КОНСУЛЬТАНТ
Подагра
Скорочений виклад
У США у 2002 р. задокументовано 3,9 мільйона амбулаторних візитів до лікаря з приводу подагричного артриту. На відміну від інших ревматологічних захворювань, етіологія та патофізіологія подагри добре вивчені, це захворювання можна легко діагностувати та призначити недороге лікування. Проте приблизно в половини пацієнтів з подагрою лікування не оптимальне. Згідно з даними III Національного дослідження щодо стану здоров’я та харчування (1988–1994 рр.), захворюваність на подагру серед чоловіків віком більш як 30 років та жінок віком більш як 50 років досягає 2%. У період з 1990 по 1999 рр. захворюваність на подагру зросла на 2 випадки на 1000 осіб унаслідок зростання поширеності ожиріння та старіння загальної популяції, причому люди похилого віку частіше страждають на деякі хронічні захворювання, такі як артеріальна гіпертензія, з приводу якої проводиться лікування діуретиками.
Епідеміологія та патофізіологія
Сечова кислота — побічний продукт метаболізму пуринів. У більшості ссавців фермент уратна оксидаза (уриказа) перетворює сечову кислоту на алантоїн, завдяки чому підтримується дуже низька концентрація сечової кислоти в сироватці крові (< 0,060 ммоль/л). У людей та великих мавп гени, які кодують уриказу, не функціонують. У загальній популяції часто трапляється гіперурикемія (концентрація сечової кислоти в сироватці крові перевищує 0,385 ммоль/л), зумовлена вживанням багатої на пурини дієти, алкоголю, діуретичною терапією та зниженням функції нирок.
Подагра виникає внаслідок порушення метаболізму пуринів, яке призводить до гіперурикемії. Коли перевищується ліміт розчинності сечової кислоти у тканинах, починається відкладення кристалів моноурату натрію в суглобах, нирках та м’яких тканинах і виникає клінічна симптоматика, включаючи артрит, появу утворів у м’яких тканинах (тофуси), нефролітіаз та уратну нефропатію. Безсимптомна гіперурикемія трапляється часто і зазвичай не приводить до появи клініки подагри.
Взаємозв’язок між гіперурикемією та серцево-судинними захворюваннями залишається контроверсійним. Під час невеликого несліпого рандомізованого контрольованого дослідження Johnson W. D. et al. (1991) встановлено поліпшення результатів аортокоронарного шунтування в пацієнтів, які отримували алопуринол. Дослідженнями Sundstrom J. et al. (2005) та Feig D. I. et al. (2004) встановлено зв’язок між гіперурикемією та гіпертензією. Проте під час нещодавнього метааналізу проспективних досліджень (Wheeler J. G. et al., 2005) після врахування інших факторів, таких як вага хворого, артеріальний тиск, куріння цигарок та стать, не виявлено зв’язку між гіперурикемією та несприятливими серцево-судинними подіями. Під час дослідження Krishnan E. et al. (2006) після врахування впливу інших факторів у чоловіків з подагрою виявлено невеликий незалежний ризик розвитку гострого інфаркту міокарда.
Фактори ризику
Подагричний артрит викликаний інтенсивним запаленням унаслідок відкладення кристалів моноурату натрію в суглобах. Відкладенню кристалів сприяють такі місцеві фактори, як зміна рівня pH (наприклад періоперативний кетоз у хірургічних пацієнтів), зниження температури тіла (це пояснює загострення перебігу подагри вночі), рівень дегідратації суглобів (наприклад на початку лікування діуретиками). Проте в більшості осіб з підвищеним рівнем сечової кислоти у крові подагра не розвивається. Встановлено, що щорічна захворюваність на подагру в осіб з рівнем сечової кислоти в межах 0,415–530 ммоль/л становить 0,5%, а якщо її рівень перевищує 0,535 ммоль/л, захворюваність сягає 4,5% (Campion E. W. et al., 1987).
Будь-який системний фактор, який підвищує ризик розвитку гіперурикемії, також може підвищити ризик появи симптоматичної подагри. До факторів ризику, яких можна уникнути, належать вживання багатої на пурини дієти, зловживання алкоголем, ожиріння та терапія сечогінними. Доведено, що ризик розвитку подагри зростає при вживанні червоного м’яса та морепродуктів, молочні продукти потенційно запобігають подагрі. Часто появі гострої подагри сприяє інфекція, внутрішньовенне введення контрасту, ацидоз, швидке коливання рівня сечової кислоти в сироватці крові при травмі, оперативному втручанні, загостренні перебігу псоріазу, початку хіміотерапії, лікуванні діуретиками, початку або закінченні курсу алопуринолу.
Клінічна картина
Гостра подагра
Гострий подагричний артрит найчастіше розпочинається з ураження одного або багатьох суглобів нижніх кінцівок, в основному — першого метатарзофалангеального, середньотарзальних, щиколоткових або колінних суглобів. Рано-вранці зазвичай виникає біль, набряк та еритема, які з часом наростають і сягають піку протягом 24–48 годин. Біль різко виражений, під час загострення перебігу захворювання пацієнти часто не можуть надягнути шкарпетки або торкатися простирадла. Навіть за відсутності лікування спалах подагри поступово зникає протягом 5–7 днів.
Гостра подагра деколи нагадує целюліт і може призводити до злущення шкіри над ділянкою запалення. Крім того, подагра може викликати гострий бурсит або теносиновіїт перисуглобових структур. Гостра полісуглобова подагра трапляється рідше, але характеризується важкою клінічною картиною. Гостра подагра може супроводжуватися високою гарячкою та лейкоцитозом (іноді > 40 × /109/л), тому буває важко віддиференціювати її від гострого септичного артриту. Якщо діагноз викликає сумніви, необхідно відкласти проведення ін’єкцій кортикостероїдів до отримання результатів посіву синовіальної рідини на стерильність.
Хронічна подагра
Часті рецидивні гострі приступи зумовлюють розвиток хронічної вузликової подагри. Тофуси можуть виникати на завитку вуха, над ліктьовим відростком і міжфаланговими суглобами внаслідок відкладення кристалів моноурату натрію. Тофуси також бувають над остеоартритичними вузликами Гебердена або Бушара відповідно в дистальних та проксимальних міжфалангових суглобах, особливо в жінок похилого віку. Вузликова подагра може призводити до вираженої хворобливості й у разі відсутності лікування викликати ерозії та деструкцію суглобів (рис. 1). Іноді полісуглобова вузликова подагра проявляється підшкірними вузликами, які можуть нагадувати ревматоїдний артрит; у такому випадку діагноз подагри можна підтвердити на підставі виявлення кристалів моноурату натрію в аспіраті з вузлика.
Діагностика
Американська колегія ревматології запропонувала критерії для встановлення діагнозу подагри (таблиця 1), група експертів Європейської ліги боротьби з ревматизмом (EULAR) на підставі доказової медицини також опублікувала свої рекомендації для діагностики та лікування подагри (таблиця 6). Диференціальна діагностика гострої подагри (таблиця 2) в основному включає псевдоподагру (відкладення пірофосфату кальцію) та септичний артрит.
Таблиця 1. Попередні критерії Американської колегії ревматології для діагностики подагри (за Wallace S. L. et al., 1977)
| Подагру можна діагностувати на підставі наявності одного з таких критеріїв: |
|---|
|
Таблиця 2. Диференціальна діагностика гострої подагри
| Діагноз | Характеристика ураження суглобів | Результати аналізу синовіальної рідини | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Лейкоцитоз синовіальної рідини* | Бактеріоскопія за Грамом / результати посіву | Наявність кристалів у синовіальній рідині† | Результати рентгенографії | ||
| Подагра | Нижні кінцівки: метатарзофалангеальні, середньоплеснові або колінні суглоби; рідше при першому приступі уражаються верхні кінцівки | 2 × 109 – 50 × /109/л | Негативна | Голкоподібні, негативне подвійне переломлення променів |
Гостра подагра: асиметричний набряк Хронічна подагра: періартикулярні ерозії з нависаючими краями |
| Псевдоподагра (відкладення пірофосфату кальцію) | Колінні, зап’ясткові або перші метатарзофалангеальні суглоби | 2 × 109 – 50 × /109/л | Негативна | Ромбовидної форми, незначне подвійне переломлення променів | Набряк м’яких тканин, хондрокальциноз |
| Септичний артрит | Найчастіше уражаються колінні суглоби (можливе ураження будь-якого суглоба) | > 50 × /109/л | Позитивна | Відсутність кристалів | Наявність випоту в суглобі; в інших випадках на початку захворювання рентгенологічні зміни відсутні |
|
Примітка. Дані в таблиці стосуються тільки хворих без імунодефіциту. * Інфекцію не можна виключити тільки на підставі лейкоцитозу синовіальної рідини. † Септичний артрит буває одночасно з кристалоутворюючим артритом. |
|||||
У таблиці 3 подано чутливість та специфічність основних критеріїв для діагностики подари. Ураження першого метатарзофалангеального суглоба або наявність тофусів підтверджує діагноз подагри. Наявність кристалів моноурату натрію в синовіальній рідині характерна для подагри, хоча не завжди вдається виконати такий аналіз. При наявності класичної клініки та гіперурикемії пацієнта можна лікувати емпірично, але якщо діагноз сумнівний, слід узяти синовіальну рідину на аналіз. Визначення рівня сечової кислоти в сироватці крові недостатнє для встановлення діагнозу, оскільки при гострому приступі її рівень може бути в межах норми (Campion E. W. et al., 1987; McCarty D. J., 1994).
Таблиця 3. Чутливість та специфічність
основних симптомів для діагностики гострої подагри
| Симптоми | Чутливість (%) | Специфічність (%) | ВП+ | ВП– |
|---|---|---|---|---|
| Наявність на рентгенограмі асиметричного набряку | 42 | 90 | 4,2 | 0,64 |
| Гіперурикемія | 92 | 91 | 10,2 | 0,09 |
| Наявність у синовіальній рідині кристалів моноурату натрію | 84 | 100 | 167,0 | 0,16 |
| Ураження першого метатарзофалангеального суглоба | 96 | 97 | 32,0 | 0,04 |
| Підтвердження наявності тофусів | 30 | 99 | 30,0 | 0,71 |
| ВП+ — відношення правдоподібності позитивного результату тесту. ВП– — відношення правдоподібності негативного результату тесту. | ||||
Рутинне проведення аналізу добової сечі для визначення екскреції сечової кислоти не рекомендується: важко виконувати збір сечі та дотримуватись обмежень у дієті, більшість пацієнтів тривалий час отримують алопуринол для зниження рівня уратів незалежно від етіології гіперурикемії.
Лікування
Мета лікування подагри полягає у зменшенні симптоматики під час гострого приступу, уникнення факторів ризику, фармакотерапії для запобігання рецидивам хвороби та розвитку ускладнень. Нижче подано рекомендації EULAR щодо лікування подагри.
Найважливіші симптоми подагри — біль та набряк, які можуть супроводжуватися гарячкою та нездужанням. У таблиці 4 подано принципи фармакотерапії гострої подагри.
Препаратами першого вибору для лікування гострої подагри є НСПЗП та кортикостероїди, залежно від наявних супутніх захворювань у пацієнта. Хоча колхіцин — ефективний препарат другого вибору, при застосуванні його у вищих дозах побічні прояви переважають користь від призначення препарату. Іноді до лікування доводиться додавати короткодіючі опіоїди, такі як гідрокодон та оксикодон. У хворих похилого віку всі препарати слід застосовувати обережно, оскільки в цієї когорти пацієнтів нижчий поріг розвитку токсичності.
Таблиця 4. Фармакотерапія гострої подагри (Terkeltaub R. A., 2003)
| Препарат/дозування | Застереження | Коментарі |
|---|---|---|
| НСПЗП | ||
|
Індометацин по 50 мг тричі на день протягом 4–10 днів Напроксен по 500 мг двічі на день протягом 4–10 днів Суліндак по 200 мг двічі на день протягом 4–10 днів |
Застосовувати обережно в пацієнтів похилого віку та хворих з нирковою та серцевою недостатністю, виразкою шлунка, захворюваннями печінки та в тих, хто отримує антикоагулянти | Будь-який НСПЗП ефективний |
| Кортикостероїди | ||
|
Преднізон по 20–40 мг на день протягом 2–3 днів, потім поступово знизити дозу протягом 10–14 днів Метилпреднізолон 20–40 мг внутрішньосуглобово однократно Метилпреднізолон 80–120 мг в/м однократно |
Не застосовувати в пацієнтів із септичним ураженням суглобів і обережно призначати діабетикам | Внутрішньосуглобове введення розглядається лікуванням вибору тільки тоді, коли уражені 1–2 легкодоступні суглоби |
|
Колхіцин по 0,6 мг per os 2–3 рази на день Дозування (залежно від кліренсу креатиніну): • 50 мл/хв. (0,83 мл/с): 0,6 мг двічі на день • 35–50 мл/хв. (0,58–0,83 мл/с): 0,6 мг на день • 10–34 мл/хв. (0,17–0,57 мл/с): 0,6 мг кожні 2–3 дні • <10 мл/хв. (0,17 мл/с): не застосовувати |
Не призначати пацієнтам з важкою нирковою або печінковою недостатністю, оскільки це може призвести до супресії кісткового мозку та нейроміопатії | Уникати внутрішньовенного введення; найкраще розпочинати лікування протягом перших 24 годин від початку приступу; найчастіші побічні прояви — нудота, блювання та діарея; у пацієнтів похилого віку необхідно знизити дозу |
| Примітка. Препаратами першого вибору є НСПЗП або кортикостероїди, залежно від наявності супутніх захворювань; колхіцин — ефективний препарат другого вибору. | ||
Терапія для зниження рівня уратів при хронічній подагрі
Приблизно в 60% пацієнтів, які перенесли приступ подагри, протягом 12 місяців розвивається ще один приступ. Тому під час першого приступу подагри слід розпочинати нефармакологічні заходи для корекції гіперурикемії, передусім треба звернути увагу на такі кориговані фактори ризику, як дієта (обмеження споживання червоного м’яса та морепродуктів, більше споживати молочних продуктів) та зловживання алкоголем. У багатьох хворих заміна діуретиків іншими гіпотензивними препаратами дозволяє знизити гіперурикемію.
У пацієнтів, у яких буває більш як два приступи подагри на рік, у пацієнтів з наявністю тофусів або ознак ушкодження суглобів на рентгенограмах рекомендується призначати препарати для зниження рівня уратів — інгібітор ксантиноксидази або урикозуричний препарат (таблиця 5). Проте таке лікування не можна розпочинати доти, доки повністю не зникне симптоматика гострої фази приступу подагри, оскільки коливання рівня сечової кислоти в сироватці крові посилює запальний процес. Доведено, що завдяки паралельному призначенню колхіцину в низькій дозі (0,6–1,2 мг на день) протягом 3–6 місяців разом з препаратами для зниження рівня уратів знижується ризик розвитку повторних приступів подагри. Мета лікування полягає в досягненні рівня сечової кислоти в сироватці крові менш як 0,355 ммоль/л (Li-Yu J. et al., 2001), слід відповідно підвищувати дозування уратознижуючих препаратів, поки не вдасться досягнути бажаної концентрації сечової кислоти у крові.
Таблиця 5. Фармакотерапія для зниження рівня уратів у пацієнтів із хронічною подагрою
| Препарат/дозування | Застереження | Коментарі |
|---|---|---|
|
Алопуринол по 50–300 мг на день (максимальна добова доза — 800 мг) Корекція початкової дози залежно від кліренсу креатиніну: • ≥ 90 мл/хв. (1,50 мл/с): 300 мг • 60–89 мл/хв. (1,00–1,49 мл/с): 200 мг • 30–59 мл/хв. (0,50–0,98 мл/с): 100 мг • 10–29 мл/хв. (0,16–0,48 мл/с): 50–100 мг • < 10 мл/хв. (0,16 мл/с): застосовувати дуже обережно |
Може викликати приступ гострої подагри, синдром гіперчутливості, незначну висипку; не застосовувати одночасно з азатіоприном; взаємодіє з варфарином | Не призначати протягом 4–6 тижнів після гострого приступу; одночасне призначення колхіцину (по 0,6 мг 1–2 рази на день протягом 6 місяців) може запобігти повторному приступу; титрувати дозу до досягнення рівня сечової кислоти менш як 0,355 ммоль/л; під час гострих приступів продовжувати лікування |
| Пробеніцид спочатку по 250 мг двічі на день, поступово підвищити дозу до 500 мг–2 г на день | Може викликати приступ гострої подагри, розлади ШКК, висипку або розвиток нефролітіазу; впливає на виділення нирками інших препаратів; обережно призначати одночасно з гепарином | Дотримуватися адекватної гідратації організму (приблизно 2 л на день); не застосовувати одночасно з аспірином у низьких дозах; неефективний, якщо кліренс креатиніну становить менш як 50 мл/хв. |
| Фебуксостат по 80 мг на день | Не застосовувати в пацієнтів з печінковою недостатністю | Нещодавно синтезований препарат, ще не схвалений агенцією FDA |
Алопуринол — препарат першого вибору для зниження рівня уратів. У хворих із нормальною функцією нирок початкова доза становить 300 мг на день, хоча багато спеціалістів радять розпочинати лікування в нижчій дозі (наприклад 50–100 мг) і потім підвищувати дозу на 50–100 мг кожні 2–4 тижні (максимальна добова доза — 800 мг), поки не буде досягнуто цільового рівня сечової кислоти в сироватці крові.
У пацієнтів із нирковою недостатністю дозу алопуринолу слід коригувати залежно від кліренсу креатиніну. Приблизно у 2–5% хворих, які приймають алопуринол, виникає незначна висипка або інші побічні прояви. Рідко трапляється синдром важкої гіперчутливості, який проявляється гарячкою, токсичним епідермальним некролізисом, гепатитом та еозинофілією; при ньому смертність сягає 20%. Пацієнтам, які не переносять алопуринол, можна провести десенсибілізацію або призначити оксипуринол (активний метаболіт алопуринолу).
Урикозуричні препарати застосовуються як засоби другого вибору в пацієнтів, які не переносять алопуринол, або в комбінації з алопуринолом у хворих із резистентною гіперурикемією. У США з урикозуричних препаратів найчастіше застосовують пробеніцид. Урикозурична терапія протипоказана в пацієнтів з наявністю в анамнезі нефролітіазу і неефективна у хворих з кліренсом креатиніну менш як 50 мл/хв. (0,83 мл/с). Лозартан та фенофібрат також мають урикозуричну дію, їх можна застосовувати як допоміжну терапію в пацієнтів з подагрою, гіпертензією та гіперліпідемією.
Таблиця 6. Рекомендації Європейської ліги боротьби з ревматизмом (EULAR) щодо діагностики та лікування подагри (Zhang W. et al., 2006)
|
Нові методи лікування
Фебуксостат (нещодавно синтезований препарат, ще не схвалений FDA) — найновіший непуриновий антагоніст ксантиноксидази, ефективність якого для зниження рівня сечової кислоти порівняльна з алопуринолом (Becker M. A. et al., 2005). Порівняно з пацієнтами, які приймали по 300 мг алопуринолу на день, більше хворих, які приймали по 80 мг фебуксостату, досягнули бажаного рівня сечової кислоти. Через 52 тижні частота приступів подагри була подібною в обох групах лікування. Фебуксостат в основному виділяється печінкою, тому він може бути корисним пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, у яких утримується підвищений рівень сечової кислоти, незважаючи на прийом алопуринолу у скоригованій щодо ХНН дозі.
Усе популярнішою стає ідея зниження загального вмісту уратів у пацієнтів з важкою вузликовою подагрою за допомогою рекомбінантного ферменту урикази (разбурикази). Цей препарат застосовують для лікування синдрому лізису пухлин, а останнім часом — і при резистентній до лікування вузликовій подагрі, однак при його тривалому застосуванні розвивається антигенна відповідь.
При підготовці статті також використано:
- Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T, Barskova V, Conaghan P, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1301-11.
