КОНСУЛЬТАНТ

НЕВРОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ САРКОЇДОЗУ

Проблемний огляд

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет
імені Данила Галицького, кафедра неврології

Нейросаркоїдоз — це локальний прояв системного захворювання саркоїдозу — множинного гранульоматозного процесу невідомого походження. Вважається, що етіологічний чинник проникає в організм людини аерогенним шляхом, викликаючи у внутрішньогрудних лімфатичних вузлах специфічне гранульоматозне запалення; надалі може розвинутися спонтанна ремісія або, якщо процес не вдається локалізувати, він поширюється по лімфатичних і кровоносних судинах на інтерстиціальну тканину різних органів, порушуючи їх функцію шляхом механічного здавлювання гранульоматозною і фіброзною тканиною чи ішемією внаслідок гранульоматозного ангіїту. При цьому можуть уражатися легені, очі (кератокон’юнктивіт, увеїт), печінка, селезінка, шкіра (вузликова еритема), кістки (осалгії і кісти), суглоби (артрити), серце (кардіоміопатія), нирки, слинні і слізні залози, верхні дихальні шляхи. Клінічну картину часто доповнюють помірна лихоманка і збільшення периферичних лімфовузлів.

Спостерігається нейросаркоїдоз у всіх країнах, хоча частота і коливається в різних географічних ареалах, причому існує тенденція до підвищеного його рівня у північних широтах. Останніми роками спостерігається ріст кількості таких хворих. Це захворювання уражає всі вікові групи, але пік його частоти припадає на 3-4 декаду життя. Чоловіки і жінки хворіють однаково часто. Приблизна частота цієї патології на європейському континенті — 5–12 осіб на 100 тис. населення.

Причина саркоїдозу невідома. Також неясно, чому при ньому уражається нервова система. Нині продовжується пошук антигенів інфекційного і неінфекційного характеру, які можуть бути збудниками саркоїдозу. Патоморфологічні його прояви дозволяють припустити, що велику роль у розвитку цієї патології відіграють імунні відхилення.

Клінічно виражений ізольований нейросаркоїдоз спостерігається приблизно у 5% таких хворих. Нейроендокринні порушення, які виявляють при лабораторному обстежені, але клінічно німі, підтверджують, що фактична його частота може становити до 33% випадків. Хоча хвороба спочатку може існувати як ізольоване ураження нервової системи, у більшості пацієнтів при ретельному обстеженні виявляють ознаки системного захворювання.

Оптимальна постановка діагнозу саркоїдозу вимагає гістологічного підтвердження неказеозного гранульоматозу з допомогою біопсії. Клінічні прояви і лабораторні дані допомагають лише в диференціальній діагностиці саркоїдозу від інших гранульоматозних процесів. На складність діагностики нейросаркоїдозу вказують багато дослідників, відзначаючи фактичну відсутність патогномонічних симптомів.

При саркоїдозі вибірково чи в поєднанні може бути уражений практично будь-який орган людини. Найчастіше уражаються легені, шкіра та очі. Нерідко при цьому залучається і нервова система. Перший клінічний опис нейросаркоїдозу належить данському офтальмологу Хеерфордту, який ще в 1909 році описав клінічну тріаду у вигляді паротиту, переднього увеїту і двобічного паралічу мімічної мускулатури. Цей симптомокомплекс довгий час вважали навіть патогномонічним для такої патології.

Сьогодні на основі аналізу клінічного матеріалу запропоновано таку робочу класифікацію саркоїдозу нервової системи:

1) церебральний арахноїдит (головним чином оптико-хіазмальний);

2) церебральний периваскуліт;

3) спінальний арахноїдит;

4) спінальний периваскуліт;

5) периферичні саркоїдні моно- і полінейропатії;

6) синдром вегетосудинної дистонії;

7) ангіотрофоневрози;

8) саркоїдні міопатії.

Черепні нерви при нейросаркоїдозі уражаються вибірково або в поєднанні. Дуже часто при цьому залучаються зорові нерви, окорухові, навпаки, уражаються доволі рідко. При залученні зорового нерва при офтальмоскопії наявний застій чи атрофія дисків зорових нервів. Унаслідок ураження 9–10 черепних нервів можуть розвиватися дисфагія і дизартрія, 8-го — вестибулярна дисфункція. Нейропатія лицевого нерва є найчастішою формою нейросаркоїдозу (50% випадків), вона може бути одно- чи двобічною, поєднуватися з ураженням інших черепно-мозкових нервів, для неї характерний рецидивуючий перебіг, сповільнене і неповне відновлення. При гострому перебігу нейропатії спостерігається вищезгаданий синдром Хеерфордта. Часто краніальна невропатія при нейросаркоїдозі пов’язана з асептичним лімфоцитарним менінгітом, який за клінікою і перебігом нагадує туберкульозний, переважно має несприятливий перебіг і нерідко призводить до розвитку обструктивної чи сполучної гідроцефалії.

У ряді випадків нейросаркоїдоз представлений як внутрішньочерепний об’ємний утвір, що клінічно нагадує гліоми чи менінгіоми в ділянці мозочка, 4-го шлуночка чи лобно-скроневої ділянки. Тепер вважається, що він може імітувати практично будь-який тип церебрального ураження.

Приблизно в кожного п’ятого пацієнта з нейросаркоїдозом спостерігаються епілептичні напади. Незважаючи на важке прогресування і рецидиви захворювання, напади самі по собі не є обтяжливим його чинником і добре коригуються протисудомними препаратами.

Цереброваскулярні розлади, пов’язані із нейросаркоїдозом, включають спонтанні субарахноїдальні крововиливи, а також ішемічний інсульт. Ці стани є відносно рідкісними, незважаючи на часте ураження церебральних артерій саркоїдними гранульомами. Подібні ураження ЦНС обумовлені розвитком одиничних або множинних гранульом, саркоїдним ангіїтом.

Характерна особливість нейросаркоїдозу — часте ураження гіпоталамо-гіпофізарної зони, що проявляється нейроендокринними розладами (гіперпролактинемією, нецукровим діабетом, синдромом неадекватної секреції антидіуретичного гормону, прогресуючим ожирінням, а у важких випадках — пангіпопітуїтаризмом). Одним із найбільш частих ендокринних порушень при системному саркоїдозі є гіперкальціємія. Її неврологічними наслідками можуть бути генералізована слабість і порушення свідомості. При крайньому ступені порушень можуть виявлятися ступор, кома і підвищення внутрішньочерепного тиску. Клінічні прояви спричиненої саркоїдозом гіпоталамічної дисрегуляції включають порушення сну, терморегуляції, виражені зміни апетиту, порушення психіки і поведінки.

У ряді випадків провідним клінічним синдромом є деменція, пов’язана з мультифокальним ішемічним ураженням головного мозку. Дуже рідко спостерігаються випадки генералізованої хореї і паркінсонічного синдрому.

Ураження спинного мозку перебігають із залученням менінгеальних і параменінгеальних утворів на середньошийному і грудному рівні. При саркоїдозі вони можуть перебігати за типом поперечного мієліту чи обмеженого гранульоматозного інтрамедулярного процесу. Провідним синдромом при цьому є спастичний парапарез. Вважається, що ураження спинного мозку при нейросакоїдозі слід розглядати як альтернативний діагноз у всіх хворих із хронічними і підгострими мієлопатіями. За характером перебігу спінальний нейросаркоїдоз більше нагадує пухлину спинного мозку, а не інфільтративний гранульоматозний процес.

У літературі є повідомлення стосовно первинного ураження периферичних нервів при нейросаркоїдозі. Перебіг цих нейропатій може бути дуже поліморфним — від гострого до рецидивуючого. За клінічною структурою це може бути множинна мононейропатія, полірадикулопатія, синдром Гійєна-Барре, симетрична сенсорно-моторна полінейропатія, нейропатія міжреберних нервів з інтенсивним больовим синдромом і синдром зап’ясткового каналу.

Саркоїдоз може супроводжуватися психічними порушеннями у вигляді параноїдних психозів, амнестичних синдромів, шизофреноподібних станів, причому такі порушення психіки не обов’язково наявні на фоні ураження нервової системи.

Особливості диференціальної діагностики нейросаркоїдозу залежать від локалізації і характеру вогнища. Для цього часто необхідне проведення біопсії. Саркоїдні вогнища стовбура мозку і базальних гангліїв, скроневої ділянки і конвекситальної поверхні півкуль можуть бути помилково прийняті за новотвір. Інколи саркоїдоз білої речовини приймають за розсіяний склероз. Диференціальну діагностику також проводять із синдромом Шегрена, системним червоним вовчаком, нейросифілісом, хворобою Лайма, СНІДом, токсоплазмозом, бруцельозом, хворобою Віппла.

Діагноз хвороби ґрунтується насамперед на виявленні системних проявів — двостороннього збільшення внутрішньогрудних лімфатичних вузлів при рентгенографії, ураження очей, шкіри, кісток, слинних залоз, неспецифічних змін аналізів крові. Обов’язковим є гістологічне підтвердження діагнозу з допомогою біопсії периферичних лімфовузлів, шкірних і м’язевих вогнищ, слинних залоз, печінки. Слід брати до уваги, що нейросаркоїдоз є не єдиною причиною неврологічних порушень у хворого із саркоїдозом, це може бути й інфекція або пухлина. При ізольованому нейросаркоїдозі діагностика ґрунтується на виключенні інших хвороб і дотичних лабораторних даних: позитивній шкірній реакції Квейма, збільшенні активності ангіотензин-перетворюючого ферменту і лізоциму в сироватці крові і лікворі. Специфічність останнього методу оцінки при саркоїдозі залишається доволі високою, незважаючи на той факт, що в одиничних випадках певні запальні захворювання (зокрема розсіяний склероз, синдром Гійєна-Барре, хвороба Бехчета) можуть викликати підвищення цього параметра. У третини хворих виявляють збільшення вмісту кальцію в сироватці і сечі. У всіх хворих з підозрою на нейросаркоїдоз показана люмбальна пункція, що дозволяє виключити менінгіт іншої етіології, зокрема, криптококовий і канцероматозний. Існує дуже мало захворювань, що дають настільки поліморфні зміни ліквору. Найчастіше (50–70% хворих) спостерігаються підвищення рівня білка і помірний плеоцитоз, найчастіше лімфоцитарний, хоча цих проявів може й не бути. У лікворі інколи (у 10% випадків) виявляють низький рівень цукру й еозинофілію.

Методи нейровізуалізації дозволяють виключити пухлини й інші структурні ураження ЦНС. У випадку нейросаркоїдозу при КТ можна виявити гідроцефалію і великі вогнищеві ураження. Виявлення кальціфікатів свідчить проти діагнозу нейросаркоїдозу, оскільки в саркоїдних гранульомах кальцій не відкладається. МРТ є основним методом візуалізаційної діагностики ураження ЦНС при саркоїдозі, котрий також дозволяє контролювати ефективність терапії. Зазвичай при МРТ виявляють дифузні гіподенсні паренхіматозні ураження перивентрикулярної ділянки, зорових нервів і перехресту, мозкових оболонок, вогнищеві чи дифузні зміни спинного мозку, що супроводжуються його атрофією чи потовщенням, а також потовщення корінців кінського хвоста. Слід, проте, зазначити, що на фоні нейросаркоїдозу кореляція між локалізацією уражень, виявленою за допомогою КТ чи МРТ, і клінічними проявами трапляється лише в половині випадків. Для визначення субклінічних уражень є корисним метод викликаних потенціалів, особливо зорових. При цьому виявляють ознаки як аксональної дегенерації, так і демієлінізації.

Важливе значення має ендокринологічне обстеження, яке включає визначення рівня гормонів щитоподібної залози (діагностика гіпоталамічного гіпотирозу), пролактину, кортизолу, тестостерону, естрадіолу, лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів. Суттєвим, але неспецифічним діагностичним критерієм нейросаркоїдозу є зменшення симптоматики при лікуванні кортикостероїдами.

Діагностика нейросаркоїдозу нерідко вимагає підтвердження системного ураження саркоїдозом інших органів, для чого потрібне використання сцинтиграфії із радіоактивним галієм. Його результати будуть позитивні, коли виявляється дифузне накопичення галію в легеневій тканині навіть при відсутності клінічних проявів саркоїдозу. Підтвердити діагноз також можуть і накопичення галію у привушних, слинних і слізних залозах. Сканування з галієм є чутливішим методом порівняно із рутинною рентгенографією, його допомога у виявленні легеневих вогнищ є доволі специфічною, що робить цей метод оптимальним і мінімально інвазивним для виявлення вогнищ саркоїдозу у хворих з імовірним діагнозом нейросаркоїдозу.

У лікуванні більшості системних проявів саркоїдозу застосовуються кортикостероїдні гормони, і в літературі є багато свідчень про їх ефективність і при нейросаркоїдозі. Більшість авторів рекомендує лікувати стероїдами всі неврологічні прояви саркоїдозу, щоб зменшити запальний процес, запобігти розвитку незворотних фіброзних змін і стійкому неврологічному дефекту.

До початку лікування глюкокортикоїдами важливо з’ясувати, чи не страждає пацієнт на туберкульоз (поєднання цих хвороб не є рідкістю), і профілактично його пролікувати, якщо в анамнезі був контакт із фтизіатричними хворими. Далі слід узяти до уваги можливість помилок при диференціальній діагностиці з іншими неврологічними хворобами, зокрема криптококовим менінгітом і нейроонкологічними патологіями. Тому при лікуванні нейросаркоїдозу доцільно дослідити спинномозкову рідину перед початком терапії, щоб була можливість виділення можливого збудника і цитологічного дослідження.

Курс лікування залежить від неврологічних проявів саркоїдозу і реакції на лікування. У цілому в пацієнтів із краніальною нейропатією чи асептичним менінгітом монофазний перебіг і добрий прогноз, тоді як при периферичних нейропатіях чи міопатіях розвивається тривале захворювання і прогноз є набагато серйознішим. Пацієнти з саркоїдною гідроцефалією і паренхіматозним ураженням ЦНС мають ще більш несприятливий прогноз і високий ризик летального кінця. Оцінка характеру неврологічного ураження і результати комплексного обстеження дозволяють проводити індивідуалізацію лікування. Пацієнтам із саркоїдозом і периферичним парезом лицевого нерва, наприклад, доцільно призначати курс преднізолону з розрахунку 0,5 мг/кг маси тіла протягом одного тижня, а з другого — знижувати дозу. На відміну від цього хворий із множинною краніальною нейропатією чи асептичним менінгітом може одержувати 2–4 тижні преднізолон по 0,5 мг/кг щоденно із зниженням добової дози протягом місяця. Дуже рефрактерним до стероїдотерапії при нейросаркоїдозі може бути ураження зорового чи присінково-завиткового нерва. У таких випадках може бути потрібен місячний курс преднізолону у дозі 1–1,5 мг/кг маси тіла. Пацієнтам із вираженим менінгітом чи потовщенням мозкових оболонок також показано тривале лікування високими дозами кортикостероїдів. Якщо ж він їх уже одержує, то добова доза має бути збільшена у 2–3 рази порівняно з попередньою.

Інколи безсимптомний нейросаркоїдоз виявляють при нейровізуалізаційному обстеженні хворого з приводу інших неврологічних розладів. Американські дослідники в такому випадку рекомендують розглядати таке вогнище за першим враженням (prima facie) як саркоїдоз-асоційований процес і починати терапію кортикостероїдами.

Проводячи лікування стероїдними препаратами, слід орієнтуватися перш за все на клінічні дані. Не слід прагнути нормалізувати параметри ліквору, зміни в якому зберігаються довгий час. При нейросаркоїдозі орієнтуються переважно на щоденний прийом препарату, але якщо стабільний стан на фоні невеликої його дози триває 3–6 місяців, то можливий обережний перехід на прийом через день. Активність захворювання з часом зменшується, тому є виправданими спроби повністю відмінити препарат.

Для пацієнтів із нелікованим захворюванням, хронічною ремітуючо-рецидивуючою формою нейросаркоїдозу може бути потрібна інтенсивніша імуносупресія. У них часто спостерігаються негативні реакції на кортикостероїди чи персистують або ж наростають неврологічні розлади, незважаючи на високі дози гормональних препаратів. У разі неефективності стероїдотерапії слід призначати імуносупресори (азатіоприн, метотрексат, циклофосфамід) чи променеву терапію ЦНС. На фоні імуносупресивного лікування часто стає можливим знизити дозу стероїдів у 2–3 рази, але рідко вдається повністю від них відмовитися. Нейроендокринні порушення при нейросаркоїдозі переважно незворотні і тому (наприклад, при гіпотирозі і гіпогонадизмі) потребують замісної терапії.

Особливі труднощі спостерігаються при лікуванні хворих із гідроцефалією і паренхіматозним ураженням мозку. При гідроцефалії часто виникає потреба шунтування для зниження внутрішньочерепного тиску. У деяких випадках показанням для хірургічного втручання може бути необхідність видалення вогнища, яке загрожує життєво важливим функціям організму. Вибір хірургічного лікування слід диференціювати, беручи до уваги локалізацію ураження.

Дві треті пацієнтів із нейросаркоїдозом мають монофазний перебіг хвороби, який завершується тривалою ремісією, а третина — тривалий рецидивуючий перебіг. Сприятливими прогностичними ознаками є молодий вік (до 30 років), гострий початок хвороби і нетривалий анамнез захворювання. У віці після 40 років нейросаркоїдоз часто набуває прогресуючого перебігу, що призводить до смерті внаслідок дихальної, серцевої або ниркової недостатності.

ЛІТЕРАТУРА

  • 1. Cipri S., Gambardella G., Campolo C. et al. Unusual clinical presentation of cerebral-isolated sarcoidosis. Case report and review of the literature. J Neurosurg Sci. 2000 Sep;44(3):140-4.
  • 2. Colvin I.B. Audiovestibular manifestations of sarcoidosis: a review of the literature. Laryngoscope. 2006 Jan;116(1):75-82.
  • 3. Gullapalli D., Phillips L.H. Neurosarcoidosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2004 Nov;4(6):441-7.
  • 4. Heuser K., Kerty E. Neuro-ophthalmological findings in sarcoidosis. Acta Ophthalmol Scand. 2004 Dec;82(6):723-9.
  • 5. Hoistma E., Faber C.G., Drent M et al. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol. 2004 Jul;3(7):397-407.
  • 6. Lury K.M., Smith J.K., Matheus M.G. et al. Neurosarcoidosis — review of imaging findings. Semin Roentgenol. 2004 Oct;39(4):495-504.
  • 7. Menninger M.D., Amdur R.J., Marcus R.B.Jr. Role of radiotherapy in the treatment of neurosarcoidosis. Am J Clin Oncol. 2003 Aug;26(4):e115-8.
  • 8. Murialdo G., Tamagno G. Endocrine aspects of neurosarcoidosis. J Endocrinol Invest. 2002 Jul-Aug;25(7):650-62.
  • 9. Nowak D.A., Widenka D.C. Neurosarcoidosis: a review of its intracranial manifestation. J Neurol. 2001 May;248(5):363-72.
  • 10. Reske D., Petereit H.F., Heiss W.D. Difficulties in the differentiation of chronic inflammatory diseases of the central nervous system--value of cerebrospinal fluid analysis and immunological abnormalities in the diagnosis. Acta Neurol Scand. 2005 Oct;112(4):207-13.
  • 11. Smith J.K., Matheus M.G., Castillo M. Imaging manifestations of neurosarcoidosis. AJR Am J Roentgenol. 2004 Feb;182(2):289-95.
  • 12. Sponsler J.L., Werz M.A., Maciunas R. et al. Neurosarcoidosis presenting with simple partial seizures and solitary enhancing mass: case reports and review of the literature. Epilepsy Behav. 2005 Jun;6(4):623-30.
  • 13. Stern B.J. Neurological complications of sarcoidosis. Curr Opin Neurol. 2004 Jun;17(3):311-6.
  • 14. Vinas F.C., Rengachary S. Diagnosis and management of neurosarcoidosis. J Clin Neurosci. 2001 Nov;8(6):505-13.
  • 15. Zajicek J.P. Neurosarcoidosis. Curr Opin Neurol. 2000 Jun;13(3):323-5.