брати до уваги прихильність пацієнтів до лікування. Ризик виникнення СС подій зменшувався фактично наполовину при 100% прихильності до лікування порівняно з реальною прихильністю у клінічній практиці. Якщо поліпшення прихильності пацієнтів до лікування, виявлене у дослідженні CARPE, перенести в широку клінічну практику, то це може потенційно привести до поліпшення серцево-судинних наслідків, а також до зменшення економічного тягаря, який асоціюється з неадекватним лікуванням ІХС.

Отже, комбінація фіксованих доз амлодипін/аторвастатин пропонує зручний і ефективний підхід до одночасного лікування двох важливих факторів ризику в пацієнтів з гіпертензією, які мають ризик виникнення СС події, або в пацієнтів, у яких співіснує гіпертензія і дисліпідемія. Комбінація біоеквівалентна амлодипіну й аторвастатину, які призначаються окремо, і не модифікує ефективність кожного окремого препарату. Комбінація амлодипін/аторвастатин переважно добре переноситься, і профіль переносимості відповідає профілю кожного окремого препарату. Порівняно з супутнім призначенням препаратів в окремих таблетках, зручність призначення комбінації амлодипін/аторвастатин в одній таблетці має потенціал поліпшити прихильність пацієнтів до лікування і підвищити ефективність корекції серцево-судинного ризику в окремих пацієнтів, поліпшуючи таким чином клінічні наслідки.

Підготував Володимир Павлюк