РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Валсартан*, снижение артериального давления
и С-реактивный белок: основные результаты исследования Val-MARC

Сокращенное изложение

P. M. Ridker, E. Danielson, N. Rifai, R. J. Glynn от имени исследователей Val-MARC
Hypertension 2006;48:73-79

Несмотря на наличие большого количества антигипертензивных медикаментов, относительное число пациентов с контролированной гипертензией остается низким, а количество сердечно-сосудистых осложнений гипертензии продолжает увеличиваться. С учетом вышесказанного в недавних рекомендациях JNC-7 по оптимизации лечения гипертензии предлагается использование различных стратегий, включая изменение образа жизни и соблюдение диетических рекомендаций, а также включение тиазидных диуретиков в схемы комбинированной терапии. В рекомендациях JNC-7 также отмечалось, что пациентам, страдающим гипертензией 2 стадии (артериальное давление ≥160/100 мм рт. ст.), для достижения целевых уровней артериального давления (АД), вероятно, потребуется 2 и более антигипертензивных препарата, и поэтому в данной группе высокого риска рекомендуется начинать агрессивную терапию с применением сразу нескольких препаратов. Для многих таких пациентов первичная терапия включает тиазидный диуретик в комбинации с блокатором ренин-ангиотензиновой системы.

Помимо влияния на АД, ангиотензин ІІ также обладает свойствами провоспалительного медиатора, а экспериментальные исследования свидетельствуют, что блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) способны проявлять еще и противовоспалительные эффекты. В процессе изучения данной концепции в нескольких небольших клинических исследованиях было засвидетельствовано, что БРА снижают содержание биомаркеров воспаления в плазме, в частности уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ). Недавно также было засвидетельствовано, что СРБ способен усиливать регуляцию рецепторов ангиотензина типа 1, что соответствует вышеописанной концепции.

Данные наблюдения имеют потенциальное клиническое значение, поскольку повышенные уровни высокочувствительного СРБ (вчСРБ) часто обнаруживаются у лиц с высоким риском инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Кроме того, в нашей предыдущей работе нам удалось засвидетельствовать, что вчСРБ и артериальное давление взаимосвязаны, они предопределяют риск сосудистых катастроф в дальнейшем, особенно у больных гипертензией 2 стадии, а также то, что уровни вчСРБ позволяют спрогнозировать риск гипертензии у лиц с пока еще нормальным давлением. Тем не менее, существуют противоречия относительно того, приводит ли снижение АД к уменьшению уровней СРБ само по себе, а поэтому неизвестно, зависят ли какие-либо известные эффекты БРА на уровни вчСРБ от снижения АД либо они просто отражают снижение системного АД.

С целью изучения данных вопросов было проведено рандомизированное исследование, в котором участвовало 1668 пациентов с гипертензией 2 стадии. Пациенты распределялись в группы монотерапии валсартаном (320 мг) или комбинированного лечения валсартаном в сочетании с гидрохлортиазидом (ГХТЗ; 320 мг/12,5 мг) на период 6 недель. Помимо оценки основных конечных точек, таких как вчСРБ и уровни АД, в конце 6-недельного периода лечения, за всеми участниками также проводилось наблюдение на протяжении 6-недельного периода, во время которого пациентам обеих групп разрешалось принимать дополнительно 12,5 мг ГХТЗ для достижения целевого АД.

МЕТОДЫ

Исследование Val-MARC (Valsartan-Managing blood pressure Aggressively and evaluating Reductions in hsCRP) являлось проспективным, его цель заключалась в сравнении эффективности монотерапии валсартаном с комбинированным лечением валсартаном в сочетании ГХТЗ, применявшихся в качестве первичной терапии пациентов с гипертензией 2 стадии. Исследование проводилось для оценки всех эффектов двух указанных режимов лечения на изменения уровней вчСРБ в плазме и определения их зависимости от снижения АД.

Val-MARC предстваляло собой многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование, проводившееся в США с января 2004 по июнь 2005 года. В исследование включались мужчины и женщины от 18 до 75 лет, страдавшие гипертензией 2 стадии, которая устанавливалась при показателях систолического АД ≥160 мм рт. ст. и диастолического АД ≥100 мм рт. ст.

Из соображений безопасности в исследование не включались пациенты, у которых систолическое АД превышало 185 мм рт. ст., а диастолическое — 109 мм рт. ст. Также не включались пациенты, получавшие ингибитор АПФ, БРА или антагонист альдостероновых рецепторов на протяжении 3 месяцев до рандомизации или тиазидный диуретик за месяц до включения. Вследствие известного влияния статинов на уровни вчСРБ во время исследования не разрешалось назначение липидоснижающих средств либо изменение доз указанных препаратов.

Всего в исследование Val-MARC было скринингировано 2390 пациентов, из которых 1668 удалось рандомизировать. У пациентов производился забор крови для оценки уровня вчСРБ, после чего им рандомизированно назначался либо валсартан в дозе 160 мг один раз в день, либо комбинация валсартан + ГХТЗ (160/12,5 мг) один раз в день на период первых 2-х недель (рис. 1). Через 2 недели пациенты приходили на визит амбулаторно, дозы препаратов повышались: до 320 мг валсартана один раз в день или 320/12,5 мг валсартан + ГХТЗ один раз в день. Участники получали указанные дозы до конца 6-недельного периода, после чего производился повторный забор крови для определения уровня вчСРБ (первичный конечный показатель маркеров воспаления) и повторное стандартизированное измерение АД (первичная конечная точка, артериальное давление). Если после 6 недель лечения АД не удавалось адекватно контролировать, пациентам обеих групп разрешалось дополнительно принимать ГХТЗ в дозе 12,5 мг до конца 12-недельного периода исследования, после чего снова измерялось АД и определялся уровень вчСРБ (в центральной лаборатории).

img 1

РЕЗУЛЬТАТЫ

Две группы исследования не отличались по возрасту, полу, расовой принадлежности, статусу курения, степени ожирения, исходным уровням АД, однако диабет чаще наблюдался у больных, получавших монотерапию валсартаном (11,3%), нежели в группе комбинированного лечения (8,3%).

Первичный конечный показатель артериального давления

Среди участников, изначально получавших лечение только валсартаном, среднее снижение систолического АД на 6 неделе составляло 18 мм рт. ст., тогда как диастолическое АД уменьшилось в среднем на 9 мм рт. ст. Как и предполагалось, среди участников, изначально получавших комбинацию валсартан/ГХТЗ, наблюдалось более значительное снижение как систолического, так и диастолического АД (–25 и –14 мм рт. ст. соответственно; оба показателя Р между группами < 0,001; рис. 2). Более высокая эффективность комбинированного лечения становилась заметной уже через 2 недели, это касалось как систолического (–14 в противовес –21 мм рт. ст.; р < 0,001), так и диастолического АД (–8 в противовес –12 мм рт. ст.; р < 0,001). Через 6 недель лечения относительное число пациентов, достигших целевых уровней АД <140/90 мм рт. ст., составляло 32% и 48% соответственно в группах валсартана и валсартана/ГХТЗ (< 0,001). Разность эффективности между двумя группами лечения не зависела от пола или расы. Через 12 недель лечения, после дополнительного назначения 12,5 мг ГХТЗ пациентам обеих групп (по решению исследователей), относительное число пациентов, достигших целевых уровней АД, составляло 42% и 52% соответственно.

img 2

Таблица 1. Первичный конечный показатель биомаркера воспаления: средние изменения вчСРБ с момента рандомизации до 6 недели наблюдения в динамике

Валсартан Валсартан/ГХТЗ Показатель Р

Среднее геометрическое

Исходный уровень

2,11

2,07

6 неделя

1,90

2,09

Средний показатель

Исходный уровень

2,17

2,09

6 неделя

1,98

2,15

Средние изменения, мг/л

–0,12

+0,05

<0,001

Средние изменения %

–8,9

+4,4

<0,001

Первичные конечные показатели маркеров воспаления

В таблице 2 приведены результаты, касающиеся первичной конечной точки вчСРБ после 6 недель лечения. Среди участников, получавших монотерапию валсартаном, среднее изменение уровня вчСРБ составляло –0,12 мг/л в противовес +0,05 мг/л среди больных, принимавших комбинацию валсартан + ГХТЗ. Разность между группами составляла 13,3% (р < 0,001). Разность между группой монотерапии валсартаном и группой комбинированного лечения в скорости изменений вчСРБ достигла высокой значимости (р < 0,001), несмотря на тот факт, что снижение АД было более выраженным в группе комбинированного лечения. На фоне монотерапии валсартаном наблюдалось более выраженное снижение уровней вчСРБ (после стратифицикации по возрасту, полу, расе, статусу курения, индексу массы тела, диабету, а также приему сопутствующей терапии). Среднее снижение вчСРБ, наблюдавшееся в группе монотерапии валсартаном среди получавших сопутствующую терапию статином, являлось, как минимум, таким же, как и во всей группе монотерапии.

Таблица 2. Коэффициенты корреляции Спиермана между изменениями вчСРБ и колебаниями артериального давления на 6 и 12 неделях

Изменение вчСРБ Изменение систолического АД Изменение диастолического АД Изменение пульсового давления

Шесть недель

Вся когорта

–0,052

–0,069

–0,005

Валсартан

–0,033

–0,015

–0,032

Валсартан/ГХТЗ

–0,020

–0,074

+0,049

Двенадцать недель

Вся когорта

–0,055

–0,028

–0,050

Валсартан

–0,056

+0,029

–0,099

Валсартан/ГХТЗ

–0,050

–0,086

+0,002

Данные приведены для всей когорты в каждой временной точке, а также в зависимости от рандомизированного лечения.

Полученные данные, свидетельствующие о том, что монотерапия валсартаном сопровождалась снижением уровней вчСРБ, тогда как применение комбинации валсартан/ГХТЗ не влияло на данные показатели, дают основания предполагать, что выявленные эффекты не связаны со снижением АД как таковым. Чтобы подробнее изучить данный вопрос, мы рассчитали коэффициенты корреляции по Спиерману между изменениями вчСРБ и АД через 6 и 12 недель как в общей когорте, так и по отдельности в соответствии с назначенным лечением. Как указано в таблице 2, процент вариации изменений вчСРБ, которые можно было объяснить изменениями АД, составлял <1%, независимо от того, какая группа оценивалась.

Анализ через 12 недель динамического наблюдения

Согласно дизайну исследования, пациентам, рандомизированным на монтерапию валсартаном, по этическим соображениям разрешалось добавлять к лечению 12,5 мг ГХТЗ на усмотрение исследователей, если АД через 6 недель лечения не удавалось адекватно контролировать. Поэтому непосредственное сравнение колебаний вчСРБ между группами валсартана и валсартана/ГХТЗ после 6 недель лечения проводить нельзя. Однако, чтобы выяснить, как долго сохраняется влияние монотерапии валсартаном на уровень вчСРБ, был проведен анализ в когорте 224 пациентов, которым после 6 недель первичной терапии ГХТЗ не назначался, у которых через 12 недель производился забор крови. В данной группе уровни вчСРБ в плазме через 12 недель терапии были ниже, чем до лечения, и примерно соответствовали уровням, выявленным на 6 неделе. Из этого можно сделать вывод, что эффект монотерапии валсартаном на уровни вчСРБ может сохраняться довольно долго при условии продолжения лечения. Интересно отметить, что среди пациентов, изначально получавших монотерапию валсартаном с добавлением ГХТЗ через 6 недель (n = 385), снижение уровня вчСРБ, выявленное на 6 неделе, отсутствовало на 12 неделе.

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов во время исследования была низкой, цифры представлены в таблице 3. Как и предполагалось, при более агрессивном лечении (группа валсартан/ГХТЗ) частота такого нежелательного эффекта, как головокружение, была выше в группе комбинированного лечения, чем в группе монотерапии валсартаном (Р = 0,002). Каких-либо других существенных отличий не прослеживалось.

Таблица 3. Побочные эффекты исследуемого препарата (%)

Отрапортированный побочный эффект Валсартан Валсартан/ГХТЗ Показатель Р

Головокружение

4,7

8,5

0,002

Головная боль

3,8

4,6

0,45

Утомляемость

3,2

4,6

0,16

Синусит

1,9

2,2

0,72

Инфекция верхних дыхательных путей

2,4

1,7

0,31

Артралгия

2,0

1,9

0,87

Тошнота

1,6

2,4

0,21

Диарея

2,4

1,4

0,16

Боли в спине

1,4

2,0

0,34

Назофарингит

1,9

1,3

0,34

ОБСУЖДЕНИЕ

В описанном рандомизированном исследовании монотерапии валсартаном по сравнению с комбинацией валсартан/ГХТЗ в качестве первичного лечения гипертензии второй стадии мы обнаружили, что валсартан в режиме монотерапии обеспечивал существенное снижение уровней вчСРБ через 6 недель лечения и данный эффект сохранялся также во время наблюдения в динамике. В противовес этому, комбинация ГХТЗ с валсартаном нейтрализовала указанный эффект и данное наблюдение было достаточно интригующим, поскольку в группе комбинированного лечения удалось достичь существенно более выраженного снижения АД, по сравнению с монотерапией валсартаном; данные эффекты были последовательными при анализе всех предварительно определенных подгрупп. Во всей когорте исследования, а также в пределах каждой ветви исследования не прослеживалось корреляции между колебаниями АД и изменениями уровней вчСРБ. Таким образом, данные нашего рандомизированного исследования подтверждают гипотезу, что монотерапия валсартаном способна подавлять воспалительный процесс, причем данный эффект не зависит от степени снижения АД.

Наши выводы о способности валсартана снижать уровень вчСРБ совпадают с данными, полученными ранее в ряде небольших исследований; они свидетельствуют, что блокада ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться клинически значимыми противовоспалительными эффектами. Тот факт, что снижение уровня вчСРБ не связано с изменениями АД, также соответствует теории о том, что сосудистое воспаление частично регулируется ренин-ангиотензиновой системой независимо от уровней давления, а также что антагонизм к ангиотензину ІІ может модулировать атеросклеротический процесс. С клинической точки зрения интересен также тот факт, что снижение вчСРБ на фоне монотерапии валсартаном наблюдалось не только во всей когорте, но также среди пациентов, получавших сопутствующую терапию статином, а данный класс препаратов, как уже было засвидетельствовано, обеспечивает значительное снижение уровня вчСРБ.

Учитывая тот факт, что монотерапия валсартаном сопровождается снижением уровня вчСРБ, отсутствие подобного снижения среди пациентов, получавших комбинированное лечение, свидетельствует о вероятности того, что ГХТЗ нейтрализует указанный эффект. Обзор литературы не помог найти исследований с адекватной статистической мощностью, в которых бы оценивалось влияние ГХТЗ на биомаркеры воспаления, хотя в одном исследовании у пациентов, рандомизированных на ГХТЗ, не наблюдалось снижения концентрации растворимой молекулы-1 адгезии к сосудистым клеткам или макрофагальному хемоаттрактантному протеину-1, тогда как прослеживалось значимое снижение указанных маркеров воспаления у пациентов, рандомизированных на БРА. Несмотря на то, что высокая антигипертензивная эффективность тиазидных диуретиков доказана, известно, что ГХТЗ повышает резистентность к инсулину и при определенных условиях может приводить к неблагоприятным метаболическим изменениям, а также к повышению уровней ингибитора-1 активатора плазминогена, а все перечисленные эффекты, коррелирующие с возрастанием уровней вчСРБ. И, наоборот, было засвидетельствовано, что БРА оказывают благоприятные эффекты при метаболическом синдроме, а это соответствует взаимосвязи между ангиотензином ІІ и резистентностью к инсулину. Вопрос о том, усугубляет ли ГХТЗ сам по себе сосудистое воспаление, требует оценки в будущих клинических исследованиях.

Важно указать на ограничения в дизайне нашего исследования. Поскольку в нем участвовали пациенты со второй стадией гипертензии, использование группы плацебо считалось неэтичным. Однако во многих плацебо-контролированных исследованиях, проводившихся ранее, было засвидетельствовано, что уровни вчСРБ остаются стабильными при отсутствии вмешательства. Также, поскольку наше исследование ограничилось пациентами со второй стадией гипертензии, полученные данные нельзя экстраполировать на другие популяции, в которых часто применяются БРА. Тем не менее, в рандомизированном исследовании Val-HEFT, в которое включались пациенты с застойной сердечной недостаточностью, уровни вчСРБ на фоне лечения валсартаном снижались, тогда как при приеме плацебо — нет.

Как сообщается в отчете JNC-7, у лиц со второй стадией гипертензии шансы достичь целевых уровней АД при помощи монотерапии невысоки даже при ее сочетании с изменениями образа жизни и соблюдением диеты, поэтому в качестве первичного лечения таким пациентам рекомендуются комбинации нескольких препаратов. В данном контексте результаты нашего исследования обеспечивают важное подтверждение рекомендаций JNC-7. В описанном проекте с участием 1668 пациентов, страдающих гипертензией второй стадии, которых рандомизировали на монотерапию валсартаном или комбинацию валсартан/ГХТЗ, более значимого снижения систолического и диастолического АД удалось достичь в группе комбинированного лечения уже через 2 недели после рандомизации, и данная разность сохранялась на протяжении всего периода исследования. Кроме того, доля пациентов, достигших целевых уровней АД, была существенно выше в группе комбинированной терапии. Поэтому, в дополнение к гипотезе о том, что монотерапия валсартаном оказывает независимое от АД влияние на вчСРБ, полученные нами данные также обеспечивают клинические доказательства, что у мужчин и женщин, страдающих гипертензией второй стадии, можно значительно лучше контролировать АД, если изначально назначить комбинированное лечение.

Многие широкомасштабные проспективные исследования свидетельствуют о том, что уровни вчСРБ позволяют прогнозировать риск инфаркта миокарда и инсульта, а определение вчСРБ рекомендуется в дополнение к оценке общего риска у пациентов группы среднего риска. Тем не менее, важно отметить, что в настоящее время нет четких доказательств, которые бы засвидетельствовали, что снижение вчСРБ само по себе позволяет уменьшить риск инфаркта миокарда, инсульта и гипертензии. Однако обсервационные исследования убедительно свидетельствуют, что основные подходы, снижающие риск сердечно-сосудистых катастроф, включая диету, адекватную физическую нагрузку, отказ от курения и снижение уровней липидов с помощью статинов, также уменьшают уровни вчСРБ. Кроме того, что касается терапии статинами, у пациентов, достигших более низких уровней вчСРБ, клинический прогноз благоприятнее, а прогрессирование атеросклероза замедляется. В настоящее время ни в одном из исследований гипертензии участников не стратифицировали в зависимости от профиля маркеров воспаления. Таким образом, несмотря на то, что наши данные позволяют предполагать, что определенные схемы антигипертензивной терапии могут оказывать дополнительные противовоспалительные эффекты, необходимо провести хорошо спланированные исследования антигипертензивной терапии, чтобы определить, трансформируется ли снижение уровней маркеров воспаления в клинические преимущества.

Перспективы

Помимо высокого риска инфаркта миокарда и инсульта, повышенные уровни СРБ ассоциируются с возрастанием риска гипертензии. В то же время, лабораторные исследования позволяют предполагать, что блокада ангиотензиновых рецепторов оказывает также и противовоспалительные эффекты. В рандомизированном исследовании Val-MARC с участием пациентов, страдающих гипертензией второй стадии, было выявлено, что монотерпия валсартаном обеспечивает значительное снижение плазменных уровней вчСРБ, который является биомаркером воспаления. Однако данный эффект не был связан со степенью снижения АД и не наблюдался у пациентов, получавших комбинированную терапию валсартаном/ГХТЗ.

Следовательно, необходимы дальнейшие исследования с целью получения ответа на вопрос, могут ли тиазидные диуретики сами по себе отрицательно влиять на уровни вчСРБ. Несмотря на то, что данные, приведенные нами, позволяют выдвинуть гипотезу о том, что некоторые схемы антигипертензивной терапии оказывают дополнительные противовоспалительные свойства, необходимо провести тщательно спланированные исследования антигипертензивной терапии, чтобы определить, трансформируется ли упомянутое снижение маркеров воспаления в клинические преимущества. Поскольку известно, что уровни вчСРБ позволяют прогнозировать риск гипертензии, наши данные также имеют значение для предстоящих исследований профилактики гипертензии, особенно с учетом того, что терапия БРА сопровождается снижением уровней вчСРБ во всех подгруппах испытуемых.

Подготовил Владимир Павлюк

  • * В Украине компания “КРКА” зарегистрировала препарат валсартан под названием ВАЛЬЗАКОР.