Лінезолід на противагу глікопептидному
або β-лактамному антибіотику при лікуванні грампозитивних бактеріальних інфекцій:
метааналіз рандомізованих
контрольованих досліджень
Скорочений виклад
Вступ
Грампозитивні коки (ГПК) зумовлюють значний відсоток госпітальних та негоспітальних інфекцій, включаючи нозокоміальну пневмонію, смертність від якої коливається в діапазоні від 20% у звичайному відділенні до 90% у важкохворих пацієнтів. Протягом останнього десятиліття значно зросла частота інфекцій, викликаних грампозитивними коками, нині ці мікроорганізми є найчастішою причиною інфекцій, пов’язаних з системою охорони здоров’я (Diekema D. J. et al., 2001). Крім того, різко зросла частота виявлення ГПК, резистентних до традиційних антибіотиків (напівсинтетичних пеніцилінів, цефалоспоринів та глікопептидів). Так, у Північній Америці у 2000 р. при висіванні S. aureus у 29,5% випадках виявлено метицилін-резистентний Staphylococcus aureus (МРSA) — на 6% більше, ніж у 1997 р. (Rennie R. P. et al., 2000). Зростає частота випадків ентерококів, резистентних до ванкоміцину, та іноді — стафілококів. У пацієнтів інфекції, зумовлені резистентними коками, характеризуються підвищеною захворюваністю, смертністю, тривалішими перебуванням у лікарні та дорожчим лікуванням.
Для лікування інфекцій, зумовлених ГПК, звичайно застосовують цефалоспорини І та ІІ покоління, напівсинтетичні пеніциліни та глікопептиди. Для лікування інфекцій, викликаних МРSA, також можна призначати кліндаміцин та ко-тримоксазол. Унаслідок зростання частоти інфекцій, зумовлених резистентними ГКП, різко підвищилося застосування глікопептидів. Протягом останнього десятиліття арсенал засобів, активних проти ГПК, поповнився новими препаратами: лінезолідом, даптоміцином, квінупристин-дальфопристином, тигецикліном та глікопептидом новішого покоління — дальбаванцином. Серед цих засобів основна перевага лінезоліду (діє бактеріостатично проти стафілококів та ентерококів) полягає в можливості орального прийому з майже 100% біодоступністю (дозволяє раніше перейти на оральну терапію, сприяючи швидшій виписці пацієнтів із лікарні та зниженню ризику розвитку інфекцій, пов’язаних із наявністю катетера) та у високій пенетрації у тканини (Slatter J. G. et al., 2001; Sisson T. L. et al., 1999).
Ми провели метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) для оцінки того, чи лікування лінезолідом інфекцій, викликаних ГПК, було більш результативним порівняно з глікопептидами та β-лактамами.
Методи
Критерії включення та виключення РКД з метааналізу
У метааналіз включали клінічні сліпі або несліпі РКД, опубліковані в 1995–2005 рр. англійською, французькою або німецькою мовами, під час яких досліджували роль лінезоліду порівняно з глікопептидами або β-лактамами у лікуванні зумовлених грампозитивними коками інфекцій, включно з аналізом ефективності, токсичності або смертності обох методів лікування. Госпіталізація пацієнтів не була обов’язковою. У метааналіз не включали дослідження, у яких брали участь переважно хворі з раком або нейтропенією, експериментальні дослідження та дослідження, які вивчали фармакокінетику або фармакодинаміку. Під час РКД можна було призначати інші протимікробні препарати (переважно з активністю проти грамнегативних паличок, які могли входити до складу полімікробних інфекцій шкіри та легенів).
Визначення інфекцій та популяцій пацієнтів
У метааналіз включали інфекції шкіри та м’яких тканин (ІШМТ): неускладнені та ускладнені (потребували хірургічного втручання, уражали глибокі тканини — фасції, м’язи або кістки або виникали в пацієнтів із супутніми захворюваннями — цукровим діабетом, ВІЛ-інфекцією або іншими імунодефіцитними станами), при яких був як мінімум один із таких симптомів: наявність дренажу або гнійних виділень, еритеми, флюктуації, загальної або локальної гіпертермії, набряку або ущільнення, болю або болючості при пальпації.
Критерієм діагностики бактеріємії був позитивний результат як мінімум одного посіву крові з виявленням S. aureus або інших ГПК (для коагулазонегативних стафілококів — як мінімум два позитивні результати посіву) на фоні відповідної клініки з наявністю одного з таких симптомів: гарячки, ознобу, лейкоцитозу з вираженим зсувом вліво, зміною показників життєдіяльності, симптомів септичного шоку — зниження периферичної перфузії або гіпотензія, наявністю петехій або пурпури.
Критерієм діагностики пневмонії була наявність на оглядовій рентгенограмі ОГК нових або прогресуючих інфільтратів, ущільнення легеневої тканини з випотом або без нього, двох з таких симптомів: кашель, поява або посилення виділення гнійної мокроти, наявність хрипів і/або ознак ущільнення легенів, задишки, тахіпное і/або гіпоксемії. Крім того, мали бути як мінімум два з таких симптомів: гарячка (≥ 38°С при вимірюванні per os), частота дихання 30 рухів/хв., систолічна гіпотензія (< 90 мм рт. ст.), частота пульсу як мінімум 120 ударів/хв., порушення розумового статусу, потреба у штучній вентиляції легенів, лейкоцитоз ≥10 × /109/л з наявністю як мінімум 15% незрілих нейтрофілів або лейкопенія < 4,5 × /109/л. Нозокоміальною вважали пневмонію, симптоматика або зміна рентгенологічної картини при якій розпочалася через більш як 48 год. після госпіталізації.
Популяція пацієнтів, які підходили для лікування (ПППЛ), включала хворих, які отримали як мінімум одну дозу досліджуваного препарату, популяція клінічно обстежених пацієнтів — тих, які повністю відповідали критеріям включення/виключення з дослідження, пройшли повне подальше обстеження і щодо яких були чіткі дані щодо результатів лікування, а популяція мікробіологічно обстежених пацієнтів — хворих, у яких наявність інфекції була підтверджена мікробіологічно.
Аналіз результатів лікування
Первинними показниками ефективності в цьому метааналізі були оцінка частоти випадків успішного лікування в усіх пацієнтів і окремо для пацієнтів з ІШМТ, бактеріємією та пневмонією (критерієм вилікування було зникнення усієї симптоматики інфекції, а поліпшення — зникнення двох або більше симптомів інфекції, наявних на початку дослідження), смертність від усіх причин та розвиток побічних проявів, які могли бути пов’язані з досліджуваним препаратом. Ефективність емпіричної терапії оцінювали станом на проведення тесту на вилікування через 5–30 днів після закінчення лікування. Ефективність лікування також оцінювали в таких групах пацієнтів: 1) РКД, які включали такий самий препарат або групу препаратів (наприклад, глікопептиди або β-лактами) в групі хворих, які не отримували лінезолід; 2) РКД в дітей та дорослих; 3) у пацієнтів з пневмонією, ІШМТ та бактеріємією; 4) у популяції пацієнтів, які підходили для лікування, та популяції клінічно обстежених пацієнтів; 5) у госпіталізованих або амбулаторних пацієнтів.
Вторинними показниками ефективності в цьому метааналізі були оцінка тривалості лікування (ПППЛ, включаючи внутрішньовенне та оральне введення препарату), мікробіологічне обстеження та ерадикація (задокументована або ймовірна) грам-позитивних коків (особливо S. аureus, метицилін-резистентних та метицилін-чутливих штамів).
Статистичний аналіз
Гетерогенність між РКД оцінювали за допомогою критерію χ2 (значущою гетерогенність вважали при р < 0,1). Сукупне відношення шансів (ВШ) та 95% ДІ для первинних та вторинних показників ефективності (включаючи популяції ПППЛ, клінічно та мікробіологічно обстежених пацієнтів) обчислювали за допомогою моделі з фіксованими рівнями виникнення ефектів Мантеля-Геншеля (МФРВЕ) або моделі з випадковими рівнями виникнення ефектів ДерСімоніана-Лаїрда (МВРВЕ).
Результати
У всіх РКД пацієнтам не вводили досліджуваний антибіотик до моменту включення у дослідження. Хворих не включали в аналіз ефективності лікування, якщо протягом попередніх 24–48 год. вони отримували будь-який антибіотик, ефективний проти грампозитивних інфекцій, за винятком випадків, коли висіяні коки виявлялися резистентними до нього. Дози антибіотиків наведено в табл. 1.
Таблиця 1. Основна характеристика рандомізованих контрольованих досліджень, включених у метааналіз
| Автори дослідження | Дизайн дослідження | Популяція пацієнтів | Схема лікування | Дозволені додаткові антибіотики | Кількість пацієнтів, включених у дослідження* | Популяція пацієнтів, які підходили для лікування* | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Лінезолід | Препарат порівняння | ||||||
| Sharpe et al. (2005) | Стандартне | Госпіталізовані пацієнти (віком ≥ 18 років) з ускладненими ІШМТ, викликаними МРSA | Орально по 600 мг кожні 12 год. | Ванкоміцин в/в по 1 г кожні 12 год. | Цефазолін, інші топічні та системні антибіотики в періоперативному періоді | 117 | — |
| Weigelt et al. (2005) | Багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти із запідозреною або підтвердженою ускладненою ІШМТ | В/в або орально по 600 мг кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом | Ванкоміцин в/в по 1 г кожні 12 год. з наступним переходом на напівсинтетичний пеніцилін при діагностиці інфекції, викликаної МЧSA | З приводу можливої наявності грамнегативних бактерій — азтреонам або інші антибіотики (218 на противагу 225)* | 1200 | 592 на противагу 588 |
| Cepeda et al. (2004) | Подвійне сліпе, багатоцентрове | Пацієнти ВІТ (віком ≥16 років) із запідозреною або підтвердженою інфекцією, викликаною грампозитивними бактеріями | В/в по 600 мг кожні 12 год. | Тейкопланін в/в по 400 мг кожні 12 год. з наступним переходом на 400 мг в/в кожні 24 год. | Гентаміцин, амікацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, іміпенем, меропенем, метронідазол | 100 на противагу 104 | 100 на противагу 102 |
| Lipsky et al. (2004) | Багатоцентрове | Пацієнти (віком ≥18 років) з інфекціями діабетичної стопи | В/в або орально по 600 мг кожні 12 год. | Ампіцилін + сульбактам в/в по 1,5–3 г кожні 6 год. або амоксицилін + клавуланат орально по 625 мг кожні 8 год. або по 1 г кожні 12 год. | Ванкоміцин, азтреонам | 371 | 241 на противагу 120 |
| Wilcox et al. (2004) | Багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≥13 років) із запідозреною або підтвердженою інфекцією, викликаною грампозитивними бактеріями | В/в по 600 мг кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом по 600 мг кожні 12 год. або без такого переходу | Тейкопланін в/в або в/м по 200–800 мг кожні 24 год. | Азтреонам, гентаміцин, амікацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, іміпенем, метронідазол | 219 на противагу 219 | 215 на противагу 215 |
| Kaplan et al. (2003) | Багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≤12 років) із запідозреною або підтвердженою інфекцією, викликаною грампозитивними бактеріями | В/в по 10 мг/кг кожні 8 год. з наступним переходом на оральний прийом по 10 мг/кг кожні 8 год. | Ванкоміцин в/в по 10–15 мг/кг кожні 6–24 год. з наступним переходом на оральний прийом відповідних антибіотиків (переважно кліндаміцину) | Азтреонам, гентаміцин | 219 на противагу 102 | 215 на противагу 101 |
| Wible et al. (2003) | Односторонньо сліпе, багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≤17 років) з неускладненими ІШМТ | Орально по 10 мг/кг кожні 12 год. або по 600 мг кожні 12 год., якщо вік >12 років | Цефадроксил орально по 15 мг/кг кожні 12 год. або по 500 мг кожні 12 год., якщо вік >12 років | Так, деталі не зазначено | 252 на противагу 256 | 248 на противагу 251 |
| Wunderink et al. (2003) | Подвійне сліпе, багатоцентрове | Пацієнти (віком ≥ 18 років) з нозокоміальною пневмонією | В/в по 600 мг кожні 12 год. | Ванкоміцин в/в по 1 г кожні 12 год. | Азтреонам | 321 на противагу 302 | 321 на противагу 302 |
| San Pedro et al. (2002) | Багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≥ 13 років) з підозрою на негоспітальну пневмонію | В/в по 600 мг кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом по 600 мг кожні 12 год. | Цефтріаксон в/в по 1 г кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом цефподоксиму по 200 мг кожні 12 год. | Азтреонам | 381 на противагу 366 | 381 на противагу 366 |
| Stevens et al. (2002) | Багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≥ 13 років) з підозрою на інфекцію, зумовлену МРSA | В/в по 600 мг кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом по 600 мг кожні 12 год. | Ванкоміцин в/в по 1 г кожні 12 год. | Азтреонам, гентаміцин | 240 на противагу 220 | 240 на противагу 220 |
| Rubinstein et al. (2001) | Подвійне сліпе, багатоцентрове | Пацієнти (віком ≥ 18 років) з підозрою на нозокоміальну пневмонію | В/в по 600 мг кожні 12 год. | Ванкоміцин в/в по 1 г кожні 12 год. | Азтреонам | 402 | 203 на противагу 193 |
| Stevens et al. (2000) | Подвійне сліпе, багатоцентрове | Госпіталізовані пацієнти (віком ≥ 18 років) з підозрою на ускладнену ІШМТ | В/в по 600 мг кожні 12 год. з наступним переходом на оральний прийом по 600 мг кожні 12 год. | Оксацилін в/в по 2 г кожні 6 год. з наступним переходом на оральний прийом диклоксациліну по 500 мг кожні 6 год. | Азтреонам | 403 на противагу 423 | 400 на противагу 419 |
Примітки. ВІТ — відділення інтенсивної терапії, МРSA — метицилінрезистентний Staphylococcus aureus, МЧSA — метицилінчутливий S. aureus.
* Лінезолід на противагу антибіотику порівняння, якщо не вказано інше.
Таблиця 2. Результати рандомізованих контрольованих досліджень,
включених у метааналіз
| Автори дослідження | Середня (СВ)* тривалість лікування (дні) | n/N (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Успішність лікування | Смертність | |||||||
| Популяція пацієнтів, які підходили для лікування, за станом на візит для проведення тесту на вилікування† | Клінічне обстеження під час візиту для проведення тесту на вилікування† | |||||||
| Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | |
| Sharpe et al. (2005) | 10 | 10 | — | — | 29/30 (97%) | 13/30 (47%) | — | — |
| Weigelt et al. (2005) | 11,8 (4,9) | 10,9 (5,3) | 439/476 (92%) | 402/454 (89%) | 436/462 (92%) | 394/436 (90%) | 9/592 (2%) | 7/588 (1%) |
| Cepeda et al. (2004) | 9 (9–54) | 9 (0–105) | — | — | 40/50 (80%) | 35/47 (74%) | 42/94 (45%) | 41/97 (42%) |
| Lipsky et al. (2004) | 17,2 (7,9) | 16,5 (7,9) | — | — | 165/203 (81%) | 77/108 (71%) | — | — |
| Wilcox et al. (2004) | 13,3 | 11,9 | — | — | 155/169 (92%) | 147/178 (83%) | 15/215 (7%) | 18/215 (8%) |
| Kaplan et al. (2003) | 11,3 (5,0) | 12,2 (6,4) | 155/196 (79%) | 63/85 (74%) | 134/150 (89%) | 60/71 (85%) | 13/215 (6%) | 3/101 (3%) |
| Wible et al. (2003) | 12 (3,6) | 11,9 (3,9) | 205/231 (89%) | 193/224 (86%) | 201/221 (91%) | 189/210 (90%) | — | — |
| Wunderink et al. (2003) | 9,5 (4,5) | 9,4 (4,5) | 135/256 (53%) | 128/245 (52%) | 114/168 (68%) | 111/171 (65%) | 64/321 (20%) | 61/302 (20%) |
| San Pedro et al. (2002) | 11 (4) | 11 (4) | 268/323 (83%) | 240/314 (76%) | 63/71 (89%) | 62/70 (89%) | 15/381 (4%) | 19/366 (5%) |
| Stevens et al. (2002) | 12,6 (7,1) | 11,3 (6,7) | /109/192 (57%) | 93/169 (55%) | 41/56 (73%) | 38/52 (73%) | 44/240 (18%) | 33/220 (15%) |
| Rubinstein et al. (2001) | 9,6 (4,4) | 8,9 (4,4) | 86/161 (53%) | 74/142 (52%) | 71/107 (66%) | 62/91 (68%) | 36/203 (18%) | 49/193 (25%) |
| Stevens et al. (2000) | 13,4 (5,4) | 13,4 (6) | 279/400 (70%) | 272/419 (65%) | 264/298 (89%) | 259/302 (86%) | 3/400 (1%) | 1/419 (0%) |
| Разом | — | — | 1676/2235 (75,0%) | 1465/2052 (71,4%) | 1713/1985 (86,3%) | 1447/1766 (81,9%) | 241/2661 (9,1%) | 232/2501 (9,3%) |
* Середня (діапазон значень) тривалість лікування була повідомлена у дослідженнях Sharpe et al. та Cepeda et al. 86. † 5–30 днів після закінчення лікування.
Результати досліджень, включених в метааналіз, продемонстровано в табл. 2. Емпірична терапія була успішною у 86,3% клінічно обстежених пацієнтів, які отримували лінезолід, і в 81,9% пацієнтів, яких лікували іншими антибіотиками (табл. 2). Успішність лікування лінезолідом була значно вищою, ніж антибіотиками порівняння (ПППЛ — 4287 пацієнтів, МФРВЕ, співвідношення шансів 1,23 [95% ДІ 1,06–1,42]; клінічно обстежено 3751 пацієнт, МВРВЕ, СШ 1,41 [1,11–1,81]). На рис. 1 представлено СШ щодо успішності лікування (клінічно обстежені пацієнти) для окремих РКД, а також сукупне співвідношення шансів. Ефективність лінезоліду залишалася вищою навіть тоді, коли було виключено змішані грампозитивні та грамнегативні інфекції (клінічно обстежено 3440 пацієнтів, МВРВЕ, СШ 1,38 [1,06–1,81]).
Результати лікування дорослих пацієнтів отримано під час 10 РКД. Лінезолід виявився ефективнішим, ніж глікопептиди та β-лактами, для емпіричного лікування всіх грампозитивних інфекцій у клінічно обстежених пацієнтів (3099 пацієнтів, МВРВЕ, СШ 1,42 [1,08–1,94]).
У таблиці 3 подано результати лікування пневмонії, бактеріємії та інфекцій шкіри та м’яких тканин, які були включені в метааналіз. Емпіричне лікування було успішним у 90,3% пацієнтів, які отримували лінезолід, і в 85,7% пацієнтів, яких лікували іншими антибіотиками. Емпіричне лікування лінезолідом пацієнтів із ІШМТ було набагато успішнішим, ніж глікопептидами або β-лактамами (2661 клінічно обстежений пацієнт, МФРВЕ, СШ 1,67 [1,31–2,12], рис. 2). Цей результат залишався достовірним після виключення з аналізу РКД з інфекціями діабетичної стопи (2350 клінічно обстежених пацієнтів, МВРВЕ, СШ 1,65 [1,08–2,53]) (Lipsky B. A. et al., 2004). Лінезолід також був достовірно ефективнішим, ніж глікопептиди (1319 клінічно обстежених пацієнтів, МВРВЕ, СШ 2,24 [1,12–4,48]) та β-лактами (1342 клінічно обстежених пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,37 [1,00–1,88]).
Таблиця 3. Ефективність лінезоліду для клінічно обстежених пацієнтів з пневмонією, бактеріємією, інфекціями шкіри та м’яких тканин
| Автори дослідження | Пневмонія | Бактеріємія | Інфекції шкіри та м’яких тканин | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | |
| Sharpe et al. (2005) | — | — | — | — | 29/30 (97%) | 13/30 (43%) |
| Weigelt et al. (2005) | — | — | — | — | 436/462 (92%) | 394/436 (90%) |
| Cepeda et al. (2004)* | 15/18 (83%) | 24/29 (72%) | 18/22 (82%) | 26/36 (72%) | — | — |
| Lipsky et al. (2004) | — | — | — | — | 165/203 (81%) | 77/108 (71%) |
| Wilcox et al. (2004) | 42/45 (93%) | 42/46 (91%) | 12/16 (75%) | 12/25 (48%) | 99/106 (93%) | 89/102 (87%) |
| Kaplan et al. (2003) | 9/10 (90%) | 10/10 (100%) | 47/57 (82%) | 17/23 (74%) | 55/59 (93%) | 27/30 (90%) |
| Wible et al. (2003) | — | — | — | — | 201/221 (91%) | 189/210 (90%) |
| Wunderink et al. (2003) | 114/168 (68%) | 111/171 (65%) | — | — | — | — |
| San Pedro et al. (2002) | 63/71 (89%) | 62/70 (89%) | 27/29 (93%) | 15/22 (68%) | — | — |
| Stevens et al. (2002) | 9/12 (75%) | 12/16 (75%) | 9/15 (60%) | 7/10 (70%) | 27/34 (79%) | 22/30 (73%) |
| Rubinstein et al. (2001) | 71/107 (66%) | 62/91 (68%) | — | — | — | — |
| Stevens et al. (2000) | — | — | — | — | 264/298 (89%) | 259/302 (86%) |
| Разом | 323/431 (74,9%) | 323/433 (74,6%) | 113/139 (81,3%) | 77/116 (66,4%) | 1276/1413 (90,3%) | 1070/1248 (85,7%) |
Дані представлені в такому форматі: показник/загальна кількість (%).
* Подані результати за станом на кінець лікування, а не на візит для проведення тесту на вилікування.
Емпірична терапія бактеріємії була успішною у 81,3% пацієнтів, які отримували лінезолід, і в 66,4% пацієнтів, які отримували інші антибіотики. Емпіричне лікування лінезолідом було успішнішим, ніж глікопептидами або β-лактамами (255 клінічно обстежених пацієнтів, МФРВЕ, СШ 2,07 [1,13–3,78], рис. 2).
Емпірична терапія пневмонії була успішною в 74,9% пацієнтів, які отримували лінезолід, і в 74,6% пацієнтів, які отримували інші антибіотики (табл. 3). Не виявлено різниці в успішності лікування пневмонії між лінезолідом та глікопептидами або β-лактамами (863 клінічно обстежених пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,03 [0,75–1,42], рис. 2), а також в успішності лікування нозокоміальної пневмонії (723 клінічно обстежених пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,05 [0,75–1,46]).
У таблиці 4 представлено результати лікування мікробіологічно обстежених пацієнтів. Емпіричне лікування грампозитивних інфекцій лінезолідом було успішнішим, ніж усіма звичайними антибіотиками загалом (2038 пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,34 [1,05–1,72], рис. 3), глікопептидами (1300 пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,49 [1,11–1,99] та ванкоміцином (1059 пацієнтів, МФРВЕ, СШ 1,41 [1,01–1,98] у режимі монотерапії.
Таблиця 4. Мікробіологічні результати рандомізованих контрольованих досліджень, включених у метааналіз
| Автори дослідження | Успішність лікування (мікробіологічне обстеження)* | Ерадикація патогену† | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| S. aureus | МРSA | Enterococcus | Інші стрептококи‡ | |||||||
| Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | |
| Sharpe et al. (2005) | 29/ 30 (97%) | 23/ 30 (77%) | 29/ 30 (97%) | 23/ 30 (77%) | 29/ 30 (97%) | 23/ 30 (77%) | — | — | — | — |
| Weigelt et al. (2005) | 312/ 330 (95%) | 278/ 310 (90%) | 214/ 246 (87%) | 167/ 238 (70%) | 124/ 140 (89%) | 97/ 145 (67%) | — | — | 13/ 15 (87%) | 17/ 18 (94%) |
| Cepeda et al. (2004)* | 22/ 30 (73%) | 21/ 31 (67%) | — | — | — | — | — | — | — | — |
| Lipsky et al. (2004) | — | — | 55/ 85 (65%) | 28/ 46 (61%) | 10/ 18 (55%) | 4/ 7 (57%) | 22/ 34 (65%) | 12/ 17 (71%) | 26/ 31 (84%) | 8/ 18 (44%) |
| Wilcox et al. (2004) | 77/ 94 (82%) | 60/ 86 (70%) | 47/ 62 (76%) | 36/ 55 (65%) | — | — | 10/ 10 (100%) | 13/ 14 (93%) | 15/ 17 (84%) | 12/ 13 (44%) |
| Kaplan et al. (2003) | — | — | 36/ 39 (92%) | 24/ 26 (92%) | 15/ 17 (88%) | 9/ 10 (90%) | 12/ 15 (80%) | 3/ 4 (75%) | 5/ 5 (100%) | 2/ 3 (67%) |
| Wible et al. (2003) | 142/ 157 (90%) | 133/ 147 (90%) | 120/ 134 (90%) | 111/ 125 (89%) | 12/ 13 (93%) | 6/ 7 (86%) | — | — | 34/ 36 (94%) | 31/ 32 (97%) |
| Wunderink et al. (2003) | 47/ 76 (62%) | 42/ 79 (53%) | 28/ 52 (54%) | 27/ 62 (44%) | 12/ 19 (63%) | 10/ 23 (44%) | — | — | 14/ 18 (78%) | 12/ 13 (92%) |
| San Pedro et al. (2002) | 63/ 71 (89%) | 62/ 69 (90%) | 18/ 20 (90%) | 13/ 17 (76%) | 1/ 1 (100%) | 0/ 0 (0%) | — | — | 63/ 71 (78%) | 62/ 69 (92%) |
| Stevens et al. (2002) | 33/ 56 (59%) | 36/ 57 (64%) | — | — | 33/ 56 (59%) | 36/ 57 (63%) | — | — | — | — |
| Rubinstein et al. (2001) | 36/ 53 (68%) | 28/ 39 (72%) | 25/ 41 (61%) | 15/ 23 (65%) | 15/ 23 (65%) | 7/ 9 (78%) | — | — | 9/ 9 (100%) | 9/ 9 (100%) |
| Stevens et al. (2000) | 126/ 143 (88%) | 130/ 151 (86%) | 85/ 93 (91%) | 87/ 103 (84%) | — | — | — | — | 30/ 36 (83%) | 31/ 38 (82%) |
| Разом | 887/ 1040 (85,3%) | 813/ 999 (81,4%) | 657/ 802 (81,9%) | 531/ 725 (73,2%) | 251/ 317 (79,2%) | 192/ 288 (66,7%) | 44/ 59 (74,6%) | 28/ 35 (80,0%) | 209/ 238 (87,8%) | 184/ 213 (86,4%) |
Дані представлені в такому форматі: показник/загальна кількість (%). * Клінічно обстежені пацієнти, у яких мікробіологічно підтверджено наявність інфекції. † Дані стосуються кожного збудника зокрема. В одного пацієнта міг бути один або більше збудників. ‡ Включаючи S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae.
Емпірична терапія лінезолідом була пов’язана з вищою ерадикацією S. aureus порівняно з усіма порівнюваними антибіотиками (1527 штамів, МФРВЕ, СШ 1,81 [1,40–2,34], рис. 3), а також для патогенів, для ерадикації яких застосовували глікопептиди (904 штами, МФРВЕ, СШ 2,08 [1,51–2,86] або ванкоміцин (787 штамів, МФРВЕ, СШ 2,17 [1,53–3,07]). На рис. 4 представлено результати метааналізу щодо ефективності лінезоліду порівняно з глікопептидами та β-лактамами.
Лікування лінезолідом ІШМТ було пов’язане із значно коротшим терміном внурішньовенного введення антибіотика, це дозволило швидко перейти з внутрішньовенного на оральний прийом антибіотика (Weigelt J. et al., 2005; Wilcox M. et al., 2004; Kaplan S. L. et al., 2003).
Не виявлено достовірної різниці в рівні смертності від усіх причин між лінезолідом та глікопептидами чи β-лактамами (ПППЛ 5162 пацієнти, МФРВЕ, СШ 0,97 [0,79–1,19]). У популяції дорослих пацієнтів також не виявлено різниці в рівні смертності між лінезолідом та глікопептидами чи β-лактамами (ПППЛ 4846 пацієнтів, МФРВЕ, СШ 0,95 [0,77–1,17]).
Дані щодо побічних проявів, отримані під час 8 досліджень, представлено в таблиці 5. Лінезолід був пов’язаний з більшою кількістю побічних проявів, хоча різниця не була достовірною (ПППЛ 4932 пацієнти, МВРВЕ, СШ 1,40 [0,95–2,06], рис. 5). Більшість побічних проявів були легкими або середнього ступеня важкості і виникали з боку ШКК (нудота, блювання, діарея). Не виявлено різниці між антибіотиками порівняння щодо пропорції пацієнтів, яких було виключено з РКД через розвиток побічних проявів (ПППЛ 3909 пацієнтів, МВРВЕ, СШ 0,90 [0,40–2,04], рис. 5) та пацієнтів, у яких виникла анемія (ПППЛ 4153 пацієнтів, МВРВЕ, СШ 1,44 [0,74–2,81], рис. 5). Проте у групі лінезоліду зафіксовано більше випадків розвитку тромбоцитопенії (ПППЛ 4058 пацієнтів, МВРВЕ, СШ 11,72 [3,66–37,57], рис. 5, табл. 5). Дані щодо розвитку нефротоксичності, гіпертензії та алергічних реакцій відсутні.
Таблиця 5. Побічні прояви, задокументовані під час рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), включених у метааналіз
| Автори дослідження | Загальна кількість побічних проявів |
Пацієнти, включені з РКД |
Тромбоцитопенія | Анемія | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | Лінезолід | Препарат порівняння | |
| Sharpe et al. (2005) | — | — | 0/30 (0%) | 0/30 (0%) | — | — | — | — |
| Weigelt et al. (2005) | 131/592 (22%) | 121/588 (21%) | 30/592 (5%) | 34/588 (6%) | 21/592 (4%) | 0/588 (0%) | 7/592 (1%) | 10/588 (2%) |
| Cepeda et al. (2004) | — | — | — | — | 0/100 (0%) | 0/102 (0%) | — | — |
| Lipsky et al. (2004) | 64/241 (27%) | 12/120 (10%)* | 18/241 (8%) | 4/120 (3%) | 9/241 (4%) | 0/120 (0%) | 11/241 (5%) | 0/120 (0%) |
| Wilcox et al. (2004) | 65/215 (30%) | 37/215 (17%) | 10/215 (5%) | 8/215 (4%) | 2/215 (1%) | 0/215 (0%) | 2/215 (1%) | 2/215 (1%) |
| Kaplan et al. (2003) | 40/213 (19%) | 34/99 (34%) | 2/213 (1%) | 6/99 (6%) | 4/213 (2%) | 0/99 (0%) | 3/213 (1%) | 1/99 (1%) |
| Wible et al. (2003) | — | — | — | — | 0/245 (0%) | 0/249 (0%) | 0/245 (0%) | 0/249 (0%) |
| Wunderink et al. (2003) | 45/321 (14%) | 42/302 (14%) | — | — | 1/321 (0%) | 0/302 (0%) | 1/321 (0%) | 0/302 (0%) |
| San Pedro et al. (2002) | 81/381 (21%) | 41/366 (11%) | 9/381 (2%) | 1/366 (0%) | — | — | 1/381 (0%) | 0/366 (0%) |
| Stevens et al. (2002) | 44/240 (18%) | 18/220 (8%) | — | — | 4/240 (2%) | 0/220 (0%) | — | — |
| Stevens et al. (2000) | 67/400 (17%) | 72/419 (17%) | 4/400 (1%) | 15/419 (4%) | — | — | — | — |
| Разом | 537/ 2603 (20,6%) | 377/ 2329 (16,2%) | 73/2072 (3,5%) | 68/1837 (3,7%) | 41/2167 (1,9%) | 0/1895 (0%) | 25/2208 (1,1%) | 13/1939 (0,7%) |
Дані представлені в такому форматі: показник/загальна кількість (%). Rubinstein et al. не повідомили частоту розвитку побічних проявів. * 50% пацієнтів були інфіковані грампозитивними та грамнегативними бактеріями.
Обговорення
Результати нашого метааналізу вказують на те, що лінезолід ефективніший, ніж глікопептиди або β-лактами, для лікування грампозитивних інфекцій (з урахуванням пацієнтів з ІШМТ, пневмонією і бактеріємією). Емпірична терапія лінезолідом була пов’язана з більш успішними результатами лікування в мікробіологічно обстежених пацієнтів і в пацієнтів з інфекцією, зумовленою S. aureus. У пацієнтів з інфекціями, викликаними МРSA або ентерококами, ефективність лінезоліду та глікопептидів була подібною.
Загалом безпечність лінезоліду така сама, як і глікопептидів і, можливо, β-лактамів. Ми не виявили жодної різниці між досліджуваними антибіотиками щодо розвитку побічних проявів. Кількість пацієнтів, які були виключені з РКД через побічні прояви, подібна для лінезоліду, глікопептидів або β-лактамів. Проте ми виявили підвищену частоту розвитку тромбоцитопенії в пацієнтів із групи лінезоліду. У зв’язку з цим слід узяти до уваги такі два питання. По-перше, в опублікованих результатах РКД, включених в наш метааналіз, не наведено визначення тромбоцитопенії. На відміну від наших результатів, сукупні аналізи РКД (Shorr A. F. et al., 2005; Nasraway S. A. et al., 2003; Meissner H. C. et al., 2003) вказують на те, що лікування лінезолідом не було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку тромбоцитопенії, хоча вони включають дані меншої кількості досліджень. По-друге, тромбоцитопенія частіше виникала в пацієнтів з наявністю гематологічної патології ще до початку лікування і не розвивалася зовсім, якщо тривалість лікування не перевищувала 14 днів. Середня тривалість лікування лінезолідом під час РКД, включених у наш метааналіз, становила 9–12 днів. Якщо під час цього періоду виникала справжня тромбоцитопенія, після призначення лінезоліду слід частіше проводити моніторинг рівня тромбоцитів.
Під час жодного з РКД, включених у наш метааналіз, не було повідомлено про розвиток нової резистентності грампозитивних коків до досліджуваних антибіотиків. Однак поява коків, резистентних до наявних антибіотиків, викликає серйозну занепокоєність. Лінезолід має щодо цього унікальну перевагу завдяки своєму механізму дії (раннє інгібування синтезу білків унаслідок зв’язування з субодиницями рибосом), яка відсутня у всіх інших сучасних антибіотиків, тому розвиток резистентності (нової або перехресної) малоймовірний (Shinabarger D. L. et al., 1997; Zurenko G. E. et al., 1996).
У багатьох популяціях пацієнтів вибір антибіотика першої лінії відіграє життєво важливе значення. Наприклад, у критично хворих неадекватна терапія пов’язана з підвищеною смертністю та захворюваністю. В інших пацієнтів антибіотик вибору вливає на захворюваність та економічні фактори. Ефективність початкового антибіотика суттєво впливає на загальну вартість лікування, оскільки пов’язана з коротшим перебуванням у лікарні та меншою кількістю можливих наступних госпіталізацій. Глікопептиди характеризуються відносно повільним поліпшенням загального стану після початку лікування, потребують розширеного венозного доступу та моніторингу їх концентрації у крові, а це пов’язане з тривалішим перебуванням у лікарні і відповідно, з вищою вартістю лікування. Результати досліджень, які вивчали вартість вибору першого антибіотика з приводу грампозитивних інфекцій, продемонстрували, що тривалість перебування в лікарні була меншою, якщо при ІШМТ застосовували емпіричну терапію лінезолідом (особливо якщо більш як 18% цих інфекцій були викликані МРSA).
