VADEMECUM

Унікальний препарат проти унікального стафілокока

Федір Юрочко

На початку 1970-х років лікарі почали вважати, що за наявності великої кількості ефективних антимікробних препаратів практично всі бактеріальні інфекції можна вилікувати. Проте їхній оптимізм поступово почав згасати, оскільки з’явилася резистентність до різних антибіотиків у багатьох бактерій, зокрема у Staphylococcus aureus. Нині полімедикаментозна резистентність стала поширеною в золотистого стафілокока, і це становить серйозну проблему для практичних лікарів.

Унікальний мікроорганізм

Імовірно, Staphylococcus aureus є одним із найскладніших патогенів, оскільки він має високу вірулентність, сильну спроможність викликати різноманітні, загрозливі життю інфекції та унікальну здатність адаптуватися до різних умов довкілля (Lowy, 1998; Waldvogel, 2000)1. Золотистий стафілокок часто перебуває на шкірі та в носі, не викликаючи жодних захворювань (Zeller, 2007)2. Однак нерідко він є причиною серйозних інфекцій і навіть смерті пацієнта.

Інфекції метицилін-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) набагато складніші, бо такі штами бактерій резистентні також і до багатьох інших антибіотиків. Щороку приблизно 19 000 осіб у США помирають після інфікування MRSA. У 2005 році у США смертність від MRSA інфекцій становила 6,3 на 100 000 осіб (Klevens et al., 2007)3. Смертність від бактеріємії, викликаної золотистим стафілококом, утримується на дуже високому рівні — 20–40%, незважаючи на доступність ефективних антибіотиків (Mylotte et al., 1987)4.

Нині Staphylococcus aureus — провідна причина внутрішньолікарняних інфекцій і їх частота зростає (рис. 1), тут домінує MRSA (Klevens et al., 2007)5. Ці інфекції частіше траплялися в осіб віком більше 65 років та в чоловіків. Проте значення MRSA як причини позалікарняних інфекцій починає зростати (CDC, 2001; Diekema et al., 2001)6. Фактори ризику позалікарняних MRSA інфекцій наведено в таблиці 1.

img 1

Кожна третя особа є носієм Staphylococcus aureus, але тільки кожна сота особа є носієм резистентних штамів. MRSA є причиною 10% внутрішньогоспітальних інфекцій. Недавно виявили, що MRSA трапляється удвічі частіше, ніж вважали раніше (Sack, 2007)7.

Таблиця 1. Фактори ризику MRSA інфекцій

Внутрішньолікарняні MRSA інфекції

• Госпіталізація

• Перебування в закладі довготривалої опіки

• Інвазивні процедури

• Недавнє або тривале застосування антибіотиків

Позалікарняні MRSA інфекції

• Молодий вік — несформована імунна система

• Участь у контактних видах спорту

• Передавання рушників та спортивного інвентарю

• Гіпоімунний стан (наприклад СНІД)

• Проживання в тісних та антисанітарних умовах (наприклад в’язниці)

Унікальний антибіотик

Вибір оптимального лікування проти S. aureus наштовхується на дві проблеми. По-перше, наростаюча резистентність до різних антибіотиків. По-друге, складність ерадикації внутрішньоклітинних локалізацій золотистого стафілококу.

Моксифлоксацин9 — фторхінолон нового покоління, який має розширену активність проти грампозитивних бактерій, включаючи стафілококи, а кілька досліджень засвідчили, що цей препарат набагато рідше викликає розвиток резистентних штамів, ніж інші антимікробні препарати. Моксифлоксацин10 — ідеальний вибір для лікування стафілококових інфекцій, оскільки він утримує високу бактерицидну активність проти внутрішньоклітинних S. aureus (що часто трапляється серед цих інфекцій), а також має пригнічувальний ефект на продукцію лейкотоксинів та факторів вірулентності золотистого стафілокока.

Фторхінолони називають “останнім самураєм” у “протимікробній війні”. На них покладають великі сподівання. Однак... Наростає резистентність до фторхінолонів старіших поколінь (Lowy, 2003)11.

Проте засвідчено, що моксифлоксацин утримує високу активність in vitro проти ципрофлоксацин-резистентних стафілококів та менш імовірно селекціонує резистентні штами (Ince et al., 2003)12. Причиною цього є те, що моксифлоксацин має інші місця дії проти Staphylococcus aureus, порівняно зі старішими фторхінолонами (Durham et al., 1998)13. З цього можна зробити висновок, що резистентність до фторхінолонів старіших поколінь не означає резистентності до моксифлоксацину і, отже, зниження ефективності цього антибіотика.

Повідомляють також, що моксифлоксацин утримує надзвичайно низьку мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) проти ципрофлоксацин-резистентних штамів S. aureus (Entenza et al., 2001)14, а тому і дуже високу активність. Моксифлоксацин має набагато більшу активність проти S. aureus, ніж левофлоксацин (Lemmen et al., 2003)15. Також засвідчено високу активність моксифлоксацину проти золотистого стафілококу, резистентного до тейкопланіну (одного з нових антибіотиків із високою протистафілококовою активністю) та ванкоміцину (одного з найактивніших антибіотиків проти S. aureus) (табл. 2).

Таблиця 2. Активність моксифлоксацину, ванкоміцину та тейкопланіну проти S. aureus (Tarasi et al., 2003)16

Препарат МІК M-C-RSA (мкг/мл) МІК M-C-SSA (мкг/мл)

Моксифлоксацин

2

0,125

Ванкоміцин

4

1

Тейкопланін

8

2

M-C-RSA — метицилін-ципрофлоксацин-резистентний S. aureus.

M-C-SSA — метицилін-ципрофлоксацин-чутливий S. aureus.


Рецидивування інфекцій S. aureus часто пов’язують із внутрішньоклітинною персистенцією та наростаючою резистентністю (Lemaire et al., 2007)17. Засвідчено, що активність антибіотиків може суттєво відрізнятися при тестуванні проти позаклітинних і внутрішньоклітинних бактерій. У цьому контексті тестували внутрішньофагоцитну активність моксифлоксацину порівняно з антибіотиками, які застосовують для лікування MRSA інфекцій (триметоприм-сульфаметоксазол, клоксацилін, лінезолід, кліндаміцин та ципрофлоксацин). Вивчали активність проти чутливого S. aureus (MSSA) та MRSA (табл. 3).

Таблиця 3. Чутливість різних штамів S. aureus до антибіотиків (Lemaire et al., 2007)18

МІК (мг/л)
MSSA MRSA

Триметоприм-сульфаметоксазол

1

1–2

Клоксацилін

0,125

0,5–1

Лінезолід

1

2

Кліндаміцин

0,06

0,125

Ципрофлоксацин

0,125

0,5

Моксифлоксацин

0,03

0,03

У протидії внутрішньоклітинному S. aureus та цьому ж патогену з різною чутливістю всі антибіотики проявили знижену внутрішньоклітинну активність, за винятком моксифлоксацину, який зберігає свій потужний протистафілококовий ефект, незалежно від фенотипу резистентності (Lemaire et al., 2007)19. Триметоприм-сульфаметоксазол був неефективним проти внутрішньоклітинних патогенів. Результати дослідження наведено на рисунку 2.

img 2

S. aureus є поширеною причиною остеомієліту, включаючи гострий гематогенний остеомієліт, хронічний остеомієліт та протезний остеомієліт. Септичний артрит також часто асоціюється з золотистим стафілококом. У фармакодинамічному експериментальному дослідженні засвідчено високу активність моксифлоксацину проти S. aureus, залученого у процес перебігу остеомієліту (LeBlanc et al., 2007)21. Доведено дуже швидку бактерицидну дію моксифлоксацину проти всіх ізолятів S. aureus із забезпеченням повної ерадикації цих патогенів. Через 4 години настає повна ерадикація більшості ізолятів, а через 24 години — всіх ізолятів. Тому вважають, що моксифлоксацин може бути досконалим вибором для лікування остеомієліту (LeBlanc et al., 2007)22.

MRSA є поширеною причиною ускладнених інфекцій шкіри та шкірних структур. Порівняно з цефуроксимом моксифлоксацин має набагато більшу активність проти цього збудника та проти метицилін-чутливого золотистого стафілококу (Endermann et al., 2007)23.

Унікальність стафілококу?

Унікальність антибіотика!

Золотистий стафілокок — складна та поширена проблема у клінічній практиці. Спектр його патологічності дуже широкий — від простих чи ускладнених інфекцій шкіри та шкірних структур до важкої бактеріємії і сепсису, а навіть і смерті. Не оминула резистентність і цей дуже поширений патоген.

Проте нині в арсеналі практичного лікаря є унікальний препарат із неповторними властивостями. Крім того, що моксифлоксацин має максимальну бактерицидну активність проти S. aureus з різною чутливістю, цей препарат забезпечує високу активність як у позаклітинному, так і у внутрішньоклітинному просторах, дуже високу концентрацію в мішеневих органах, високу біодоступність при пероральному прийомі, максимальну зручність зі збереженням високого комплаєнсу. Знання цих властивостей моксифлоксацину допоможуть подолати серйозні інфекції, викликані золотистим стафілококом.

  • 1 Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998. 339:520–532.
  • Waldvogel F.A. Staphylococcus aureus (including staphylococcal toxic shock). In Principles and practice of infectious diseases. G.L. Mandell, J.E. Bennett, and R. Dolin, editors. Churchill Livingstone. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 2000, 2069–2092.
  • 2 Zeller J. L. MRSA Infections JAMA. 2007;298:1826.
  • 3 Klevens R. M., Morrison M. A., Nadle J. et al для Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States JAMA. 2007;298:1763-1771.
  • 4 Mylotte, J.M., McDermott, C., Spooner, J.A. Prospective study of 114 consecutive episodes of Staphylococcus aureus bacteremia. Rev. Infect. Dis. 1987, 9:891–907.
  • 5 Klevens R. M., Morrison M. A., Nadle J. et al для Active Bacterial Core surveillance (ABCs) MRSA Investigators. Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States JAMA. 2007;298:1763-1771.
  • 6 CDC NNIS System: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992–April 2001, issued August 2001. Am. J. Infect. Control. 29:400–421.
  • Diekema D.J. et al.. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe, and the Western Pacific region for the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997–1999. Clin. Infect. Dis. 2001, 32(Suppl. 2):S114–S132.
  • 7 Sack K. A Sometimes Deadly Scourge The New York Times October 28, 2007.
  • 8 Lowy F.D. Staphylococcus aureus infections. N. Engl. J. Med. 1998. 339:520–532.
  • 9 Моксифлоксацин в Україні зареєстровано компанією “Байєр-Шерінг” під назвою АВЕЛОКС.
  • 10 Усі нижчевказані дослідження було виконано з оригінальним моксифлоксацином компанії “Байєр-Шерінг”, відомим в Україні під назвою АВЕЛОКС, тому всі їх результати стосуються тільки АВЕЛОКСу.
  • 11 Lowy F. D. Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus J. Clin. Invest. 2003. 111:1265–1273.
  • 12 Ince, D., Zhang, X., and Hooper, D.C. Activity of and resistance to moxifloxacin in Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother. 2003. 47:1410–1415.
  • 13 Durham E. J., S. Amyes G. B., Dalhoff A., Thomson C. J. Intracellular Targets of Moxifloxacin in Staphylococcus aureus. Постер представлено на симпозіумі New Quinolones Symposium Denver 1998.
  • 14 Entenza, J.M., Que, Y.A., Vouillamoz, J., Glauser, M.P., Moreillon, P. Efficacies of moxifloxacin, ciprofloxacin, and vancomycin against experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus expressing various degrees of ciprofloxacin resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2001. 45:3076–3083.
  • 15 Lemmen S.W., Häfner H., Klik S., Lütticken R., Zolldann D. Comparison of the Bactericidal Activity of Moxifloxacin and Levofloxacin against Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Chemotherapy 2003;49:33-35.
  • 16 Tarasi A, Cassone M, Monaco M, Tarasi D, Pompeo ME, Venditti M. Activity of moxifloxacin in combination with vancomycin or teicoplanin against Staphylococcus aureus isolated from device-associated infections unresponsive to glycopeptide therapy. J Chemother 2003 Jun;15(3):239-43.
  • 17 Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.
  • 18 Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

19 Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

20 Lemaire S., Van Bambeke F., Tulkens P.M., Glupczynski Y. Comparative activity of moxifloxacin vs. trimethoprim-sulfamethoxazole, cloxacillin, linezolid, clindamycin, and ciprofloxacin against intracellular methicillin-sensitive (MSSA) and community-acquired methicillin-resistant (CA-MRSA) S. aureus Постер 703 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

21 LeBlanc J., Campbell S., Davidson R. J. Bactericidal activity of moxifloxacin against Staphylococcus aureus and S. epidermidis at concentrations simulating bone penetration Постер 708 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

22 LeBlanc J., Campbell S., Davidson R. J. Bactericidal activity of moxifloxacin against Staphylococcus aureus and S. epidermidis at concentrations simulating bone penetration Постер 708 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

23 Endermann R., Weskott G., Pickbrenner A., Schuhmacher J., Kneževic I. Activity of moxifloxacin and cefuroxime against MSSA in time-kill and in vitro PK/PD studies Постер 705 Представлено на 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.