РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Кістковий вплив екземестану на мінеральну щільність кісток, кісткові біомаркери і частоту переломів у жінок у менопаузі з раннім раком грудної залози, що беруть участь у міжгруповому дослідженні екземестану (IES): рандомізоване контрольоване дослідження
ВСТУП
Доцільність рутинного використання тамоксифену в ад’ювантному лікуванні раннього раку грудної залози з позитивним статусом естрогенових рецепторів експерти було взято під сумнів після розробки високоспецифічних інгібіторів ароматази. Ці ферменти сприяють перетворенню андрогенів на естрогени в периферичних тканинах і пухлинах грудної залози. До цих препаратів належать зворотні нестероїдні інгібітори анастрозол і летрозол, а також стероїдний інактиватор екземестан. У великих рандомізованих дослідженнях було продемонстровано, що всі ці три препарати перевершують за ефективністю тамоксифен у запобіганні розвитку рецидивів раку грудної залози і характеризуються меншою частотою розвитку тромбоемболічних ускладнень або гінекологічних побічних ефектів, у тому числі й раку ендометрію1-4.
Однак з огляду на доведений зв’язок між залишковою концентрацією естрогенів і ризиком переломів у жінок у менопаузі3 очікувалося, що значне пригнічення біологічно доступного естрогену при використанні інгібіторів ароматази призведе до прискорення процесу втрати мінеральної щільності кісток і, як наслідок, до збільшення частоти переломів. Така втрата мінералів у кістках, що призводить до остеопорозу й переломів, є важливою медичною проблемою в жінок у менопаузі. З іншого боку, тамоксифен має ефект агоніста естрогену в кістках і запобігає втраті кісткової щільності в менопаузі6,7, що може зменшити ризик остеопоротичних переломів.
Дослідження підтвердили, що нестероїдні інгібітори ароматази підвищують швидкість обміну в кістках, прискорюють процес втрати кісткової тканини, судячи з показника мінеральної щільності кісток (МЩК), і збільшують частоту переломів1,9,10. Незважаючи на те, що екземестан характеризується подібним інгібуючим впливом на ароматизацію андрогенів в естрогени, в експериментальних дослідженнях на тваринах було продемонстровано слабкий, але потенційно важливий анаболічний ефект метаболітів екземестану, що може зменшити швидкість резорбції кісток11.
Роль екземестану в ад’ювантному лікуванні раку грудної залози в менопаузі вивчали в міжгруповому дослідженні екземестану (IES). У цьому дослідженні жінок у стадії ремісії після 2–3 років ад’ювантного лікування тамоксифеном розподіляли за рандомізованим принципом у групи продовження лікування тамоксифеном до 5 років (стандартний підхід) і групу переходу на прийом екземестану до закінчення 5 років ад’ювантного лікування3. Були продемонстровані чіткі переваги в безрецидивному виживанні і виживанні без віддалених метастазів, що було підтверджено в подальших додаткових аналізах12,13. Таким чином, лікувальна тактика переходу з тамоксифену на екземестан після 2–3 років ад’ювантного лікування стала затвердженим і широковживаним методом лікування жінок з раннім раком грудної залози в менопаузі. У дослідженні IES пріоритетом була кількісна оцінка впливу стратегії переходу з одного препарату на інший на стан кісток. У докладно спланованому аналізі дослідники виміряли МЩК і кістковий метаболізм із метою оцінити потенційно важливий небажаний побічний ефект використання інгібітору ароматази. Тут представлено результати цього 24-місячного аналізу і частота переломів в основному аналізі дослідження.
МЕТОДИ
Пацієнти і процедури
4724 пацієнток у менопаузі з гістологічно верифікованим і повністю видаленим однобічним раком грудної залози з позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів пухлини, в яких не було ознак захворювання через 2–3 роки лікування тамоксифеном, рандомізовано розподіляли за принципом подвійного осліплення в групу продовження прийому тамоксифену по 20 мг на день до закінчення 5 років лікування або у групу переходу на прийом екземестану по 25 мг на день до закінчення 5 років ад’ювантного ендокринного лікування. Рандомізацію проводили в місцевому центрі збору даних для кожної кооперативної групи або в Міжнародному координаційному центрі збору даних кооперативної групи (ICCG). У центрі ICCG було підготовлено схему рандомізації за складеними комп’ютером блоками по вісім пацієнток у кожному, що були розподілені по дослідницьких центрах. Ідентифікаційні номери учасників дослідження в кожному блоці були рандомізовано розкидані для усунення можливості послідовного розподілу. Пріоритет було віддано основному аналізу, у зв’язку з чим кістковий протокол було розпочато пізніше, ніж основний протокол, і він був впроваджений в 17 із 366 дослідницьких центрів, у яких був доступ до високоякісних рентгенівських апаратів із двоякою енергією для визначення щільності кісток за методом абсорбціометрії (DXA). Координаційні центри досліджень або комітети з етики в кожному центрі затвердили цей протокол, і всі пацієнтки підписували поінформовану згоду на участь у дослідженні.
Учасниць основного дослідження з 17 центрів, які відповідали критеріям включення, запрошували для участі в кістковому компоненті дослідження. Критеріями включення були відповідність критеріям включення основного дослідження3; відсутність ознак остеопорозу за даними Т-показника МЩК поперекового відділу хребта (L1-4) і стегнової кістки (вище 2,5 СВ, тобто без остеопорозу); не використання бісфосфонатів протягом 6 місяців до включення в дослідження; невикористання ніяких інших модуляторів естрогенових рецепторів, гормональної замісної терапії або препаратів кальцію довше ніж 1 місяць протягом попередніх 6 місяців; відсутність переломів протягом попередніх 6 місяців; можливість визначення МЩК за методом DXA; невикористання жодних інших методів лікування з можливим впливом на кістковий метаболізм.
МЩК вимірювали за допомогою DXA поперекового відділу хребта (L1-4) і стегна (у цілому шийки стегнової кістки і трикутника Варда) до рандомізації в дослідження IES і через 6, 12 і 24 місяці. Наступні вимірювання МЩК наприкінці дослідження і через 1 і 2 роки після закінчення дослідження ще не закінчені. Процедура сканування DXA була стандартизована і скенограми піддавали моніторингу і аналізували централізовано відповідно до протоколу дослідження в департаменті біохірургії й хірургічної технології Королівського коледжу в Лондоні, Великобританія. До дослідження і під час нього застосовували процедури контролю якості інструментарію в різних дослідницьких центрах сканування, що полягали у скенограмах контролю якості відповідно до інструкції з використання апарата і двотижневому скенуванні фантомів хребта, які постачались виробником. Ці результати регулярно аналізували для підтвердження правильної роботи апарата й забезпечення відсутності серйозних відхилень, які могли вплинути на точність результатів виконання DXA.
Зразки сироватки й сечі забирали для визначення рівня біохімічних маркерів метаболізму кісток два рази до моменту рандомізації для точного визначення вихідного рівня, а також через 3, 6, 9, 12, 18 і 24 місяці після дослідження. Кістковими маркерами були маркери резорбції кісток N-телопептид сечі (NTX), деоксипіридинолін і сироватковий С-термінальний, перехресно зв’язаний телопептид коллагену 1 типу (CTX), а також маркери формування кісткової тканини — сироваткова кісткова лужна фосфатаза, остеокальцин і С-термінальний пептидний фрагмент проколагену (PICP). Усі маркери визначали в лабораторії Френсіс Фрейзер у лікарні Хаммерсміт у Лондоні (Великобританія) під наглядом одного дослідника (SIG), і для кожної партії зразків сироватки аналізували зразки контролю якості з низькою, середньою й високою концентрацією. Забір зразків сироватки проводили по можливості натще і в той ж час доби для зведення до мінімуму добових і дієтичних впливів на рівень кісткових маркерів. Проводили забір другої порції денної сечі для визначення рівня маркерів у сечі, і результати виражали у співвідношенні до концентрації креатинину в сечі. Кісткові маркери визначали з використанням ферментного методу креатиніну ELISA. Коефіцієнти варіації в рамках одного виміру або між окремими вимірами становили менше 8,4% для всіх маркерів.
Частоту переломів визначали протягом усього дослідження; переломи хребта оцінювали в центральній лабораторії оцінки за даними бічних рентгенівських знімків грудного й поперекового відділу хребта, зроблених у місцевих дослідницьких центрах з центральною оцінкою до рандомізації, наприкінці дослідження і через 2 роки після закінчення дослідження. У дослідженні IES переломи реєстрували під час кожного контрольного візиту. Однак рутинні рентгенівські знімки хребта не виконували в основному дослідженні, у зв’язку з чим неможливо було ідентифікувати безсимптомні переломи хребта.
Кожну пацієнтку враховували один раз в аналізі випадків, причому протягом усього періоду контрольного спостереження враховували тільки одну подію з найвищим ступенем важкості. Оскільки дані безпеки були закодовані за критеріями медичного словника для регуляторних дій (MedDRA), коди MedDRA для переломів були згруповані для створення загальної групи. Кожну пацієнтку враховували один раз (наприклад, навіть коли пацієнтка перенесла переломи стегна і хребта в різний час протягом періоду контрольного спостереження), а також кожен код MedDRA враховували окремо, таким чином, кількість повідомлень про переломи стегна, хребта, кисті й інших локалізацій не було винятковою.
Первинним кінцевим результатом кісткового компонента дослідження була середня річна зміна показника МЩК стегна і поперекового відділу хребта порівняно з вихідним у пацієнток, які продовжували прийом тамоксифену, на противагу пацієнткам, які перейшли на прийом екземестану. Вторинними кінцевими показниками були зміна рівня маркерів метаболізму кісткової тканини у двох групах лікування в кожній часовій точці, зміни МЩК і рівнів кісткових маркерів у кожній групі і оцінка зв’язку між змінами рівнів біохімічних маркерів кісткового метаболізму і показниками МЩК. Також оцінювали частоту переломів у групах лікування в дослідженні IES.
Статистичний аналіз
Розмір вибірки для цього компонента дослідження ґрунтувався на прогнозованих розходженнях показників МЩК у дослідженнях використання тамоксифену в жінок у менопаузі14. Для виявлення 2% розходження показника МЩК (СВ 4) у двох групах лікування через 24 місяці з 90% статистичною силою і двостороннім рівнем вірогідності 0,05 потрібна була група з 172 учасниць. Запланована кількість учасниць була заокруглена до 200 пацієнток з урахуванням можливості втрати деяких із них. Дослідження має 89% силу на підставі кількості пацієнток, що закінчили дослідження, і 87% на підставі кількості пацієнток із наявністю результатів визначення МЩК через 24 місяці.
Аналіз здійснювали на матеріалі всіх очищених даних, опрацьованих у центральній лабораторії оцінки за станом на 8 листопада 2005 року з використанням програми Stata (версія 8,2). Первинний аналіз ґрунтувався на лікуванні, яке отримували всі пацієнтки, з даними в межах попередньо встановлених періодів тривалістю 1 місяць до або після контрольних візитів на 3, 6, 9, 12 і 18 місяцях і 1 місяць до або через 2 місяці після 24-місячного візиту з метою включення відповідних візитів наприкінці лікування. До проведення аналізу було зроблено прагматичне визначення того, коли треба цензурувати учасниць дослідження. Критеріями було повне закінчення досліджуваного лікування, початок лікування будь-якими препаратами з групи бісфосфонатів і дата розвитку рецидиву, за винятком кісткових метастазів; у разі наявності останніх з метою зведення до мінімуму впливу кісткових метастазів на МЩК і метаболізм кісток пацієнток цензурували під час останнього візиту, що відбувся принаймні за 3 місяці до дати розвитку рецидиву. Усі дані в розділі про результати дослідження за замовчуванням належать до цієї популяції аналізу. Дані після цензурування вважали втраченими в подальших аналізах. Для підтвердження вірогідності первинного аналізу здійснювали аналіз чутливості у всіх часових точках, і він включав популяцію лікувального наміру, рандомізоване лікування і пацієнток, що закінчили повний період контрольного спостереження.
Зміни МЩК у всіх локалізаціях виражали у відсотках зміни порівняно з вихідним рівнем і порівнювали з використанням двовибіркових (між групами) і парованих (у рамках однієї групи) t-тестів. Наведено дані для поперекового відділу хребта і стегна, однак специфічних показників МЩК для шийки стегна і трикутника Варда не наведено.
Оскільки кісткові маркери не були нормально розподілені, дані подано у вигляді медіан (IQR). Для порівняння зміни відсотків від вихідного рівня використовували непараметричні тести Манна-Вітні і Вількоксона. Абсолютні показники кісткових біомаркерів наведено для врахування ефекту 2–3 років прийому тамоксифену, а також для порівняння даних з іншими дослідженнями.
З огляду на лонгітудинальний характер даних ми виконували повторні виміри з використанням узагальнених оціночних рівнянь. Для цих даних ми прийняли неструктурований кореляційний матрикс. Незалежною змінною вважали абсолютну МЩК у кожній часовій точці, що була безперервною змінною. Залежними змінними було отримане лікування, вихідний абсолютний показник МЩК, місяці візитів (3, 6, 9, 12, 18 і 24), заздалегідь передбачені змінні віку (< 60 років, 60–70 років, > 70 років) і ваги (< 70 кг, 70–80 кг, > 80 кг). Також враховували взаємодію між змінними й поліноміальні ефекти. Жоден із них істотно не поліпшував стан моделей. Крім того, використовували різні структури кореляції, наприклад взаємозамінні, для підтвердження надійності моделей, а також моделювання даних з попередньо встановленими змінними. Жоден із тестів чутливості не впливав на результати. Для спрощення і полегшення клінічної інтерпретації продемонстровано коефіцієнти t і зміни від вихідного рівня замість статистично точніших, однак складніших безперервних моделей з повторними вимірюваннями.
Переломи реєстрували як побічні ефекти у всіх пацієнток в основному дослідженні. Для ідентифікації негативного ризику, пов’язаного з цими подіями, їх аналізували в популяції безпеки відповідно до протоколу основного дослідження, в яку включали пацієнток залежно від отриманого лікування із цензуруванням на момент виявлення рецидиву (або за 3 місяці до виявлення рецидиву, якщо ним були кісткові метастази). Було здійснено аналізи з урахуванням тривалості ендокринного лікування і контрольного спостереження (тривалість лікування плюс контрольне спостереження після його закінчення). Показники частоти аналізували у групах лікування на 1000 пацієнто-років, у кожному випадку допускали по одному переломі на одну пацієнтку і кілька переломів на одну пацієнтку протягом усього доступного контрольного спостереження. Проаналізовано час до першого перелому з використанням моделі пропорційного ризику Кокса з поправкою на вік (< 60 років, 60–70 років, > 70 років) і ризик переломів для кожної країни (середній ризик остеопоротичних переломів стегна для певної країни на противагу ризику у країні порівняння з дуже високим ризиком; дуже високий, високий, середній, низький)15. Як і в основному дослідженні, для надання можливості багаторазового тестування побічних ефектів критерій р < 0,01 вважали істотним для даних про переломи. Однак для порівняння з іншими дослідженнями також наводили 95% ДІ. Це дослідження зареєстровано в ISRCTN під номером 11883920.
Роль спонсора
Фармацевтична компанія Pfizer зі своєю дочірньою компанією Pharmacia, що постачала деякі препарати для лікування, забезпечували організаційну й моніторингову підтримку центральному комітету оцінки і були представлені в керівному комітеті дослідження; комітет складався з як мінімум двох представників кожної з 20 кооперованих груп (один представник від місцевого клінічного дослідження й один старший менеджер даних або статист), представників центру координації даних, включно з менеджерами дослідження і статистами, і трьох представників спонсора. Основний автор публікації керував проведенням усіх аналізів, мав повний доступ до всіх даних дослідження й ніс повну відповідальність за рішення опублікувати статтю.
Результати
У період з квітня 2000 року до лютого 2003 року 206 пацієнток (101 у групі екземестану і 105 у групі тамоксифену) в 17 дослідницьких центрах були включені в кістковий компонент дослідження (рисунок 1). Рандомізовані групи були добре врівноважені за демографічними ознаками й отриманим до рандомізації лікуванням. На початку дослідження показники МЩК, Т і відсоток пацієнток з остеопенією та рівні кісткових маркерів істотно не відрізнялися в обох групах (таблиці 1 й 2). 95 пацієнток мали остеопенію на початку дослідження (критерій остеопенії ВООЗ — показник Т <–1,0 й >–2,5), 49 у групі екземестану і 46 у групі тамоксифену. Для 74 пацієнток у групі екземестану й 82 пацієнток у групі тамоксифену були дані МЩК на 24-му місяці (рисунок 1).
Екземестан (n = 101) | Тамоксифен (n = 105) | |
---|---|---|
Середня (СВ) МЩК, г/см3 |
||
Поперековий відділ хребта |
1,1 (0,2) |
1,1 (0,2) |
Стегнова кістка в цілому |
1,0 (0,1) |
1,0 (0,1) |
Середній (СВ) показник Т |
||
Поперековий відділ хребта |
–0,6 (1,1) |
–0,5 (1,1) |
Стегнова кістка в цілому |
–0,2 (1,0) |
–0,1 (1,0) |
Остеопенія* (%) |
||
Поперековий відділ хребта |
42 (42) |
37 (35) |
Стегнова кістка в цілому |
23 (23) |
21 (20) |
Інші кістки |
49 (49) |
46 (44) |
* Критерії остеопенії ВООЗ (показник Т < –1,0 і > 2,5). |
Вихідна медіана (IQR) | Медіана (IQR) на 24 місяці | |||
---|---|---|---|---|
Екземестан (n = 99) |
Тамоксифен (n = 104) |
Екземестан (n = 99) |
Тамоксифен (n = 104) |
|
Резорбція |
||||
Деоксипіридинолін* |
5,4 |
5,9 |
7,5 |
5,4 |
NTX* |
42,7 |
40,9 |
79,1 |
43,4 |
CTX* (пмоль/л) |
2170,0 |
2696,0 |
4639,0 |
2174,5 |
Формування |
||||
Кісткова лужна фосфатаза (Од/л) |
24,5 |
23,7 |
37,4 |
23,90 |
Остеокальцин (Од/л) |
10,3 |
11,4 |
20,8 |
9,7 |
PICP (мкг/л) |
82,8 |
85,7 |
110,4 |
94,2 |
Дані є середніми показниками для заборів на вихідному етапі й до рандомізації. * Представлені як співвідношення до креатиніну сечі. Немає даних для одної† або двох‡ пацієнток щодо рівня цих маркерів. |
На рисунку 2 наведено відсотки зміни МЩК поперекового відділу хребта і стегнової кістки в цілому порівняно з вихідним рівнем для кожного візиту. Дані було розподілено в цілому нормально. При використанні тамоксифену не спостерігали статистичної зміни показника МЩК у кожній групі. Однак на першому місяці після переходу з лікування тамоксифеном на прийом екземестану показник МЩК швидко знизився: на 0,051 г/см3 (2,7%; 95% ДІ 2,0–3,4; Р < 0,001) для поперекового відділу хребта і на 0,025 г/см3 (1,4%; 0,8–1,9; р < 0,0001) для стегнової кістки в цілому. Надалі швидкість зниження МЩК поступово сповільнювалася на 6–12 і 12–24 місяцях, однак продовжувала знижуватися (рисунок 2). Зниження МЩК поперекового відділу хребта і стегнової кістки становило відповідно тільки 1,0% (0,39–1,70; р = 0,002) і 0,8% (0,29–1,39; р = 0,03) на другому році в період з 12 по 24 місяць. Різниця в середніх показниках МЩК із 95% ДІ у різних групах лікування в кожній часовій точці (рисунок 3) знову свідчить про швидку зміну МЩК у перші 3 місяці після переходу на прийом екземестану. Ці результати практично не відрізняються від точкових оцінок і статистичної вірогідності, що були отримані при використанні узагальнених формул для безперервних даних (дані не наведені). Кількість і типи переломів під час контрольного спостереження наведені в таблиці 3.
Екземестан (n = 2320) |
Тамоксифен (n = 2338) |
|
---|---|---|
Стегно |
14 |
9 |
Хребет |
14 |
5 |
Кисть |
25 |
30 |
Інші |
116 |
80 |
Остеопоротичні |
19 |
19 |
Зниження показника МЩК після переходу з тамоксифену на екземестан призвело до збільшення частоти остеопенії на 24 місяці і в п’яти пацієнток, що мали остеопенію на початку дослідження, розвинувся остеопороз (таблиця 4).
Екземестан (n = 101) | Тамоксифен (n = 105) | |||
---|---|---|---|---|
Без вихідного остеопорозу
(n = 52) |
З вихідною остеопенією
(n = 49) |
Без вихідного остеопорозу
(n = 59) |
З вихідною остеопенією
(n = 46) |
|
Без остеопенії й остеопорозу на 24 місяці |
34 |
0 |
46 |
4 |
Остеопенія на 24 місяці |
8 |
36 |
3 |
38 |
Остеопороз на 24 місяці |
0 |
5 |
0 |
0 |
Немає даних на 24 місяці* |
10 |
8 |
10 |
4 |
* Немає даних у зв’язку з виключенням з дослідження (див. рис. 1) або втратою даних. |
Зміни кісткових біомаркерів порівняно з вихідним рівнем (абсолютна і процентна зміна) статистично істотно відрізнялися в різних групах лікування у всіх часових точках (рисунок 4). Маркери резорбції і формування кісткової тканини залишалися досить постійними у групі тамоксифену. Припинення прийому тамоксифену і початок прийому екземестану прискорювало обмін у кістковій тканині. Найбільші зміни були зареєстровані протягом перших 6 місяців. У групі екземестану маркери резорбції кісток досягли піку на 12-му місяці і потім знизилися, залишаючись більш високими, ніж у групі тамоксифену на 24-му місяці, тоді як маркери формування кісток досягли піку між 18-м і 24-м місяцем. Відсоток пацієнток з концентрацією кісткових маркерів у межах норми на початку дослідження і їх наступним підвищенням за межі норми був значно більшим у групі екземестану, ніж у групі тамоксифену; наприклад, у 81 (82%) пацієнтки у групі екземестану спостерігали підвищення маркера резорбції деоксипіридиноліну на противагу 50 (49%) пацієнткам у групі тамоксифену (р < 0,0001), підвищення маркера формування кісткової тканини лужної фосфатази спостерігали у 81 (82 %) і 38 (37%) пацієнток відповідно у групах екземестану й тамоксифену (Р < 0,0001). Подібні зміни спостерігали щодо інших маркерів резорбції й формування кісток.
У цілому спостерігалася істотна негативна кореляція між рівнями кісткових маркерів і змінами показника МЩК. Значну, хоча й слабку кореляцію між рівнем кісткових маркерів і зміною показника МЩК на 24-му місяці (r = від –0,172 до –0,343) порівняно з вихідним рівнем спостерігали для всіх кісткових маркерів, за винятком PICP хребта, а також PICP і деоксипіридиноліну для стегнової кістки.
В основному дослідженні з медіаною контрольного спостереження за учасницями 58 місяці (діапазон 0–87,9) і медіаною експозиції до екземестану 30 місяців (IQR 24,4–34,3) переломи трапилися в 162 (7%) пацієнток у групі екземестану порівняно з 115 (5%) пацієнтками в групі тамоксифену (коефіцієнт імовірності 1,45 [1,13–1,87]; р = 0,003 в аналізі безпеки); 84 (4%) і 64 (3%; 1,33 [0,95–1,89]; р = 0,086) із цих пацієнток мали переломи до контрольного візиту на 24-му місяці. Частота багаторазових переломів на 1000 пацієнто-років спостереження (аналіз безпеки і всіх подій) становив 19 (17–22) і 15 (13–18) відповідно у групах екземестану й тамоксифену (таблиця 5). Незважаючи на те, що вік і ризик переломів у кожній країні15 впливали на ризик переломів в однофакторному аналізі, в аналізі моделі пропорційного ризику Кокса з урахуванням часу до першого перелому і згаданих вище факторів ризик переломів у кожній групі лікування істотно не змінився (дані не наведені).
Частота переломів на 1000 пацієнто-років (95% ДІ) (один перелом на одну пацієнтку) | Частота переломів на 1000 пацієнто-років (95% ДІ) (кілька переломів на одну пацієнтку) | |||
---|---|---|---|---|
Екземестан | Тамоксифен | Екземестан | Тамоксифен | |
Популяція лікувального наміру |
17,6 |
13,2 |
20,1 |
16,0 |
Проліковані, всі події, із цензуруванням на момент розвитку рецидиву |
17,1 |
12,3 |
19,2 |
15,1 |
Проліковані, всі події під час лікування, із цензуруванням на момент розвитку рецидиву |
16,7 |
11,9 |
18,5 |
13,7 |
Кількість переломів за 24 місяці була невеликою, і неможливо зробити висновок про зв’язок між показником МЩК і змінами кісткових маркерів. У цілому сталося дев’ять (4%) переломів, з них три (1%) були травматичними й шість (3%) — у зв’язку з підвищеною ламкістю кісток (по три у кожній групі лікування).
ОБГОВОРЕННЯ
Ми вивчили можливий вплив на стан кісток стероїдного інгібітору ароматази екземестану після попереднього прийому тамоксифену на противагу впливу продовження лікування тамоксифеном. Ми вважали, що попередній прийом тамоксифену в сукупності з потенційним анаболічним ефектом екземестану може знизити частоту побічних ефектів у кістковій тканині, які трапляються при використанні тільки нестероїдного інгібітору ароматази. Незважаючи на значні зміни рівнів кісткових маркерів і МЩК через 6 місяців після припинення прийому тамоксифену і початку лікування екземестаном, такий ефект, принаймні частково, був обумовлений усуненням пригнічення метаболізму в кістковій тканині під впливом тамоксифену. Медіана відсотка втрати кісткової тканини поперекового відділу хребта в цій групі дослідження IES становила –2,9, –3,6 й –4,0% відповідно через 6, 12 і 24 місяці. У дослідженні МА-17 з використанням подовженої ад’ювантної терапії летрозолом порівняно з плацебо після 5 років лікування тамоксифеном спостерігали зниження показника МЩК поперекового відділу хребта у групі плацебо на 3% через 12 місяців після припинення прийому тамоксифену з подальшим підвищенням до +1% через 24 місяці16. Показники МЩК у популяції лікування летрозолом були такі: 2,9% через 12 місяців і –5,4% через 24 місяці.
У нас не було пацієнток з нормальним вихідним рівнем МЩК (показник Т > –1), у яких розвинувся б остеопороз. Незважаючи на досить невеликий розмір вибірки, в нашому дослідженні такі події були б дуже малоймовірними, оскільки для переходу з нормального стану в остеопороз необхідна втрата більше 12–15% кісткової тканини, чого не спостерігали в жодної пацієнтки. Навіть після 5 років лікування анастрозолом не спостерігали випадків розвитку остеопорозу в пацієнток з нормальним вихідним показником МЩК17.
Іншим дослідженням кісткових ефектів екземестану з плацебо-контролем було скандинавське дослідження серед 128 жінок із раком грудної залози дуже низького рівня ризику18. У цьому дослідженні річне зниження показника МЩК хребта істотно не відрізнялося в пацієнток у групі лікування екземестаном і пацієнток у групі плацебо (2,2% на противагу 1,8%; р = НД). Однак річна зміна показника МЩК стегнової кістки не відрізнялась в обох групах лікування (2,7% на противагу 1,5%; р = 0,024). Зміна у групі плацебо була більша, ніж очікувалося, можливо, внаслідок недіагностованої недостатності вітаміну D у скандинавській популяції пацієнток19. Різниця між двома групами була в цілому подібна до різниці на другому році в кістковому компоненті дослідження IES внаслідок ослаблення впливу припинення прийому тамоксифену.
У дослідженнях, опублікованих на сьогодні, частота переломів при використанні нестероїдних інгібіторів ароматази була завжди більшою, ніж при лікуванні тамоксифеном. У дослідженні АТАС з медіаною контрольного спостереження 68 місяців частота переломів становила 340 (11%) у групі анастрозолу на противагу тільки 237 (8%) у групі тамоксифену (коефіцієнт імовірності 1,49 [95% ДІ 1,25–1,77]; р = 0,0001). Аналогічно в дослідженні BIG 1-98 (медіана контрольного спостереження 36 місяців) частота переломів при використанні летрозолу (211, 9%) була на 40% вища, ніж у групі прийому тамоксифена (141, 6%)20. У дослідженні IES частота переломів підвищувалася під час лікування екземестаном (медіана тривалості лікування — 30 місяців) і стала істотною (7% на противагу 5%; р ≤ 0,01) при врахуванні всіх подій під час лікування і протягом періоду контрольного спостереження (медіана тривалості — 58 місяців). У моделі пропорційного ризику Кокса було продемонстровано коефіцієнт ризику 1,27 (1,03–1,58) для ризику переломів у всіх аналізах без істотного впливу ваги пацієнток, країни проживання або віку на ризик переломів (дані не наведені). Частота переломів у групі екземестану становила 19,2 на 1000 пацієнто-років. У дослідженнях АТАС й BIG 1-98 річна частота переломів у жінок у групі прийому анастрозолу або летрозолу була трохи вища — відповідно 21,6 і 22,0 на 1000 пацієнто-років. Аналогічно частота переломів на 1000 пацієнто-років при прийомі тільки тамоксифену в дослідженні IES (15) мало відрізнялася від частоти у групах лікування тамоксифеном у дослідженнях АТАС (13) і BIG 1-98 (15) 2,17. Різниця в частоті переломів у двох групах лікування в дослідженні IES була майже такою ж, як і різниця в 1,29 між групою лікування тамоксифеном і плацебо в жінок у віці більше 50 років у дослідженні профілактики раку грудної залози Р18. Дані спостереження свідчать про те, що більша кількість переломів у групі екземестану пов’язана скоріш за все з відсутністю тамоксифену, ніж з використанням екземестану.
У цьому дослідженні ми визначали маркери резорбції і формування кісткової тканини. Оцінка зміни маркерів ускладнюється попереднім прийомом тамоксифену, що зумовлює сповільнення метаболізму в кістковій тканині. Зміни кісткових маркерів у дослідженні АТАС свідчать про те, що процеси резорбції й формування кісток на момент рандомізації були пригнічені відповідно на 30 й 15% порівняно з популяцією пацієнток, які не отримували лікування. Таким чином, відсоток зміни кісткових маркерів у дослідженні IES дає неправильне уявлення про вплив екземестану на метаболізм у кістковій тканині. За абсолютними показниками зміни рівня кісткових маркерів були невеликими, і вплив на резорбцію кісткової тканини досягав максимуму протягом перших 6 місяців. У зв’язку з очікуваним спарюванням функції остеокластів й остеобластів рівні кісткових маркерів продовжували підвищуватися протягом 12 місяців, після чого стабілізувалися.
Дослідження IES продемонструвало переваги в запобіганні розвитку рецидивів раку грудної залози при переході на прийом екземестану після 2–3 років лікування тамоксифеном порівняно з продовженням прийому тамоксифену13. Результати кісткового протоколу дослідження вказують на те, що ці переваги виникають за рахунок невеликого негативного впливу на стан кісткової тканини (втрата 4,0% кісткової тканини в поперековому відділі хребта після 2 років прийому екземестану на противагу втраті 0,6% при лікуванні тамоксифеном). На рисунку 5 наведено показники МЩК для поперекового відділу хребта з цього дослідження порівняно з очікуваним підвищенням МЩК внаслідок попереднього прийому тамоксифену протягом 2–3 років і даними МЩК із досліджень АТАС і МА-17. Незважаючи на те, що тут порівнюються різні бази даних, можна оцінити ймовірний ефект різних інгібіторів ароматази на стан кісткової тканини. У цілому 5-річний вплив 2–3 років прийому тамоксифену з наступним прийомом екземестану протягом 2–3 років на МЩК невеликий, однак швидкість демінералізації при використанні екземестану, летрозолу або анастрозолу майже однакова протягом перших 2 років лікування.
Ми рекомендуємо вимірювати показники МЩК під час зміни препарату лікування відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у пацієнток, що приймають екземестан після лікування тамоксифеном22. Пацієнтки з нормальним рівнем МЩК на даний момент не мають потреби в подальшому визначенні МЩК, однак їм слід надати рекомендації щодо заходів, спрямованих на збереження здоров’я кісток, і заохочувати прийом вітаміну D і кальцію, а також у разі потреби отримувати лікування бісфосфонатами. Пацієнтки з вихідним остеопорозом також повинні отримувати лікування бісфосфонатами. Однак немає даних щодо зміни МЩК у пацієнток з вихідним остеопорозом і прийомом інгібіторів ароматази. Можна тільки припускати, що бісфосфонати будуть ефективними в лікуванні остеопорозу при одночасному прийомі інгібіторів ароматази, однак у такій підгрупі пацієнток необхідні додаткові дані для того, щоб давати чіткі рекомендації.
Отже, наші результати свідчать, що стратегія заміни тамоксифену після 2–3 років прийому цього препарату на екземестан протягом наступних 2–3 років приводить до втрати захисного впливу тамоксифену на кісткову тканину.
Література
- ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.
- The Breast International (BIG) I-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 2747–57.
- Coombes RC, Hall E, Gibson L, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–92.
- Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455–62.
- Cummings SR, Browner WS, Bauer D, et al. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1998; 339: 733–38.
- Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al. Eff ects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992; 326: 852–56.
- Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al. Eff ect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14: 78–84.
- Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1652–62.
- Locker G, Eastell R. The time course of bone fractures observed in the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: (abstr 98).
- Lester J, Coleman RE. Bone loss and the aromatase inhibitors. Br J Cancer 2005; 93: S16–22 (suppl 1).
- Goss P, Qi S, Cheung AM, et al. Eff ects of the steroidal aromatase inhibitor exemestane and the non-steroidal aromatase inhibitor letrozole on bone and lipid metabolism in ovariectomized rats. Clin Cancer Res 2004; 10: 5717–23.
- Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, Bliss JM. The Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two to three years of tamoxifen-updated survival analysis. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S7 (suppl 1).
- Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007 (in press).
- Powles TJ, Hickish T, Kanis JA, et al. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy X ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 1996; 14: 78–84.
- Kanis JA, Johnell O, De laet C, et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Miner Res 2002; 17: 1237–44.
- Perez EA, Josse RG, Pritchard KI, et al. Eff ect of letrozole versus placebo on bone mineral density in women with primary breast cancer completing 5 or more years of adjuvant tamoxifen: a companion study to NCIC CTG MA.17. J Clin Oncol 2006; 24: 3629–35.
- Coleman RE, on behalf of the ATAC Trialists’ Group. Eff ect of anastrozole on bone mineral density and bone fractures: results from the ‘Arimidex’ (anastrozole), Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl 18): (abstr 511).
- Lønning PE, Geisler J, Krag LE, et al. Eff ect of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5126–37.
- Lønning P, Geisler J, Krag LE, et al. Vitamin D deficiency: A threat to bone health in breast cancer patients during adjuvant treatment with aromatase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl 18S): (abstr 554).
- Coates A, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine responsive early breast cancer: update of study BIG1-98. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2, 2007. DOI:10.1200/JCO.2006.08.8617.
- Eastell R, Hannon RA, Cuzick J, et al on behalf of the ATAC Trialists’ group. Eff ect of an aromatase inhibitor on BMD and bone turnover markers: 2-year results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial (18233230). J Bone Miner Res 2006; 8: 1215–23.
- Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 4042–57.