Метаболічні ефекти атенололу та карведилолу
в пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом

Ю. М. Сіренко, Є. А. Павлюк, О. Л. Рековець, С. Ю. Савицький
Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром, інсуліночутливість, β-адреноблокатори.

Поєднання серцево-судинних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), та різних метаболічних порушень давно привернуло увагу клініцистів. Вивчення причин розвитку АГ привело дослідників до розуміння, що такі клінічно стерті та маловиражені порушення вуглеводного обміну, як змінена глюкозотолерантність тканин та базальна гіперінсулінемія, можуть бути причиною значного збільшення ризику розвитку серцево-судинної патології. Спостереження за великими популяціями населення та клінічні дослідження довели, що частіше за все такі зміни метаболізму не ізольовані, а перебігають у вигляді симптомокомплексу, до якого входять ожиріння, інсулінорезистентність, порушення ліпідного та вуглеводного обміну, що об’єднується терміном “метаболічний синдром” (МС). У популяції МС трапляється в 10–24% випадків.

Відповідно до сучасних уявлень в основі МС лежить інсулінорезистентність з подальшим компенсаторним збільшенням інсуліну у крові (гіперінсулінемія), що сприяє підвищенню рівня АТ у пацієнтів за такими механізмами: активація симпатичної нервової системи внаслідок гіперінсулінемії; підвищена реабсорбція натрію та води, що призводить до гіперволемії; гіпертрофія судинної стінки, що підвищує периферичний опір судин; порушення функції ендотелію, що підвищує чутливість судин до вазоконстрикторів. У свою чергу, це викликає активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Таким чином, у зв’язку з патогенезом АГ при ожирінні препаратами першої лінії разом з інгібіторами АПФ є β-адреноблокатори.

Однак протягом тривалого часу застосування β-адреноблокаторів у хворих з МС було обмеженим. Це було пов’язано з негативним впливом неселективних β-адреноблокаторів на вуглеводний та ліпідний обмін. Деякі селективні β1-адреноблокатори, які застосовували раніше, також втрачали свою селективність при застосуванні клінічно ефективних доз, їх антагонізм проявлявся стосовно β2-рецепторів. У деяких дослідженнях було засвідчено, що β-адреноблокатори можуть викликати інсулінорезистентність. Крім того, при застосуванні β-адреноблокаторів частіше ніж при використанні інших антигіпертензивних препаратів спостерігається збільшення маси тіла пацієнтів.

Як засвідчено в деяких дослідженнях, β-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності можуть підвищувати рівень тригліцеридів та знижувати рівень ліпопротеїдів високої густини.

Однак ряд досліджень довів, що призначення β-адреноблокаторів у пацієнтів з цукровим діабетом зменшує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень. Одним із найвідоміших досліджень було UKPDS.

Удосконалення групи β-адреноблокаторів (препарати ІІІ покоління) привело до створення неселективного β-адреноблокатора карведилолу, який має вазодилятуючі властивості і, можливо, через це по-іншому впливає на чутливість тканин до інсуліну. У деяких роботах засвідчено, що карведилол збільшує чутливість тканин до інсуліну, тобто знижує інсулінорезистентність [31, 32]. Цю здатність карведилолу пов’язують із α1-адреноблокуючою активністю, яка може бути особливо виражена в поєднанні з блокадою β2-адренорецепторів.

Мета цього дослідження — порівняти вплив атенололу та карведилолу на метаболічні показники як представників одного класу антигіпертензивних препаратів, що потенційно мають різний ефект на глікемію в пацієнтів з метаболічним синдромом.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 68 пацієнтів (36 у групі атенололу та 32 у групі карведилолу). Пацієнти мали вік від 18 до 65 років, у них була артеріальна гіпертензія (АГ) та метаболічний синдром (МС) відповідно до критеріїв ATP III 2001 р. (Adult Treatment Panel III). У всіх пацієнтів діагностовано м’яку або помірну артеріальну гіпертензію відповідно до класифікації ВООЗ (1999) за умови, що в кінці семиденного періоду відміни всіх антигіпертензивних препаратів середні значення артеріального тиску (АТ), виміряного в першій половині дня в положенні сидячи, становили: офісний систолічний артеріальний тиск (САТ) 140 мм рт. ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ)  90 мм рт. ст. Пацієнти з наявним цукровим діабетом виключались із дослідження. Усім пацієнтам на початку та в кінці періоду лікування проводили 2-годинний пероральний глюкозотолерантний тест (ПГТТ) з використанням 75 г глюкози. Нормальну глюкозну толерантність визначали як рівень глюкози натще <6,1 ммоль/л, а через 2 години <7,8 ммоль/л. Порушення глюкози натще  6,1 ммоль/л, але <7,0, а через 2 години <7,8 ммоль/л. Порушення толерантності до глюкози визначали при рівні глюкози натще <7,0 ммоль/л, а через 2 години  7,8, але <11,1 ммоль/л. Хворих, у яких при навантаженні глюкозою було виявлено цукровий діабет, також виключали з подальшого дослідження.

Для визначення ступеня інсулінорезистентності обчислювали індекс НОМА за такою формулою: глюкоза натще (ммоль/л) x інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5. При його значенні > 3,0 діагностували інсулінорезистентність. Визначали площу під кривою глюкози та інсуліну при проведенні ПГТТ.

Усім хворим проводили оцінку показників обміну холестерину з визначенням вмісту загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїнів високої густини (ХС ЛПВГ), холестерину ліпопротеїнів низької густини (ХС ЛПНГ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької густини (ХС ЛПДНГ) в сироватці крові, обчислювали індекс атерогенності.

Індекс маси тіла (ІМТ) визначали за формулою: ІМТ = вага (кг) / зріст (м2). Вимірювали окружність талії горизонтально навколо живота на рівні пупка та стегон на рівні найбільш виступаючої їх частини, визначали їх співвідношення одну до одної.

24-годинне амбулаторне моніторування АТ проводили за допомогою апаратів ABРM-04 (фірма “Медітех”, Угорщина). Відповідну дорослу манжету накладали на середню третину плеча. Монітор активізували за стандартним протоколом кожні 15 хвилин у денні години (06:00–22:00) та кожні 30 хвилин у нічний час. Аналіз отриманих даних з обчисленням показників, що вивчалися, проводили з використанням програмного забезпечення цього апарата. Розраховували добові показники: середньодобові, середньоденні та середньонічні САТ, ДАТ, пульсовий АТ (ПАТ), індекс варіабельності (стандартне відхилення, Ст. відх.) САТ, ДАТ, ПАТ, ЧСС, добовий індекс (ДІ) САТ, ДАТ, часовий індекс (Час. інд.) САТ, ДАТ, індекс навантаження тиском (Інд. нав. тиск.) САТ, ДАТ.

Після початкового обстеження методом конвертів пацієнти були поділені на дві групи. Перша група пацієнтів отримувала атенолол 50–100 мг 1 раз на добу, друга — карведилол 12,5–25 мг 2 рази на добу. В дослідженні використовували „Таллітон” — інноваційний карведилол виробництва компанії „Егіс” (Угорщина) та „Атенолол–Дарниця” (Україна). Дозу препаратів титрували до досягнення цільового АТ < 140/90 мм рт. ст. Якщо протягом першого місяця лікування не досягали цільового рівня АТ, то до терапії додавали гідрохлортіазид 12,5 мг/добу. Період спостереження становив у середньому для обох груп 4 ± 0,5 місяці. У процесі спостереження пацієнти не змінювали свій звичайний режим харчування та фізичну активність, а також додатково не приймали фібрати, статини, метформін, глітазони.

Усі описані дослідження пацієнтам були проведені на початку та в кінці строку спостереження.

Статистична обробка. На основі отриманих даних було створено базу даних у системі Microsoft Exel. Обробку результатів проводили за допомогою пакета аналізу в системі Microsoft Exel та програми SPSS 11.0. Достовірність отриманих даних визначали методом парного двовибіркового тесту з використанням критерію t Ст’юдента для середніх величин або використовували двовибірковий незалежний t-тест для середніх величин у групах з непараметричним розподілом (метод Mann-Whitney) після визначення характеру розподілу. Робили кореляційний аналіз за методом Spearmen.

Результати

Клінічна характеристика пацієнтів на початку дослідження представлена в таблиці 1. Як видно з таблиці, достовірної різниці за демографічними, початковим рівнем АТ та показниками обміну глюкози між групами не було.

Таблиця 1. Характеристика хворих на початку дослідження (M ± m)
Показник Атенолол
(n = 36)
Карведилол
(n = 32)
P (достовірність різниці)
Вік, роки 52,14 ± 1,82 49,39 ± 2,32 НД*
Чоловіки/жінки (%) 36/64 50/50 НД
Офісний САТ, мм рт. ст. 163,67 ± 2,30 164,97 ± 1,60 НД
Офісний ДАТ, мм рт. ст. 91,78 ± 1,32 92,3 ± 1,03 НД
Офісна ЧСС, уд./хв. 71,33 ± 1,11 72,44 ± 1,33 НД
ДМАТ САТ, мм рт. ст. 135,01 ± 2,24 133,66 ± 1,99 НД
ДМАТ ДАТ, мм рт. ст. 77,49 ± 1,66 79,84 ± 1,73 НД
ДМАТ ЧСС, уд./хв. 71,71 ± 1,64 71,56 ± 1,93 НД
ІМТ, кг/м2 32,97 ± 0,89 32,34 ± 0,36 НД
Порушення вмісту глюкози натще, n (%) 7 (19,44) 6 (18,75) НД
Порушення толерантності до вуглеводів, n (%) 5 (13,88) 5 (15,65) НД
Нормальна глюкозна толерантність, n (%) 24 (66,67) 21 (65,6) НД
НОМА > 3, n (%) 10 (27,77) 8 (25) НД

НД — недостовірно.

На фоні призначеного лікування достовірно зменшувався рівень АТ (рисунок 1, 2) як при офісному вимірюванні, так і при добовому моніторуванні на фоні лікування, але не відрізнявся в порівнюваних групах пацієнтів. Так, зменшення офісного САТ становило 31 мм рт. ст. при лікуванні атенололом та 34 мм рт. ст. при лікуванні карведилолом, зменшення офісного ДАД — 11,68 та 9,68 мм рт. ст. відповідно. Зменшення середньодобового САТ становило 10,55 та 11,59 мм рт. ст. на фоні лікування атенололом та карведилолом відповідно, ДАТ зменшилось відповідно на 10,25 та 10,02 мм рт. ст. Зміни варіабельності артеріального тиску та ЧСС в обох групах були недостовірними. Не було виявлено достовірного кореляційного зв’язку між рівнем зниження артеріального тиску та змінами глюкози та інсуліну натще.

img 1-2

На початку дослідження явна інсулінорезистентність (рівень НОМА > 3,0) була виявлена лише у 28% хворих у групі атенололу і 25% хворих у групі карведилолу (різниця між групами недостовірна). Нормальну глюкозну толерантність спостерігали у 65–66% пацієнтів в обох групах. Порушення глюкози натще та порушення толерантності до глюкози виявлено в 19% пацієнтів у групі атенололу та пацієнтів у групі карведилолу. Зміни метаболічних показників у кінці лікування порівняно з початковими даними представлено в таблиці 2. Так, карведилол сприяв достовірному зниженню вмісту інсуліну натще на 20,4%, показника НОМА на 17,4%, рівень глюкози натще достовірно не змінився. На фоні лікування атенололом збільшення інсуліну натще, НОМА становило відповідно 74,52%, 87,7%. Вміст глюкози натще у хворих цієї групи мав тенденцію до зростання на 5,6%. Спостерігалась значна достовірна різниця між групами в кінці лікування за показниками НОМА та інсуліну натще. На фоні лікування карведилолом достовірно знижувались площа під кривою інсуліну на 13,62%, тоді як на фоні лікування атенололом збільшувалась на 20,41%. Різниця між групами в кінці лікування за площею під кривою інсуліну достовірно відрізнялася на користь карведилолу на 33,27% (р < 0,05).

Таблиця 2. Метаболічні показники на початку та в кінці лікування (M ± m)
На початку лікування У кінці лікування
Показник Атенолол (n = 36) Карведилол (n = 32) P (між групами) Атенолол
(n = 36)
Карведилол
(n = 33)
P (між групами)
НОМА 2,2 ± 0,25 2,13 ± 0,24 НД 4,13 ± 0,49* 1,76 ± 0,20* < 0,0001
Глюкоза натще, ммоль/л 5,53 ± 0,13 5,56 ± 0,16 НД 5,84 ± 0,17 5,43 ± 0,12 НД
Інсулін натще 8,91 ± 1,04 8,77 ± 0,82 НД 15,55 ± 1,68* 6,98 ± 0,72* < 0,0001
Глюкоза через 2 години при проведенні ПГТТ, ммоль/л 6,34 ± 0,30 6,32 ± 0,36 НД 7,42 ± 0,46* 6,29 ± 0,4* НД
Площа під кривою глюкози, ммоль/л/год. 14,13 ± 0,55 14,62± 0,71 НД 15,53 ± 0,62* 14,06±0,77* НД
Площа під кривою інсуліну, мкОд/мл/год. 90,86±13,29 71,24± 6,22 НД 109,41±13,08* 61,54±6,55* < 0,0001

* — достовірність різниці наведена в кінці спостереження між групами, Р < 0,0001. НД — недостовірно.

Аналіз показників ліпідів у сироватці крові у групах спостереження засвідчив динаміку в обох групах (таблиця 3). Як видно з таблиці, у групі карведилолу була достовірна позитивна динаміка всіх показників ліпідів крові, особливо тригліцеридів (ТГ) та загального холестерину. Так, ТГ та загальний холестерин у групі карведилолу знизилися на 20,67 та 8,3% відповідно. У групі атенололу рівень ТГ збільшився на 9%, а загального холестерину зменшився на 3,9% відповідно. Аналіз даних у кінці лікування між групами засвідчив достовірну різницю в рівні тригліцеридів у групі карведилолу порівняно з групою атенололу (р < 0,001).

Таблиця 3. Динаміка показників ліпідів крові у групах спостереження (M ± m)
Показник Атенолол (n = 36) Карведилол (n = 32)
На початку лікування У кінці лікування На початку лікування У кінці лікування
Загальний холестерин, ммоль/л 6,38 ± 0,15 6,13 ± 0,16* 6,38 ± 0,15 5,85 ± 0,25*
Тригліцериди, ммоль/л 1,79 ± 0,13 1,95 ± 0,20* 1,79 ± 0,14 1,42 ± 0,15*§
ХС ЛПВГ, ммоль/л 1,18 ± 0,04 1,20 ± 0,03* 1,18 ± 0,03 1,21 ± 0,03*
ХС ЛПНГ, ммоль/л 4,31 ± 0,18 4,03 ± 0,15* 4,36 ± 0,17 3,94 ± 0,20*
ХС ЛПДНГ, ммоль/л 0,78 ± 0,06 0,88 ± 0,09* 0,79 ± 0,05 0,66 ± 0,07*
Індекс атерогенності 4,64 ± 0,26 4,27 ± 0,25* 4,53 ± 0,20 3,91 ± 0,24*

* — достовірність різниці на початку та в кінці лікування у групі, Р < 0,0001.

§ — достовірність різниці в кінці лікування між групами, Р < 0,001.

img 3-4

Дискусія

Метаболічний синдром чітко пов’язаний з інсулінорезистентністю [8]. Артеріальна гіпертензія та дисліпідемія — це фактори, які підвищують ризик серцево-судинних захворювань та ЦД 2 типу. АГ трапляється у 2 рази частіше у пацієнтів з ЦД порівняно з пацієтнами без ЦД. 75% серцево-судинних захворювань у пацієнтів з ЦД супроводжуються АГ. Раціональний початок лікування пацієнтів з АГ та інсулінорезистентністю може запобігати виникненню ЦД 2 типу та серцево-судинних захворювань.

У певних дослідженнях було доведено, що призначення β-адреноблокаторів у пацієнтів з цукровим діабетом зменшує ризик серцево-судинних уражень.

Одним із найвідоміших є дослідження UKPDS, в якому порівнювали вплив зниження АТ із застосуванням каптоприлу та атенололу на запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та АГ. Дослідження тривало майже 9 років, у ньому брало участь 758 пацієнтів (400 хворих отримували каптоприл, 358 — атенолол). На фоні лікування АТ зменшився майже однаково в обох групах. Кількість серцево-судинних ускладнень, зумовлених цукровим діабетом, була практично однакова. Смертність, пов’язана з діабетом, а також загальна смертність, частота інфарктів, інсультів, захворювань периферичних судин не мали достовірної різниці у групах. Рівень глікозильованого гемоглобіну був вищим у групі атенололу протягом перших 4-х років, однак надалі його рівень став однаковим в обох групах. Було відзначено збільшення маси тіла у групі атенололу. Достовірної різниці в рівні ліпідів крові між групами зафіксовано не було. Таким чином, ми маємо достовірні дані, що атенолол та каптоприл є однаково ефективними для зниження АТ та зменшення серцево-судинних уражень у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та АГ.

Дослідження останніх років LIFE та ASCOT засвідчили, що хворі на АГ високого ризику при лікуванні на основі атенололу навіть при ефективному контролі АТ порівняно з препаратами інших класів мають на 20–25% більший ризик розвитку цукрового діабету. Такі результати значною мірою стримують лікарів від використання β-адреноблокаторів у хворих з метаболічними порушеннями.

Останніми роками створені нові β-адреноблокатори, які практично не мають тих несприятливих побічних ефектів, які спостерігалися в атенололу. Препарат ІІІ покоління карведилол, можливо, завдяки своїм вазодилятуючим властивостям позитивно впливає на чутливість тканин до інсуліну, знижує інсулінорезистентність.

Це дослідження засвідчило, що при прийомі 50–100 мг атенололу на добу та 25–50 мг карведилолу однаково задовільно зменшувалися середні показники САТ, ДАТ при ДМАТ. Водночас при прийомі карведилолу спостерігалося поліпшення чутливості до інсуліну та показників ліпідного обміну.

У доступній літературі є дані про те, що у клінічних дослідженнях засвідчено позитивні метаболічні ефекти карведилолу. Так, карведилол у дозі 50 мг на добу мав позитивний ефект на рівень глюкози та інсуліну натще порівняно з атенололом 100 мг на добу в пацієнтів з ожирінням, АГ та цукровим діабетом 2 типу протягом 24-х тижнів спостереження, при цьому маса тіла пацієнтів не зменшувалась. Показники ліпідного спектра, а саме тригліцериди та холестерин ліпопротеїдів дуже високої густини, також поліпшувались в кінці спостереження [33]. Дослідження GEMINI у пацієнтів з 2 типом цукрового діабету, яких лікували карведилолом або метопрололом, довело, що карведилол поліпшував рівень глікозильованого гемоглобіну, він є більш метаболічно нейтральним препаратом порівняно з метопрололом [34].

Наведені дані дають нову основу для вибору лікування інсулінорезистентності та артеріальної гіпертензії і можуть стати початком нових досліджень у вивченні терапевтичного ефекту карведилолу в пацієнтів з інсулінорезистентністю та пов’язаними метаболічними і серцево-судинними захворюваннями.

Таким чином, використання різних β-адреноблокаторів у хворих на АГ та МС при відповідному контролі АТ може спричиняти різні метаболічні наслідки. Терапія карведилолом у таких хворих забезпечувала задовільний антигіпертензивний ефект та позитивно впливала на показники карбогідратного та ліпідного обміну.

Висновки

1. Карведилол (таллітон) та атенолол однаково ефективно знижували рівень артеріального тиску при офісному та амбулаторному моніторуванні. Зменшення середньодобового систолічного артеріального тиску становило 10,55 та 11,59 мм рт. ст. на фоні лікування атенололом та карведилолом відповідно, середньодобового діастолічного артеріального тиску — відповідно на 10,25 та 10,02 мм рт. ст.

2. На фоні лікування карведилолом спостерігалося достовірно більше порівняно з атенололом поліпшення метаболічних показників у пацієнтів з м’якою та помірною артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом, що проявилося у зменшенні інсуліну натще на 20,4% на противагу збільшенню на 74,52% при лікуванні атенололом; зменшення площі під кривою інсуліну на фоні лікування карведилолом становило 13,62% на противагу збільшенню на 20,41% при лікуванні атенололом.

3. На фоні лікування карведилолом відзначено виражене поліпшення інсуліночутливості, що виразилося у зменшенні показника НОМА на 17,4%, тоді як при лікуванні атенололом спостерігалося збільшення НОМА на 87,7%.

4. На фоні лікування карведилолом відбувалося вираженіше порівняно з атенололом поліпшення показників ліпідів крові, особливо вмісту тригліцеридів та загального холестерину. Рівень тригліцеридів на фоні лікування карведилолом зменшився на 20,67%, а рівень загального холестерину — на 8,3%.

Література

  • 1. Амосова Е.Н. Блокада рецепторов ангиотензина — новое направление в лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. — 1999. — № 4. — С. 87–91.
  • 2. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. — 2001. — №3. — С. 4–9.
  • 3. Перцева Н.О. Метаболический синдром у больных артериальной гипертензией / Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. — Київ, 1998. — С. 217–218.
  • 4. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром .— Харьков, 2002. — С. 10–16.
  • 5. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. — 2004. — Vol. 56. — P. 351-367.
  • 6. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboina A, et all. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ-modulating activity // Hypertension. — 2004. — vol. 43. — p. 1-10.
  • 7. Bloch MJ, Basile JN. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ activity // The Journal of Clinical Hypertension. — 2004. — Vol. 6. — P. 466-468.
  • 8. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1643-1649.
  • 9. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monanui T, Muggeo M. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.
  • 10. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A, et all. PPAR-γ-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 137.
  • 11. Derosa G, Cicero AFG, Bertone G et all. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study // Clinic. Therapeutics. — 2004. — Vol. 26. — P. 1228-1236.
  • 12. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et all. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study // Hypertension Research. — 2004. — Vol. 27. — P. 457-464.
  • 13. Doggrell SA. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 5. — P. 2397-2400.
  • 14. Fujimoto M, Masuzaki H, Tanaca T, et all. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 576. — P. 492-497.
  • 15. Haffner SM, Kennedy E, Gonzales C, Stem MP, Miettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care — 1996. — Vol. — 19. — P. 1138-1141.
  • 16. Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et all. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 498.
  • 17. Michel MC, Bohner H, Koster J, et all. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study // Drug Safety. — 2004. — Vol. 27. — P. 335-344.
  • 18. Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et all. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 757-758.
  • 19. PA van Zwieten, G Mancia. The metabolic syndrome — a therapeutic challenge. Amsterdam, the Netherlands. — 2005. — P. 79.
  • 20. Pershadsingh HA, Kurtz TW. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1015.
  • 21. Raji A, Seely EW, Bekins SA et all. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 172-178.
  • 22. Reaven G. Metabolic Syndrome // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 286.
  • 23. Reaven GM, Hoffman BB. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 435–437.
  • 24. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 374–381.
  • 25. Rosano GM, Vitale C, Castiglioni C, et all. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. № 17. — P. 606. (abstr. 2818).
  • 26. Schupp M, Jance J, Clasen R, et all. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-γ activity // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2054-2057.
  • 27. T.W. Kurtz, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyong the rennin-angiotensin system // Journal of Hypertension. — 2004. — Vol. 22. — P. 1-9.
  • 28. T.W. Kurtz. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator // Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9-S16.
  • 29. Velliquette RA, Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104-1111.
  • 30. Wang TD, Chen WJ, Lin JW et all. Effects of risiglitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93. — P. 362-365.
  • 31. Jakob S., Rett K, Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: Do we have to redefine the role of b — blocking agents? // Amer. J. Card. 1998;11:1258-65
  • 32. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения бета-адреноблокаторов с вазодилятирующими свойствами у больных с артериальной гипертонией // Consilium medicum. — 2004 — №2. — С. 39–41.
  • 33. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, De Rosa N, Ziccardi P, Ragone R, De Angelis L, D’Onofrio F. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. // Ann Intern Med. 1997 Jun 15; 126(12):955-9.
  • 34. Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pedersen C. Metabolic effect or beta — adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol // Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6(4): 209-17.
  • 35. The rational and design of the Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) trіаl // J Diabetes Complications. 2005 Mar-Apr;19(2):74-9.