Влияние назначения аторвастатина* в высоких дозах на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности Подгрупповой анализ исследования TNT
(Treating to New Targets)

Сокращенное изложение

K. K. Khush, D. D. Waters, V. Bittner et al.
Circulation. 2007;115:576-583

В рандомизированных клинических исследованиях было засвидетельствовано, что статины снижают частоту сердечно-сосудистых катастроф у пациентов как при наличии ишемической болезни сердца (ИБС), так и при ее отсутствии. Из данных исследований, как правило, исключались пациенты с сердечной недостаточностью (СН). Поэтому, несмотря на частое сосуществование ИБС и СН, влияние терапии статинами на клинические последствия у пациентов с СН остается фактически не изученным.

В нескольких обсервационных исследованиях сделано предположение, что статины могут быть полезными при СН, поскольку данное патофизиологическое состояние характеризуется нейрогормональной активацией, воспалением и эндотелиальной дисфункцией. В небольших исследованиях было засвидетельствовано, что статины улучшают функцию эндотелия, а также снижают уровни провоспалительных цитокинов в плазме больных ИБС и гиперлипидемией. Статины проявляют антигипертрофические, антиоксидантные и антифибротические эффекты непосредственно в миокарде, а также способны изменять иммунную функцию, метаболизм макрофагов и пролиферацию клеток, что не зависит от колебаний уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Кроме того, предотвращая повторную ишемию у пациентов с коронарным атеросклерозом, статины позволяют избежать прогрессирования болезни до СН или ухудшения течения последней.

С другой стороны, высказывались опасения относительно потенциальных побочных эффектов терапии статинами у пациентов с СН. В обсервационных исследованиях прослеживалась взаимосвязь между низкими уровнями холестерина и неблагоприятными последствиями на поздних стадиях СН.

В исследование TNT рандомизировали 10 001 пациента со стабильной ИБС (как с СН в анамнезе, так и без нее) на прием 10 или 80 мг/день аторвастатина; период наблюдения продолжался в среднем 4,9 года. Первичная конечная точка (совокупная точка сердечной смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта) была снижена в группе аторвастатина 80 мг на 22% — с 10,9% до 8,7% (Р < 0,001). За вторичную конечную точку исследования TNT была принята частота госпитализаций с основным диагнозом СН.

Целью данной статьи является подробное описание результатов исследования TNT с точки зрения указанных клинических последствий.

МЕТОДЫ

Популяция пациентов

В исследование включались пациенты от 35 до 75 лет с клинически явной ИБС, что подразумевало перенесенный ИМ, стенокардию с объективными признаками ИБС или процедуры коронарной реваскуляризации в анамнезе. Критерии исключения: СН ІІІ–ІV класса по NYHA или фракция выброса левого желудочка < 30%.

Протокол исследования

На момент скрининга отменялись все липидоснижающие препараты. Пациентам с уровнем холестерина ЛПНП между 130 и 250 мг/дл и уровнем триглицеридов  600 мг/дл назначался 8-недельный открытый курс лечения аторвастатином в дозе 10 мг/день. По завершении данной фазы пациентов со средним уровнем холестерина ЛПНП <130 мг/дл рандомизировали на двойное слепое лечение или 10 мг (низкая доза), или 80 мг (высокая доза) аторвастатина в день. Визиты в динамике планировались через 3, 6, 9 и 12 месяцев, а далее через каждые 6 месяцев. Средний период наблюдения в динамике составлял 4,9 года.

Госпитализации по поводу основного диагноза СН были выбраны в качестве вторичной конечной точки исследования. Первичная конечная точка включала сердечно-сосудистые катастрофы, т. е. смерть по причине ИБС, нефатальный и не связанный с процедурой ИМ, реанимированная остановка сердца или инсульт.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики

Исходные характеристики пациентов в группах лечения были подобными. Средний возраст пациентов составлял 61 год. Более чем у половины из них был ИМ или чрескожное коронарное вмешательство либо АКШ в анамнезе. О предшествующих эпизодах сердечной недостаточности сообщали 8,1% пациентов из группы 10 мг аторвастатина и 7,5% пациентов из группы 80 мг.

Уровни липидов

На протяжении открытой фазы лечения 10 мг аторвастатина холестерин ЛПНП уменьшился на 35% в обеих группах пациентов — с 164 мг/дл до 98 мг/дл (P < 0,0001). Средний уровень холестерина ЛПВП снизился на 1 мг/дл (P < 0,0001), а уровень триглицеридов — в среднем на 52 мг/дл (P < 0,0001). На протяжении всего периода исследования средний уровень холестерина ЛПНП составлял 101 мг/дл в группе 10 мг аторвастатина и 77 мг/дл в группе 80 мг. Уровни холестерина ЛПВП были идентичными в обеих группах лечения, тогда как средние уровни триглицеридов достигали 158 мг/дл в группе 10 мг и 134 мг/дл в группе 80 мг аторвастатина.

Госпитализации по поводу СН

На протяжении среднего периода наблюдения в динамике 4,9 года с основным диагнозом СН было госпитализировано 286 из 10001 пациента (2,86%). Частота госпитализации по поводу СН составляла 14,1% среди 781 пациента с наличием СН в анамнезе и 1,9% среди 9220 пациентов без данных об указанной патологии (Р < 0,001). Как указано в таблице 1, предикторами госпитализации по поводу СН выступали: анамнез СН, диабет, цереброваскулярная патология, гипертензия, курение, возраст старше 65 лет и женский пол. После исключения из анализа пациентов с СН в анамнезе значимыми предикторами госпитализации по поводу СН оставались диабет, цереброваскулярная патология, гипертензия, курение и возраст старше 65 лет.

Таблица 1. Однофакторные и многофакторные
предикторы госпитализации по поводу СН
Показатель (исходный) Пациенты, n (%) СР (95% ДИ), однофакторный Р СР (95% ДИ), многофакторный Р
СН 781 (7,8) 8,32 (6,56–10,56) < 0,0001 5,71 (4,43–7,36) < 0,0001
Диабет 1501 (15,0) 4,05 (3,20–5,13) < 0,0001 2,69 (2,10–3,45) < 0,0001
Цереброваскулярное заболевание 517 (5,2) 3,07 (2,19–4,30) < 0,0001 1,58 (1,11–2,25) 0,0104
Гипертензия 5412 (54,1) 2,88 (2,19–3,79) < 0,0001 2,01 (1,51–2,68) < 0,0001
Возраст > 65 лет 3809 (38,1) 2,49 (1,97–3,15) < 0,0001 1,98 (1,55–2,53) < 0,0001
Пол (женщины) 1902 (19,0) 1,61 (1,24–2,08) 0,0004 1,15 (0,87–1,52) 0,32
ИМ 5833 (58,3) 1,25 (0,98–1,59) 0,07 1,13 (0,88–1,46) 0,33
Реваскуляризация 4655 (46,5) 1,13 (0,80–1,60) 0,49 1,09 (0,75–1,58) 0,65
Никогда не курил 2338 (23,4) 0,78 (0,58–1,04) 0,09 0,60 (0,44–0,82) 0,0013
Х-ЛПНП на 3-м месяце* 9769 (97,7) 1,006 (1,002–1,011) 0,007 1,01 (1,00–1,01) 0,01
Х-ЛПНП на момент скрининга 9994 (99,9) 0,998 (0,994–1,003) 0,53 1,00 (0,99–1,00) 0,46

СР — соотношение риска; ДИ — доверительный интервал.

*Снижение относительного риска, связанное с уменьшением Х-ЛПНП на 1 мг/дл, = 0,6% (Р = 0,007).

Как и предполагалось, СН сопровождалась неблагоприятным прогнозом. Из 781 пациента с СН в анамнезе на протяжении исследования умерло 117 больных в противовес 449 из 9220 пациентов без анамнестических данных об указанной патологии (15% в противовес 4,9%, Р < 0,001). Среди 286 пациентов, госпитализированных за период исследования с диагнозом СН, показатель смертности достиг 28%.

Влияние рандомизированного лечения на частоту госпитализаций по поводу СН

На протяжении периода исследования с основным диагнозом СН было госпитализировано 122 из 4995 пациентов группы 80 мг (2,4%) в противовес 164 из 5006 пациентов (3,3%) группы 10 мг аторвастатина (соотношение риска 0,74; 95% ДИ, 0,59 до 0,94; Р = 0,0116). Кривые Каплана-Мейера для данного клинического исхода представлены на рисунке 1. Среди пациентов с СН в анамнезе частота госпитализации по данной причине составляла 10,6% в группе 80 мг и 17,3% в группе 10 мг аторвастатина (соотношение риска 0,59; 95% ДИ, 0,40 до 0,88; Р = 0,008) (см. рис. 1). Среди пациентов без СН в анамнезе частота госпитализаций по указанной причине была намного ниже — 1,8% в группе 80 мг и 2,0% в группе 10 мг (соотношение риска 0,87; 95% ДИ, 0,64 до 1,16; Р = 0,34) (см. рис. 2). Таким образом, снижение абсолютного риска частоты госпитализаций по поводу СН для группы 80 мг оказалось более значимым среди пациентов с СН в анамнезе. Однако защитный эффект высокой дозы аторвастатина, позволяющий избежать госпитализации по поводу СН, оставался независимым от анамнеза СН. И, наконец, прием высокой дозы аторвастатина обеспечивал снижение частоты госпитализаций в подгруппах, стратифицированных в зависимости от возраста, факта курения, наличия диабета и гипертензии.

img 1-2

Взаимосвязь между частотой госпитализаций по поводу СН и другими показателями

Чтобы определить, являлись ли госпитализации по поводу СН следствием ишемии миокарда или ИМ, изучался временной период между включением в исследование и каждой из госпитализаций по поводу СН. На протяжении указанного интервала времени у 42 из 286 пациентов, госпитализированных по поводу СН, возник ИМ (14,7%), у 65 — присутствовали признаки стенокардии (22,7%), а у 94 пациентов (32,9%) имели место оба заболевания. Из пациентов с ишемией миокарда или ИМ только у 45 (15,7%) ИМ или стенокардия развивались в период 3 месяцев до госпитализации по поводу СН. Ни одного случая очевидной ишемии, предшествовавшей СН, не было зарегистрировано у 192 из 286 пациентов (67%). В противовес этому, у 1469 из 9715 участников исследования (15,1%), не госпитализированных по поводу СН, имелись задокументированная стенокардия или ИМ. Таким образом, несмотря на то что у большего числа пациентов, госпитализированных по поводу СН, ранее имели место ишемические коронарные нарушения, большинству госпитализаций по поводу СН не предшествовали ишемия миокарда или ИМ.

Пациенты были сгруппированы в квинтали в зависимости от уровней холестерина ЛПНП после трех месяцев рандомизированного лечения (табл. 2). Прослеживалось ступенчатое снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф с 11,9% в наиболее высоком квинтале до 7,7% в самом низком (Р < 0,0001). Для каждого снижения холестерина ЛПНП на 1 мг/дл риск госпитализации по поводу СН снижался на 0,6% (Р = 0,007).

Таблица 2. Частота отдельных событий в соответствии с квинталями холестерина ЛПНП при лечении*
Квинтиль 1 (n = 1836; 1722/114) Квинтиль 2 (n = 1932 1403/529) Квинтиль 3 (n = 1987; 968/1019) Квинтиль 4 (n = 2030; 515/1515) Квинтиль 5 (n = 1984; 266/1718)
Диапазон Х-ЛПНП, мг/дл < 64 64–<77 77–<90 90–<106 106
Средний Х-ЛПНП, мг/дл 53,8 70,2 82,9 97,0 121,9
Сердечно-сосудистые катастрофы % 7,7 8,2 9,2 11,1 11,9
Госпитализация по поводу СН, ветвь 10 мг, n (%) 3 (2,6) 16 (3,0) 33 (3,2) 55 (3,6) 52 (3,0)
Госпитализация по поводу СН, ветвь 80 мг, n (%) 33 (1,9) 26 (1,9) 35 (3,6) 18 (3,5) 7 (2,6)
Госпитализация по поводу СН, все пациенты, n (%)§ 36 (2,6) 42 (2,2) 68 (3,4) 73 (3,6) 59 (3,0)

Сердечно-сосудистые события включают: смерть по причине ИБС, нефатальный ИМ, реанимированную остановку сердца и инсульт.
*Показатели Х-ЛПНП на 3 месяце. Аторвастатин 80 мг/аторвастатин 10 мг.  Р для тенденции < 0,0001. § Снижение относительного риска, связанное с уменьшением Х-ЛПНП на 1 мг/дл, = 0,6% (Р = 0,007).

Показатели систолического и диастолического артериального давления между двумя группами лечения были подобными.

Обсуждение

В данном исследовании высокая доза аторвастатина (по сравнению с низкой) обеспечивала существенное снижение частоты госпитализаций по поводу СН у пациентов со стабильной ИБС. Положительный эффект был наиболее выражен у пациентов с СН в анамнезе, и в большинстве случаев он не был опосредован снижением частоты ишемических нарушений перед госпитализацией по поводу СН. Положительный эффект терапии статином с точки зрения предотвращения госпитализации по поводу СН может быть обусловлен и другими механизмами.

Предварительные исследования

Первые сообщения об эффективности профилактики СН статинами представляли собой ретроспективные анализы плацебо-контролированных исследований терапии статинами с целью профилактики коронарных катастроф у больных ИБС. Из данных исследований (Scandinavian Simvastatin Survival Study и Cholesterol and Recurrent Events) исключались пациенты с симптоматической и тяжелой СН в анамнезе. Тем не менее терапия статином снижала риск СН. Неизвестно, являлся ли данный эффект следствием профилактики повторной ишемии или следствием механизмов, не связанных с коронарными сосудами. Недавнее исследование (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) засвидетельствовало, что интенсивная терапия статином снижает риск госпитализаций по поводу СН в большей степени, чем умеренная терапия статином у пациентов с острыми коронарными синдромами.

Было проведено несколько небольших проспективных исследований с целью оценки влияния терапии статином на пациентов с признаками СН. В двух исследованиях у пациентов с дилятационной кардиомиопатией, лечившихся статинами, симптомы СН встречались реже, к тому же у них улучшалась функция левого желудочка, а также снижались плазменные уровни провоспалительных цитокинов и натрийуретического пептида по сравнению с группой плацебо. Указанные небольшие исследования обеспечили предварительные доказательства потенциального положительного эффекта терапии статинами на пациентов с СН.

Наше исследование подтверждает, что лечение высокой дозой статина обеспечивает снижение частоты госпитализаций по поводу СН в большей степени, нежели терапия статинами в низких дозах. Данное исследование, являющееся первым исспытанием по сравнению 2 доз одного и того же статина, свидетельствует, что терапия высокими дозами может обеспечить дополнительную пользу с точки зрения профилактики госпитализаций по поводу СН. Было зарегистрировано снижение относительного риска на 26% среди пациентов, лечившихся 80 мг аторвастатина, по сравнению с получавшими 10 мг. При снижении холестерина ЛПНП на 1 мг/дл на фоне лечения риск госпитализаций по поводу СН уменьшался на 0,6% (Р = 0,007). Выявленные преимущества лечения высокими дозами статинов можно объяснить не только снижением уровней холестерина ЛПНП, но также и другими эффектами данного препарата в высоких дозах.

Потенциальные механизмы

Прогрессирование СН тесно связано с повторными ишемическими нарушениями. Антиатеротромбогенное действие статинов оказывает положительный эффект на пациентов, у которых СН ассоциируется с ИБС. А именно, статины способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки, ограничивают площадь некроза миокарда, сохраняют жизнеспособность сердечной мышцы и улучшают функцию левого желудочка. Таким образом, статины могут снижать риск СН, по крайней мере частично, посредством уменьшения липидов и других антиатеротромботических эффектов.

Было предложено и несколько других механизмов, которые могут объяснять благоприятные эффекты статинов у пациентов с СН. Например, статины улучшают эндотелиальную функцию благодаря снижению продукции вазоконстриктора эндотелина и усилению синтеза оксида азота, являющегося мощным вазодилятатором. В нескольких небольших исследованиях также было засвидетельствовано, что статины снижают уровни фактора некроза опухолей альфа, других провоспалительных цитокинов и С-реактивного протеина, причем данные эффекты, как правило, не зависят от снижения холестерина ЛПНП. Однако в некоторых других исследованиях не удалось засвидетельствовать снижение уровней цитокинов на фоне терапии статином.

Экспериментальные данные также свидетельствуют о роли статинов в противодействии симпатической активации при острой и хронической СН в связи со снижением уровней норадреналина в плазме и ослаблением активности симпатических нервных волокон почек. Однако полученные данные еще следует подтвердить в клинических исследованиях. И, наконец, в исследованиях на животных было доказано, что статины способны угнетать процессы ремоделирования левого желудочка. Однако недавнее проспективное исследование розувастатина у пациентов с хронической СН не засвидетельствовало существенных изменений функции левого желудочка и его размеров после 6 месяцев лечения.

Клинические выводы

В данном исследовании была засвидетельствована эффективность высокой дозы аторвастатина в предотвращении госпитализаций по поводу СН у пациентов с СН в анамнезе. Данный эффект является очень важным, учитывая большую популяцию пациентов с СН и высокую частоту повторных госпитализаций по поводу декомпенсации СН. То, что высокая доза аторвастатина надежнее защищает от СН, чем низкая доза данного препарата, является важной новой находкой. Механизм, ответственный за данный эффект, пока не изучен, он может отличаться от липидоснижающих эффектов терапии статином. Чтобы прояснить подобные механизмы, необходимы дальнейшие рандомизированные проспективные клинические исследования статинов у пациентов с СН.

ВЫВОДЫ

Интенсивная терапия аторвастатином у пациентов со стабильной ИБС существенно снижает частоту последующих госпитализаций по поводу СН по сравнению с низкой дозой. Данный эффект был наиболее выражен у пациентов с СН в анамнезе. Госпитализациям по поводу СН, как правило, не предшествовали ишемические коронарные нарушения, что свидетельствует о том, что высокая доза статина может оказывать благоприятный эффект посредством других, еще не изученных механизмов. В предстоящих рандомизированных клинических исследованиях статинов у пациентов с СН, вероятно, обнаружатся новые важные данные.

Подготовил Владимир Павлюк

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.