РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Прогнозирование частоты инсульта и его профилактика аторвастатином* в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

Сокращенное изложение

G. А. Hitman, H. Colhoun, C. Newman et al. от имени исследователей CARDS
Diabetic Medicine 2007, 24, 1313-1321

ВВЕДЕНИЕ

У пациентов с диабетом 2 типа риск инсульта значительно повышен и у них после инсульта отмечается существенное возрастание смертности. Риск инсульта при диабете увеличивается в 2–5 раз, частота колеблется в различных исследованиях и остается повышенной, даже когда проводится коррекция повышенного артериального давления (АД). Несмотря на то, что основные факторы риска возникновения инсульта в общей популяции (АД, фибрилляция предсердий, курение и семейный анамнез) также имеют важное значение у пациентов с диабетом, роль специфических для диабета факторов, таких как контроль гликемии и микроальбуминурия в различных исследованиях, не столь однозначна. В обсервационных исследованиях в общей популяции не всегда прослеживалось, что холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) был важным независимым предиктором инсульта, и это может частично отражать отличия между различными исследованиями в плане соотношения геморрагических и ишемических инсультов. В некоторых исследованиях отмечалось, что у пациентов с диабетом важными предикторами инсульта являются повышенный уровень общего холестерина, сниженный уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенный уровень триглицеридов. В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было указано на один из немногих специфических для диабета прогностический фактор риска инсульта, основанный на 188 первых инсультах, зарегистрированных при наблюдении за участниками исследования в динамике (более 4 лет). Данный фактор состоял из таких элементов, как возраст, пол, курение, фибрилляция предсердий, систолическое АД, давность диабета и соотношение общий холестерин/холестерин ЛПВП. Важно отметить, что контроль гликемии и альбуминурия не являлись значимыми предикторами инсульта в популяции исследования UKPDS, несмотря на то, что уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) позволял спрогнозировать смертность от инсульта. И наоборот, в модели прогнозирования риска Архимеда для пациентов с диабетом используются специфические для диабета параметры, позволяющие спрогнозировать частоту коронарных катастроф и инсульта. Эффективность антигипертензивных средств для профилактики инсульта у пациентов с диабетом однозначно доказана, однако данных, касающихся профилактики инсульта ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами) или другими липидоснижающими препаратами при диабете, недостаточно. Ранее уже сообщалось о том, что прием аторвастатина в дозе 10 мг в день 2838 пациентами с диабетом 2 типа без установленного диагноза сердечно-сосудистой патологии ассоциировалось с 48% снижением риска инсульта в исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) при среднем снижении уровня холестерина ЛПНП на 1,2 ммоль/л.

Целью данного анализа являлось подробное изучение предикторов инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) у участников исследования CARDS, а также получение дополнительной информации относительно эффектов лечения аторвастатином на подтипы инсульта.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Участники

Дизайн и результаты исследования CARDS уже публиковались ранее (см. Медицина світу, 2004, т. XVII, ч. 2, с. 118–126). Исследование проводилось в 132 клинических центрах Великобритании и Ирландии. В исследование включались мужчины и женщины 40–75 лет с диабетом 2 типа, без установленного ранее диагноза сердечно-сосудистого заболевания и при наличии, как минимум, одного или более из следующих факторов риска на момент включения в исследование: анамнез гипертензии, ретинопатия, микроальбуминурия или клиническая протеинурия либо курение. Средняя концентрация холестерина ЛПНП в сыворотке на момент включения в исследование должна была составлять ≤ 4,14 ммоль/л (160 мг/дл), а уровень триглицеридов сыворотки ≤ 6,78 ммоль/л (600 мг/дл). К критериям исключения из исследования относились анамнез инфаркта миокарда (ИМ), стенокардия, аортокоронарное шунтирование или цереброваскулярная катастрофа в анамнезе, а также наличие тяжелого заболевания периферических артерий.

Дизайн исследования

Включенным в данное двойное слепое исследование пациентам рандомизировано назначалось лечение аторвастатином в дозе 10 мг в день или соответствующее плацебо (рис. 1). Пациенты посещали клинику ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев, затем на 6-м месяце исследования и после этого через каждые 6 месяцев. Первичными конечными точками исследования являлись сердечно-сосудистые катастрофы (острая коронарная смерть, нефатальный ИМ, включая немой ИМ, выявленный на ЭКГ, фатальный или нефатальный инсульт, реанимированная остановка сердца и процедуры коронарной реваскуляризации).

img 1

Рис. 1. Підпис до рисунка.

Независимый комитет по оценке конечных точек пересматривал все сообщения о цереброваскулярных катастрофах. Инсультом считалось субарахноидальное кровоизлияние и цереброваскулярная катастрофа с с неврологическим дефицитом, сохранявшимся более 24 часов. Если фокальный неврологический дефицит сохранялся менее 24 часов при отсутствии другой причины, например гипогликемии, комитет по оценке конечных точек относил такое событие к ТИА, за исключением случаев, когда на протяжении упомянутых 24 часов пациент умирал. По данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) инсульты классифицировались на геморрагические, негеморрагические и неопределенного генеза. Инсульт считался негеморрагическим при наличии фокального неврологического дефицита и без признаков кровоизлияния при визуализации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние лечения на риск инсульта и ТИА

Из 60 первых цереброваскулярных катастроф 47 были классифицированы как негеморрагические инсульты, а 13 — как инсульты неопределенного генеза; не наблюдалось ни одного случая геморрагического инсульта с четкими критериями (у одного пациента на КТ присутствовали признаки как кровоизлияния, так и инфаркт мозга, и данный случай был классифицирован как инсульт неопределенного генеза). Типы первых инсультов, возникших в популяции исследования CARDS, подытожены в таблице 1, а оценка кумулятивных рисков лечения представлена на рисунке 2. Большинство инсультов не стали фатальными. Как уже сообщалось, лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением частоты инсульта на 48% (95% ДИ = 11–69%; Р = 0,016). При ограничении анализа только негеморрагическими инсультами лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением частоты ишемических инсультов на 50% (95% ДИ = 9–72%; Р = 0,024). Кроме того, лечение аторвастатином ассоциировалось со значимым снижением совокупной частоты инсульта и ТИА на 42% (95% ДИ = 8–63%; Р = 0,019).

Таблица 1. Классификация инсультов и ТИА

Аторвастатин (n = 1428) Плацебо (n = 1410) Соотношение риска (95% ДИ) Показатель Р

Субъекты с инсультом

21 (1,5%)

39 (2,8%)

0,52 (0,31; 0,89)

0,016

Фатальный инсульт

1

7

Нефатальный инсульт

20

32

Тип инсульта

   Негеморрагический

16 (1,1%)

31 (2,2%)

0,50 (0,27; 0,91)

0,024

   Неопределенный

5

8

Инсульт или ТИА

30 (2,1%)

50 (3,6%)

0,58 (0,37–0,92)

0,019

   Только ТИА

9

11

ДИ — доверительный интервал; ТИА — транзиторная ишемическая атака.

img 2

Исходные характеристики пациентов и сопутствующее лечение при анализе по статусу инсульта

Средний возраст пациентов с инсультом был на 4 года больше, показатели систолического АД и соотношение альбумин/креатинин (САК) также превышали таковые в популяции исследования пациентов без инсульта; мужчин было включено больше, в анамнезе больных присутствовала ретинопатия. Ни у одного пациента с инсультом на исходной ЭКГ (на момент включения в исследование) не было признаков мерцания или фибрилляции предсердий. У пациентов с инсультом уровень липидов крови и спектр липопротеинов были подобны таковым у пациентов без инсульта.

Предикторы инсульта

После коррекции по распределению в группу лечения у старших пациентов риск инсульта был выше [соотношение риска (СР) для 10-летнего прироста = 2,19, Р < 0,001], это же касается пациентов, страдающих диабетом уже давно (СР для 10-летнего прироста = 1,49, Р = 0,020) и более высоким систолическим АД (СР для прироста АД на 10 мм рт. ст. = 1,17, Р = 0,044). Исходный уровень HbA1C, который оценивался как непрерывный параметр, не стал значимым предиктором (СР для роста на 1% = 1,17, Р = 0,072), однако у пациентов с плохим гликемическим контролем на момент включения в исследование (HbA1C >10%) риск инсульта был значительно выше (СР = 2,35, Р = 0,019) по сравнению с пациентами с HbA1C ниже данного уровня. У больных женского пола риск инсульта оказался ниже (СР = 0,32, Р = 0,003), тогда как у лиц с САК > 2,5 мг/ммоль (СР = 2,40, Р < 0,001) или ретинопатией в анамнезе (СР = 1,72, Р = 0,038) риск инсульта был выше. Не прослеживалось статистически значимой взаимосвязи между индексом массы тела, исходным уровнем липидов, курением или наличием в анамнезе фибрилляции предсердий и риском инсульта. Даже после ограничения анализа только негеморрагическими инсультами не было обнаружено значимой взаимосвязи между холестерином ЛПНП и инсультом (Р = 0,882).

Частота сопутствующей терапии была подобной среди пациентов, перенесших инсульт, и у больных без инсульта, поэтому классы применяемых лекарственных средств до включения в исследование (ингибиторы АПФ, БРА, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, БКК, диуретики, аспирин, инсулин, оральные гипогликемические препараты) не были связаны с риском инсульта. Тип рандомизированного лечения и восемь исходных факторов, значимых при применении однофакторных моделей, были введены в модель многофакторного анализа (табл. 2). При наличии других факторов анамнез ретинопатии, анамнез клинической протеинурии, давность диабета и систолическое АД больше не являлись значимыми предикторами риска инсульта (все Р > 0,05), и поэтому указанные параметры не использовались в модели многофакторного анализа. Результаты окончательной модели многофакторного анализа подытожены на рисунке 3. В данной модели аторвастатин ассоциировался с 49% снижением относительного риска инсульта (95% ДИ = 14–70%, Р = 0,012). Соотношения риска для возраста, пола, HbA1C >10% и САК > 2,5 мг/ммоль были аналогичными полученным при использовании моделей однофакторного анализа. Подобные результаты были получены при совокупном анализе инсультов и ТИА. Если во внимание принимались только инсульты, количество лейкоцитов не выступало значимым предиктором инсульта при однофакторном анализе (СР для возрастания на /109/л = 1,08, Р = 0,055), однако для комбинации инсультов и ТИА ассоциация достигала статистической значимости (СР = 1,07, Р = 0,05). После включения количества лейкоцитов в модель многофакторного анализа данный параметр стал независимым предиктором инсульта (Р = 0,035). Поскольку HbA1C и САК измерялись с регулярными интервалами на протяжении всего периода исследования, была проанализирована подтверждающая модель регрессии Кокса, в которой показатели HbA1C>10% и САК > 2,5 мг/ммоль оценивались как коварианты, изменяющиеся со временем. Для САК > 2,5 мг/ммоль сохранялась значимая взаимосвязь с риском инсульта (СР = 2,11, 95% ДИ =1,26–3,55, Р = 0,005), тогда как для HbA1C>10% — нет (СР =1,11, 95% ДИ = 0,47–2,62, Р = 0,806). В данной модели аторвастатин ассоциировался со снижением относительного риска инсульта на 52% (95% ДИ = 18–72%, Р = 0,007).

Таблица 2. Взаимосвязь между индивидуальными исходными факторами
и временем до развития инсульта, полученная при использовании отдельных регрессионных моделей Кокса

Исходный параметр Инсульт
Соотношение риска (95% ДИ) Показатель Р

Возраст, прирост 10 лет

2,19 (1,49; 3,22)

< 0,001

Женский пол

0,32 (0,15; 0,67)

0,003

Факторы риска

   Гипертензия

0,81 (0,45; 1,45)

0,479

   Ретинопатия

1,72 (1,03; 2,87)

0,038

   Клиническая протеинурия

3,27 (1,40; 7,63)

0,006

   Микроальбуминурия

1,13 (0,49; 2,63)

0,778

   Курение

1,53 (0,89; 2,64)

0,126

Давность диабета, прирост 10 лет

1,49 (1,06; 2,09)

0,020

Систолическое АД, прирост 10 мм рт. ст.

1,17 (1,01; 1,36)

0,044

Диастолическое АД, прирост 10 мм рт. ст.

1,06 (0,79; 1,44)

0,686

HbA1C, прирост 1%

1,17 (0,99; 1,39)

0,072

   HbA1C > 10%

2,35 (1,15; 4,77)

0,019

ln(САК), прирост 1 единица

1,31 (1,11; 1,53)

0,001

   САК > 2,5 мг/ммоль

2,40 (1,44; 3,99)

0,001

Глюкоза, прирост 1 ммоль/л

1,03 (0,95; 1,11)

0,516

ИМТ, прирост 1 кг/м2

1,00 (0,93; 1,08)

0,963

Холестерин ЛПНП, прирост 0,1 ммоль/л

1,01 (0,97; 1,04)

0,730

Холестерин ЛПВП, прирост 0,1 ммоль/л

1,01 (0,94; 1,10)

0,714

Общий холестерин, прирост 0,1 ммоль/л

1,00 (0,97; 1,03)

0,811

Триглицериды, прирост 0,1 ммоль/л

0,99 (0,96; 1,01)

0,346

Аполипопротеин А1, прирост 1 мг/дл

1,00 (0,99; 1,01)

0,988

Аполипопротеин В, прирост 1 мг/дл

1,00 (0,99; 1,01)

0,622

Количество лейкоцитов, прирост /109

1,08 (1,00; 1,16)

0,055

Все результаты представлены для рандомизированного лечения.

САК — соотношение альбумин/креатинин; ИМТ — индекс массы тела; АД — артериальное давление; ДИ — доверительный интервал; HbA1C — гликозилированный гемоглобин; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности.

img 3

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном анализе мы дополнили наше уже ранее опубликованное исследование влияния аторвастатина на общую частоту инсульта, чтобы подтвердить выраженный эффект лечения (снижение частоты на 50%) на риск негеморрагического инсульта. Также мы засвидетельствовали, что после включения в анализ ТИА снижение частоты всех событий составило 42% (аналогично снижению частоты всех инсультов на 48%). Другими словами, снижение частоты инсультов в ветви аторвастатина не нивелируется повышением частоты легких цереброваскулярных событий. Данное снижение частоты цереброваскулярных событий наблюдалось на фоне стандартного лечения антигипертензивными препаратами — до включения в исследование данные препараты получали 67% пациентов, а на протяжении 4 лет наблюдения в динамике данный показатель вырос до 84%.

Другие исследования статинов также засвидетельствовали положительное влияние на частоту инсультов. Опубликованные метаанализы влияния статинов на инсульты предшествовали публикации результатов исследования CARDS. В одном из метаанализов совокупный эффект в 27 опубликованных исследованиях статинов составил 21% снижение частоты всех инсультов и незначимое снижение (на 9%) частоты фатального инсульта; было подсчитано, что частота инсульта снижается на 15,6% на каждые 10% снижения концентрации холестерина ЛПНП. Недавно сотрудники СТТ (Cholesterol Treatment Trialists’) сообщили об эффективности и безопасности холестеринснижающего лечения в проспективном метаанализе данных 90 056 участников 14 рандомизированных исследований статинов, включая исследование CARDS. В целом, снижение холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л (39 мг/дл) сопровождалось 17% снижением частоты первого инсульта любого типа (относительный риск 0,83, 0,78–0,88), при этом не прослеживалось разности относительно геморрагического инсульта (относительный риск 1,05, 0,78–1,41). Несмотря на то, что в первый год лечения частота инсультов не снижалась, отмечалось значительное снижение на протяжении каждого из трех последующих лет и благоприятные тенденции впоследствии. Данная находка соответствует результатам исследования CARDS, в котором после двух лет лечения и в дальнейшем отмечалось значимое снижение частоты инсультов, а через 1 год и 18 месяцев лечения появлялись положительные тенденции.

В исследованиях CARE (Cholesterol And Recurrent Events), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и HPS (Heart Protection Trial), результаты которых публиковались ранее, в подгруппе пациентов с диабетом при применении статинов частота инсультов снижалась от 13 до 39%. Недавний метаанализ исследований фибратов также засвидетельствовал снижение частоты инсультов на 13%, однако данный показатель не достиг статистической значимости. В исследовании CARDS отмечалось более выраженное снижение риска инсульта, чем в упомянутых исследованиях, а именно снижение частоты негеморрагических инсультов на 50%, частоты всех инсультов на 48%, хотя доверительные интервалы для этих показателей являются широкими, что ассоциируется со средним снижением концентрации холестерина ЛПНП в популяции исследования на 1,2 ммоль/л.

Второй целью нашего анализа была тщательная оценка предикторов инсульта у участников исследования CARDS, которые выбирались таким образом, чтобы средняя концентрация холестерина ЛПНП у них была ниже 4,14 ммоль/л, а средняя длительность диабета составляла 8 лет. Несмотря на существенное снижение частоты инсультов на фоне терапии статинами, холестерин ЛПНП все же не являлся важным предиктором развития данной патологии. В анализах ”Prospective Studies Collaboration”, объединивших 45 проспективных когорт, сделан вывод, что взаимосвязи между уровнем общего холестерина и частотой инсульта не наблюдалось. Отсутствие взаимосвязи объяснялось ”разбавлением” влияния холестерина, наблюдавшимся при совокупном анализе геморрагических и ишемических инсультов. Альтернативно был выдвинут постулат, что гиперхолестеринемия может иметь менее важное значение в этиологии ишемических явлений в интракраниальных артериях по сравнению с коронарными артериями. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) частота негеморрагических инсультов возрастала по мере повышения уровня холестерина, однако в данном исследовании средний уровень холестерина был выше, чем в исследовании CARDS. Статистическая сила для исследования детерминант только негеморрагических инсультов в исследовании CARDS ограничена, однако предикторы всех инсультов, рассматривавшихся вместе, были подобны предикторам негеморрагических инсультов, если их рассматривать отдельно, а уровень холестерина ЛПНП не позволял прогнозировать негеморрагические инсульты. Это поднимает вопрос о том, нельзя ли положительный эффект аторвастатина на инсульты объяснить другими (нелипидоснижающими) эффектами лечения статином, например предложенными противовоспалительными механизмами. Действительно, мы выявили, что повышение количества лейкоцитов являлось значимым независимым предиктором инсультов и ТИА при применении модели многофакторного анализа. Другие возможные механизмы включают эффекты на антиоксидантный статус, активацию перекисного окисления липидов, агрегацию тромбоцитов или тромбоз, а также фибринолиз, однако данные параметры в исследовании CARDS не оценивались.

Мы обнаружили, что у пациентов с диабетом 2 типа без сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе исходный недостаточный контроль гликемии и альбуминурия выступали важными независимыми предикторами инсульта. Альбуминурия при наблюдении в динамике была тесно связана с частотой инсультов, тогда как контроль гликемии — нет. Учитывая силу взаимосвязи между исходным уровнем HbA1C и риском инсульта, ее ослабление после рандомизации может быть следствием усилий, которые имели место при наблюдении в динамике и ослабили эту связь, например интенсификация контроля гликемии после того, как у субъектов возникала ИБС. В других исследованиях также сообщалось, что контроль гликемии влияет на частоту возникновения инсульта при диабете 2 типа. Недавно это было зарегистрировано в исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), в котором среди участников с диабетом отмечалось возрастание риска инсульта при повышении уровня HbA1C. В предыдущих исследованиях сообщалось, что микроальбуминурия является независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний, а в некоторых исследованиях микроальбуминурия или пограничная протеинурия ассоциировались с частотой инсульта. В противовес этому, в исследовании UKPDS никакие специфические для диабета параметры не вошли в модель оценки риска инсульта как его важные независимые предикторы; действительно, в стандартных моделях риска контроль гликемии и альбуминурия не рассматриваются, хотя во многих рекомендациях приводится общее утверждение, что наличие микроальбуминурии позволяет отнести пациента с диабетом в категорию высокого риска сердечно-сосудистого заболевания. Полученные нами таким образом результаты делают ценный вклад в дискуссию по поводу того, являются ли нынешние модели оценки риска достаточно точными для идентификации пациентов с низким риском, которые не получат пользы от терапии статином с целью профилактики инсульта.

Основными ограничениями данного анализа исследование CARDS было то, что для некоторых пациентов данные визуализационных исследований не приводились, поэтому 13 первых инсультов не были классифицированы. Кроме того, общее количество инсультов было слишком малым, чтобы использовать предиктивное уравнение как точный инструмент оценки риска. Фибрилляция предсердий на исходной ЭКГ у участников исследования CARDS встречалась очень редко, частично это является следствием того, что из популяции исследования исключались пациенты с сердечно-сосудистой патологией в анамнезе. Поэтому данное исследование не обладало достаточной статистической мощностью, чтобы определить фибрилляцию предсердий как фактор риска инсульта.

Следует отметить, что критерии включения в исследование ограничивали популяцию исследования пациентами без значительного повышения уровней холестерина, поэтому эффект снижения холестерина при существенном исходном повышении оценить не удалось. И наконец, в любом клиническом исследовании будет определенная степень неоднозначности относительно классификации типа инсульта и продолжаются споры относительно временного окна, в котором данные КТ исследования являются информативными. Однако, когда мы ограничили негеморрагические инсульты в нашем исследовании теми случаями, когда визуализация выполнялась в пределах 28 дней, эффект лечения остался тем же, достигая статистической значимости.

Подводя итог, следует отметить, что у пациентов с диабетом 2 типа и без существенного повышения уровней холестерина ЛПНП, несмотря на отсутствие предиктивной связи между уровнем холестерина ЛПНП и риском инсульта, применение аторвастатина в дозе 10 мг в день позволило с безопасностью уменьшить риск негеморрагического инсульта на 50%, а частоту всех инсультов на 48%. Из участников исследования CARDS, рандомизированных в группу плацебо, у которых возникла как минимум одна сердечно-сосудистая катастрофа на протяжении исследования, инсульт был первой манифестацией практически у трети пациентов. Поэтому раннее выявление и лечение пациентов с диабетом, имеющих риск инсульта, является чрезвычайно важным. Контроль гликемии и альбуминурия являются важными предикторами риска инсульта и должны включаться в специфические для диабета инструменты оценки риска. Результаты нашего исследования, касающиеся инсульта, наряду с ранее опубликованными данными относительно положительного влияния на ИБС свидетельствуют в пользу широкого применения терапии статинами у пациентов с диабетом.

Подготовил Владимир Павлюк

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.