КОНСУЛЬТАНТ

Антикоагулянтная терапия в амбулаторных условиях

Сокращенное изложение

А. L. Du Breuil, E. M. Umland
Am Fam Physician 2007;75:1031-42

Для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), профилактики системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий или наличием искусственных клапанов сердца, предотвращения инсульта и повторного инфаркта миокарда у отдельных групп пациентов применяется варфарин, нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ). НМГ изменили схему антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях, поскольку теперь нет потребности находиться в больнице для начала оральной терапии по поводу острой ВТЭ или назначения переходного лечения, когда перед проведением инвазивных процедур варфарин временно отменяется.

В данной статье рассматриваются показания к назначению варфарина и НМГ, цели и сроки лечения, представлены советы, как начинать терапию и каким образом разрешать наиболее распространенные проблемы во время лечения. Большинство представленных рекомендаций основаны на результатах VII конференции по антитромботической и тромболитической терапии Американской коллегии торакальных врачей (АКТВ, 2004 г.).

Варфарин

Механизм действия

Варфарин действует на циклический процесс превращения витамина К в эпоксид витамина К с последующим карбоксилированием терминальных зон протеинов витамина К, в результате чего снижается уровень II, VII, IX и X факторов свертывания в крови (Ansell J. et al., 2004). Кроме того, угнетается карбоксилирование регуляторных антикоагулянтных белков C и S, это обусловливает прокоагулянтный эффект на ранних этапах терапии варфарином.

О снижении уровней II, VII и X факторов свертывания свидетельствуют показатели протромбинового времени. Учитывая, что в различных лабораториях для определения протромбинового времени применяется тромбопластин разных производителей, для стандартизации результатов исчисляется международный нормализированный индекс (МНИ).

Влияние приема пищи, других лекарств и заболеваний

Активность варфарина может повышаться или снижаться под воздействием других препаратов, приема пищи и различных заболеваний (таблица 1). Некоторые из возможных взаимодействий, например с метронидазолом и триметопримом/сульфаметоксазолом (Бисептолом), наблюдаются в результате угнетения метаболизма варфарина. Амиодарон (Кордарон) потенцирует эффекты варфарина и, учитывая длительный период полувыведения активного метаболита (61 день), в данном случае необходим тщательный контроль уровня МНИ независимо от того, добавляется ли амиодарон к терапии варфарином или, наоборот, комбинированная терапия отменяется.

Таблица 1. Лекарственные взаимодействия варфарина и взаимосвязь с пищевыми продуктами (по Ansell J. et al., 2005)

Усиливают эффекты варфарина Ослабляют эффекты варфарина

Лекарства

• Парацетамол

• Алкоголь (при наличии сопутствующего заболевания печени)

• Амиодарон (Кордарон)

• Анаболики

• Циметидин

• Ципрофлоксацин

• Дисульфирам

• Эритромицин

• Флуконазол

• Вакцина против вируса гриппа

• Изониазид

• Итраконазол

• Ловастатин

• Метронидазол

• Миконазол

• НСПВП

• Норфлоксацин

• Офлоксацин

• Омепразол

• Дифенин

• Пропафенон

• Пропранолол

• Пропоксифен

• Хинидин

• Салицилаты

• Тамоксифен

• Тетрациклин

• Тироксин

• Триметоприм / сульфаметоксазол (Бисептол)

• Витамин E

Лекарственные травы и фитопрепараты

• Лютик полевой

• Дягиль лекарственный

• Чеснок

• Гинкго

• Папаин

Лекарства

• Азатиоприн

• Барбитураты

• Карбамазепим

• Холестирамин

• Циклоспорин

• Диклоксациллин

• Гризеофульвин

• Нафциллин

• Рифампицин

• Сукралфат

• Тразодон

Пищевые продукты

• Авокадо (в большом количестве)

• Энтеральное питание с высокими содержаниями витамина K

• Пищевые продукты с высокими содержаниями витамина K, например брокколи, брюссельская капуста, обычная капуста, листовая капуста, сырой цикорий, огородная капуста, листовой салат, майонез, молодые листы горчицы, петрушка, шпинат, сырая листовая свекла, сырая зелень редиса, полевая горчица

• Зеленый чай

Лекарственные травы и фитопрепараты

• Коэнзим Q10

• Женьшень

• Зверобой

При индукции метаболизма варфарина в печени могут наблюдаться взаимодействия с другими препаратами, такими как барбитураты, карбамазепим и рифампицин, в результате чего снижается уровень свободного, активного варфарина и появляется необходимость в повышении его дозы. И наоборот, препараты для замещения функции щитовидной железы, такие как левотироксин, способны повышать распад факторов свертывания крови, поэтому дозу варфарина при параллельном лечении следует снижать. Взаимодействие с салицилатами и НСПВП заключается в том, что под воздействием вышеупомянутых средств повышается кровоточивость, связанная с варфарином, вследствие угнетения активности тромбоцитов и риска эрозирования слизистой желудка.

В большинстве пищевых продуктов, угнетающих антикоагулянтный эффект варфарина, содержится большое количество витамина K. Важно объяснить пациентам, что не следует избегать таких продуктов, наоборот, их рекомендуется потреблять в умеренном количестве, избегая резких количественных колебаний, которые привели бы к сдвигам уровня МНИ. На эффективность терапии варфарином также влияют многие лекарственные растения (среди которых чаще всего применяется гинкго), что может потребовать снижения дозы варфарина (таблица 1).

На предполагаемые результаты терапии варфарином может влиять рак определенного гистологического типа, гипер- и гипотиреоз, заболевания печени. Метаболизм варфарина может снижаться при застойных явлениях в печени, в результате чего в крови будет циркулировать свободный, активный варфарин в высокой концентрации. Гипертиреоз повышает метаболизм факторов свертывания крови, усиливая эффекты варфарина.

Показания, цели и сроки лечения

В таблице 2 представлены показания, цели и сроки терапии варфарином согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей (2004 г.).

Таблица 2. Терапия варфарином: показания, цели и продолжительность курса лечения

Показание Целевой уровень МНИ* Сроки терапии

Профилактика венозной тромбоэмболии (по Geerts W. H. et al., 2004)

Ортопедия

Протезирование тазобедренного сустава в плановом порядке

2,5

28–35 дней

Артропластика коленного сустава в плановом порядке

2,5

Как минимум, 10 дней

Оперативное вмешательство по поводу перелома бедренной кости

2,5

28–35 дней

Венозная тромбоэмболия и ТЭЛА (по Buller H. R. et al., 2005)

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или ТЭЛА

2,5

Первый эпизод, обусловленный обратимым (-и) фактором (-ами) риска: 3 месяца

Первый эпизод неясного генеза: 6–12 месяцев; рассмотреть показания для постоянной терапии

У онкологических больных: НМГ на срок 3–6 месяцев, затем — постоянное лечение варфарином

У пациентов с антителами к фосфолипидам или с двумя и более эпизодами тромбофилии: 12 месяцев; согласно другим авторам — постоянно

У пациентов с дефицитом антитромбина, белков C или S, мутацией гена, кодирующего V фактор Лейдена1 или протромбин 20102, гомоцистинемией3 или высоким уровнем VIII фактора свертывания крови: 6–12 месяцев; согласно другим авторам — постоянно

Два эпизода объективно задокументированных тромботических нарушений: постоянно

Фибрилляция предсердий (по Singer D. E. et al., 2004)

Высокий риск инсульта

2,5

Постоянно

Постоянная или пароксизмальная форма фибрилляции предсердий§

2,5

Постоянно

Трепетание предсердий

2,5

Постоянно

Плановая кардиоверсия

2,5

Три недели до и 4 недели после кардиоверсии

Патология клапанов сердца (по Salem D. N. et al., 2004)

Ревматическое поражение митрального клапана с фибрилляцией предсердий или наличие в анамнезе системной эмболии

2,5

Долгосрочно

Пациенты, перенесшие вальвулопластику митрального клапана

2,5

Три недели до и 4 недели после операции

Механические протезы клапанов сердца

Двустворчатый искусственный клапан святого Иуды (St. Jude Medical) в аортальном положении

2,5

Долгосрочно

Митральный клапан

3,0

Долгосрочно

Механические клапана (двустворчатый фирмы Carbomedics либо дисковый фирмы Medtronic Hall) в аортальном положении

2,5

Долгосрочно

Шариковый протез

3,0 с аспирином

Долгосрочно

Механические клапаны плюс наличие факторов риска, таких как фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, дилатация левого предсердия, низкая фракция выброса

3,0

Долгосрочно

Биопротезы

2,5

Три месяца

ИБС (по Harrington R. A. et al., 2004)

Пациенты, у которых возможно проведение рутинного мониторинга уровня МНИ

2,5 с аспирином, 3,5 без аспирина

Долгосрочно (до 4 лет)

Пациенты из группы высокого риска||, перенесшие инфаркт миокарда

2,0–3,0 с аспирином

Три месяца

* Целевой диапазон МНИ = целевой уровень МНИ ± 0,5.

Рекомендуется назначать варфарин в первый день лечения НМГ или нефракционированным гепарином.

Наличие в анамнезе ишемического инсульта, транзиторного нарушения мозгового кровообращения ишемического генеза, системной эмболии; возраст старше 75 лет; нарушение систолической функции левого желудочка и/или застойная сердечная недостаточность; наличие артериальной гипертензии или сахарного диабета.

§ У пациентов в возрасте 65–75 лет при отсутствии других факторов риска; следует отметить, что в качестве альтернативного лечения в данной популяции можно назначать аспирин в дозе 325 мг.

|| Пациенты с наличием в анамнезе обширного инфаркта миокарда передней стенки или тромбоэмболии, тяжелой сердечной недостаточности, внутрисердечного тромбоза по данным ЭхоКГ.

  • 1 Аномальный V фактор свертывания крови, наследуемый по аутосомно-доминантному типу, он вызывает гиперкоагуляцию, поскольку не инактивируется активированным протеином С. (Прим. перев.)
  • 2 Мутация гена, кодирующего протромбин, приводящая к повышению уровня протромбина в плазме крови и, следовательно, к повышенному риску венозной тромбоэмболии. (Прим. перев.)
  • 3 Врожденное нарушение метаболизма метионина, приводящее к накоплению гомоцистеина и его метаболитов в крови и моче, сопровождается повышенным риском тромбоза артерий и венозной тромбоэмболии, возможно, вследствие повреждения эндотелиоцитов. (Прим. перев.)

Дозы

У больных пожилого возраста с фибрилляцией предсердий терапию варфарином лучше начинать с дозы 5 мг/день, тогда как у молодых пациентов, получавших НМГ по поводу ВТЭ, рекомендуемая стартовая доза варфарина составляет 10 мг/день.

Контроль уровня МНИ следует начинать не ранее, чем после введения первых 2–3 доз варфарина (Ansell J. et al., 2005). Несмотря на то, что в рекомендациях АКТЛ не упоминается о частоте мониторинга, в целом для пациентов наиболее удобной является следующая схема: проверка уровня МНИ сначала дважды в неделю, затем раз в неделю, один раз в 2–3 недели и, в конечном итоге, ежемесячно. Если дозы варфарина и уровень МНИ значительно не изменяются, оставаясь в пределах заданного диапазона, график последующих визитов больного можно планировать не еженедельно, а каждые 2 недели. Даже если уровень МНИ остается стабильным длительное время, следует контролировать данный показатель хотя бы один раз в месяц (Ansell J. et al., 2005).

Если уровень МНИ выходит за пределы заданного диапазона, необходимо установить причину. Коррекция дозы, как правило, составляет 5–20% от общей недельной дозы (см. таблицы 3 и 4, рис. 1). Если МНИ не достигает терапевтического уровня, варфарин можно временно отменить, иногда возникает необходимость в назначении витамина K.

Таблица 3. Алгоритм начала терапии варфарином с дозы 5 мг* (по Kovacs M. J. et al., 2003)

День МНИ Доза (мг)

1

5,0

2

5,0

3

<1,5

1,5–1,9

2,0–3,0

> 3,0

10,0

5,0

2,5

0,0

4

< 1,5

1,5–1,9

2,0–3,0

> 3,0

10,0

7,5

5,0

0,0

5

< 2,0

2,0–3,0

>3,0

10,0

5,0

0,0

6

<1,5

1,5–1,9

2,0–3,0

>3,0

12,5

10,0

7,5

0,0

*На основании исследования пациентов с венозной тромбоэмболией, также получавших гепарин.

Таблица 4. Расчет конечной поддерживающей дозы варфарина* (по Pengo V. et al.,2001)

МНИ на 5-й день мг в неделю

1,0

71

1,2

48

1,4

39

1,6

33

1,8

29

2,0

26

2,2

23

2,4

21

2,6

19

2,8

17

3,0

16

3,2

14

3,4

13

*На основании величины МНИ на 5-й день после приема варфарина по 5 мг/день на протяжении 1–4 дня у пациентов, не получавших гепарин.

img 1

Гепарин

Фармакология и дозы нефракционированного гепарина

Нефракционированный гепарин состоит из гетерогенной смеси гликозаминогликанов, молекулярная масса которых колеблется в пределах 3000–30 000 Дальтон (средняя молекулярная масса — 15 000 Дальтон). Гепарин связывается с антитромбином III плазмы крови и таким образом катализирует инактивацию тромбина и других факторов свертывания крови (Hirsh J. et al., 2004).

Учитывая непредсказуемое влияние нефракционированного гепарина на коагуляцию, при его применении следует тщательно контролировать показатели коагулограммы. Максимальная активность гепарина в плазме крови достигается через 2–3 ч. после парентерального введения, рекомендуется повторять коагулограмму каждые 6 ч для поддержания активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) в 1,5–2,5 раза выше нормы (Hirsh J. et al., 2004). В таблице 5 представлены рекомендации по дозированию антикоагулянтов.

Нефракционированный гепарин может вызывать тромбоцитопению с низким уровнем тромбоцитов и парадоксальной гиперкоагуляцией. При длительном лечении наблюдались случаи остеопении. Антагонистом антикоагулянтного эффекта нефракционированного гепарина является протамин, который обычно вводится по 1 мг на каждые 100 ЕД гепарина.

Фармакология и дозирование НМГ

НМГ — фрагменты гепарина со средней молекулярной массой 4000–5000 Дальтон (в пределах от 2000 до 9000 Дальтон). Фрагменты меньшего размера плохо связываются с белками плазмы крови, это обеспечивает более предсказуемое антикоагулянтное действие. НМГ также меньше связываются с макрофагами и эндотелиоцитами и благодаря этому имеют более длительный период полувыведения из плазмы крови; максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3–5 ч после подкожного введения. Поскольку НМГ выводятся почками, у больных с почечной недостаточностью период их полувыведения удлиняется. Большинству пациентов, получающих НМГ, не требуется контроль лабораторных показателей, за исключением больных с тяжелым ожирением (общая масса тела превышает 149,7 кг) или почечной недостаточностью. Контролируется уровень антифактора Ха через 4 ч после инъекции (Hirsh J. et al., 2004).

Если необходимо срочно нивелировать антикоагулянтное действие НМГ, вводится протамин из расчета 1 мг на 100 единиц антифактора Ха (1 мг эноксипарина соответствует 100 единицам антифактора Ха). Однако с помощью протамина невозможно достичь полного угнетения эффектов НМГ (Hirsh J. et al., 2004).

Лечение тромбоза глубоких вен и немассивной ТЭЛА с помощью НМГ

Лечение острой ВТЭ с помощью НМГ в амбулаторных условиях так же безопасно и эффективно, как и нефракционированным гепарином стационарно, благодаря этому уменьшается необходимость госпитализации таких больных (Buller H. R. et al., 2005; Dolovich L. R. et al., 2000). Согласно метаанализу Dolovich L. R. et al. (2000), применение НМГ по сравнению с нефракционированным гепарином сопровождалось снижением общей смертности в основном благодаря снижению смертности в популяции онкологических больных. Риск рецидивирующей ВТЭ, ТЭЛА, массивного или легкого кровотечения и тромбоцитопении в группах НМГ и нефракционированного гепарина был сравнимым (Dolovich L. R. et al., 2000). При сравнении лечения НМГ один или два раза в день и нефракционированным гепарином результаты терапии во всех трех группах были подобными (Hirsh J. et al., 2004). АКТВ рекомендует вводить НМГ один или два раза в день, а двукратное введение показано онкологическим больным (Buller H. R. et al., 2005). При сравнении пяти разных НМГ не было обнаружено значимой разности (Hirsh J. et al., 2004). В таблице 5 представлены терапевтические и профилактические дозы доступных на мировом рынке НМГ.

Таблица 5. Показания к применению и дозы антикоагулянтов
(по Micromedex Healthcare Series, 1974–2006 гг.)

Антикоагулянт Профилактическая доза Терапевтическая доза Состояния, для профилактики которых применение препарата одобрено FDA (США) Состояния, для лечения которых применение препарата одобрено FDA (США)

Варфарин

2–10 мг в день

2–10 мг в день

См. таблицу 2

См. таблицу 2

Нефракционированный гепарин

5000 ЕД каждые 8–12 ч

При ТГВ сначала болюсно — 80 ЕД/кг, затем 18 ЕД/кг/ч путем инфузии

• Профилактика у пациентов групп риска по ТГВ и ТЭЛА

• Профилактика эмболии периферических артерий

• Лечение ТГВ и ТЭЛА

• Фибрилляция предсердий с эмболией

• Профилактика тромбоза при операциях на сердце и артериях

• Лечение коагулопатии потребления

Дальтепарин (Фрагмин)

5000 ЕД в день

100 ЕД/кг каждые 12 ч или 200 ЕД/кг каждые 24 часа

• Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q на фоне приема аспирина

• Состояния, способствующие развитию ТГВ: протезирование суставов, операции на органах брюшной полости, лежачие больные

Эноксипарин (Клексан)

40 мг в день

1 мг/кг каждые 12 ч или 1,5 мг/кг каждые 24 ч

• Нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q на фоне приема аспирина

• Состояния, способствующие развитию ТГВ: протезирование суставов, операции на органах брюшной полости, лежачие пациенты

• Стационарное лечение ТГВ с ТЭЛА или без нее с варфарином

• Амбулаторное лечение ТГВ без ТЭЛА с варфарином

Надропарин (Фраксипарин)

38 ЕД/кг/день

87 ЕД/кг каждые 12 ч

Тинзапарин (Инохеп)

3500 ЕД/день

175 ЕД/кг/день

Лечение ТГВ и ТЭЛА с варфарином

Бивалирудин (Ангиомакс)

1 м/кг в/в болюсно

2,5 мг/кг/ч на протяжении 4 ч; с аспирином (325 мг)

Можно продолжать в дозе 0,2 мг/кг до 20 ч

Во время ЧТКА по поводу нестабильной стенокардии

Дезирудин (Иправаск)

15 мг каждые 12 ч

Профилактика ТГВ после протезирования тазобедренного сустава

Лепирудин (Рефлудан)

0,4 мг/кг болюсно (максимальная доза: 45 мг) или 0,15 мг/кг/ч (максимальная доза: 16,5 мг) на протяжении 2–10 дней

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с ТОГ

Лечение тромбоза у пациентов с ТОГ

Аргатробан (Акова)

2 мкг/кг/мин.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов с ТОГ

Лечение тромбоза у пациентов с ТОГ

Ксимелагатран

24–36 мг дважды в день

20–60 мг два раза в день

Фондапаринукс (Арикстра)

2,5 мг в день

5 мг у пациентов с массой тела < 50 кг, 7,5 мг при массе тела 50–100 кг, 10 мг при массе тела > 100 кг

Профилактика ТГВ после протезирования тазобедренного или коленного суставов, после операций на органах брюшной полости

Переходная терапия по поводу ТГВ или ТЭЛА перед назначением варфарина

Примечания. ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; ТОГ = тромбоцитопения, обусловленная гепарином.

Лечение ВТЭ (см. таблицу 6) начинается с НМГ и варфарина, стабильные пациенты из отделения неотложной помощи или медицинской амбулатории направляются домой сразу же (если пациенту можно объяснить схему лечения и последующего наблюдения) или после 24-часового пребывания в больнице. Согласно рекомендациям АКТВ, лечение нефракционированным гепарином или НМГ должно продолжаться, как минимум, 5 дней, до достижения целевого уровня МНИ. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на протяжении следующих 7–10 дней для того, чтобы убедиться в том, что больные правильно принимают лекарства, прошли соответствующее лабораторное обследование и, по возможности, на протяжении 5 дней достигли целевого уровня показателей коагулограммы. В США амбулаторное лечение с помощью НМГ обходится значительно дешевле, чем стационарное лечение нефракционированным гепарином.

Таблица 6. Лечение тромбоза глубоких вен и немассивной ТЭЛА
(по Buller H. R. et al., 2005; Ebell M. H., 2005)

• В первый день начать лечение варфарином и НМГ (или нефракционированным гепарином); если состояние пациента стабильное и он способен принимать участие в процессе лечения, при возможности проведения мониторинга в амбулаторных условиях, рассмотреть показания для амбулаторного лечения

• Начать лечение варфарином с дозы 5 или 10 мг под контролем МНИ для достижения показателя в диапазоне 2,0–3,0 (см. таблицы 3 и 4, рис. 1)

• Отменить НМГ или нефракционированный гепарин не ранее, чем через 5 дней, если МНИ остается стабильным на протяжении 2 дней на уровне > 2,0

• Больной должен носить эластичные компрессионные чулки для профилактики развития посттромботического синдрома

• Объем движений и ходьбы по мере переносимости

Для предотвращения миграции кровяного сгустка к легким пациентам с ВТЭ традиционно рекомендовался постельный режим. Однако, согласно результатам большого обсервационного исследования Trujillo-Santos J. et al. (2005), при соблюдении постельного режима результаты лечения не улучшались. Данные исследования Kolbach D. N. et al. (2004) подтверждают целесообразность использования чулок, особенно для профилактики развития посттромботического синдрома.

Применение НМГ у онкологических больных

Во время исследования Dolovich L. R. et al. (2000) оказалось, что у онкологических пациентов с ВТЭ, получавших НМГ, удалось достичь лучших показателей выживаемости, превышавших эффекты лечения тромбоза. Во время недавнего двойного слепого, проспективного исследования Lee А. В. (2005) были доказаны преимущества в показателях выживаемости у пациентов с местными солидными опухолями или их метастазами, получавших НМГ. Данные исследования свидетельствуют о том, что в процессе роста опухоли, ангиогенеза и распространения метастазов может играть важную роль активация системы свертывания крови (Lee А. В., 2005). Согласно рекомендациям АКТВ, онкобольные с ВТЭ должны получать НМГ на протяжении 3–6 месяцев вместо стандартного 5-дневного курса, после чего следует назначить оральные антикоагулянты.

Переходная терапия

Временное лечение нефракционированным гепарином внутривенно или НМГ пациентов, длительно получавших антикоагулянтную терапию, готовящихся к оперативному вмешательству в настоящее время, называется переходной терапией. Такое лечение усовершенствовалось после появления на рынке НМГ. Оценивая необходимость проведения переходной терапии, следует взвесить риск тромбоэмболии (см. таблицу 7) и риск кровотечения (см. таблицу 8). В США благодаря применению НМГ во время переходной терапии значительно снизилась стоимость периоперационного лечения. В таблице 9 представлены рекомендации относительно проведения переходной терапии.

Таблица 7. Оценка риска тромбоэмболии (по Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004)

Группа низкого риска

• Фибрилляция предсердий без весомых факторов риска инсульта

• Развитие ВТЭ более чем 3 месяца назад, отсутствие факторов высокого риска

Группа среднего риска

• Фибрилляция предсердий и возраст старше 65 лет, сахарный диабет, ИБС или артериальная гипертензия

• Наличие механического аортального клапана ІІ поколения и синусового ритма при отсутствии сердечной недостаточности или тромбоэмболии в анамнезе

Группа высокого риска

• Фибрилляция предсердий с наличием в анамнезе инсульта или множественных факторов риска данного заболевания

• Наличие шарикового аортального клапана старого (І) поколения

• Наличие аортального механического клапана с тромбоэмболией, фибрилляцией предсердий или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе

• Наличие механического митрального клапана

• Развитие ВТЭ менее 3 месяцев назад

• Развитие ВТЭ более 3 месяцев назад с наличием факторов высокого риска (злокачественное заболевание в активной фазе, множественные эпизоды ВТЭ, тромбофилия)

Таблица 8. Риск кровотечения, связанный с инвазивными вмешательствами, и рекомендации относительно периоперационной терапии (по Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004; Dunn А., 2003, 2006; Spandorfer J., 2001; Douketis J. D. et al., 2004)

Категория риска кровотечения Инвазивные вмешательства Рекомендации

Высокий риск

Кардиохирургические, нейрохирургические, большинство онкологических операций, вмешательства по поводу аневризмы брюшной аорты, двустороннее протезирование коленного сустава, ТУР простаты, биопсия почки

Группа низкого риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции, чтобы показатель МНИ приблизился к норме

• Возобновить лечение варфарином после операции

• Если вмешательство способствует развитию тромбоза, назначить НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин

Группа среднего риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции

• Рассмотреть показания для отказа от переходной терапии или назначить НМГ в профилактической дозе либо нефракционированный гепарин за 2–3 дня до операции*

• После операции назначить варфарин и НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин

• Альтернативная тактика: придерживаться протокола переходной терапии с применением после операции НМГ в профилактической дозе или нефракционированного гепарина

Группа высокого риска тромбоэмболии

• Придерживаться протокола переходной терапии

• После операции дождаться достижения гемостаза перед возобновлением терапии НМГ либо рассмотреть показания для назначения НМГ в профилактической дозе или нефракционированного гепарина

Средний риск (оперативные вмешательства)

Операции на органах брюшной полости, по поводу геморроя, водянки яичка, удаление паховых лимфоузлов, дилатация и кюретаж, ортопедические операции, имплантация искусственного водителя ритма, внутреннего дефибриллятора, эндартерэктомия или протезирование сонной артерии, офтальмологические операции (на веках, слезных железах, глазнице, за исключением катаракты), обширные стоматологические операции (удаление нескольких зубов)

Группа низкого риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции, чтобы показатель МНИ приближался к норме

• Возобновить лечение варфарином после операции

• Если вмешательство способствует развитию тромбоза, назначить НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин

Группа среднего риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции

• Рассмотреть показания для отказа от переходной терапии либо назначить НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин за 2–3 дня до операции*

• После операции возобновить лечение варфарином и НМГ в профилактической дозе или нефракционированным гепарином

• Альтернативная тактика: придерживаться протокола переходной терапии

Группа высокого риска тромбоэмболии

• Придерживаться протокола переходной терапии

• После операции дождаться достижения гемостаза перед возобновлением терапии НМГ и рассмотреть показания для назначения НМГ в терапевтической дозе или нефракционированного гепарина

Средний или низкий риск (нехирургические вмешательства)

Коронарная ангиография с чрескожным вмешательством на коронарных артериях или без такового, ангиография некоронарных сосудов, эндоскопия верхних отделов ЖКТ с эндосфинктеротомией, колоноскопия с полипэктомией, бронхоскопия с биопсией или без нее, биопсия простаты, мочевого пузыря, щитовидной, поджелудочной или молочной железы, лимфоузла

Группа низкого риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции, чтобы показатель МНИ приблизился к норме

• Возобновить лечение варфарином после вмешательства

• Если вмешательство способствует развитию тромбоза, назначить НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин

Группа среднего риска тромбоэмболии

• Отменить варфарин за 4–5 дней до операции

• Рассмотреть показания для отказа от переходной терапии либо назначить НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин за 2–3 дня до операции*

• После операции назначить варфарин и НМГ в профилактической дозе или нефракционированный гепарин

• Альтернативная тактика: придерживаться протокола переходной терапии

Группа высокого риска тромбоэмболии

• Придерживаться протокола переходной терапии

• После операции дождаться достижения гемостаза перед возобновлением терапии НМГ либо рассмотреть показания для назначения НМГ в терапевтической дозе или нефракционированного гепарина

Низкий или минимальный риск

Артроцентез, общие стоматологические манипуляции, офтальмологические операции (трабекулотомия, вмешательства по поводу катаракты, на стекловидном теле или сетчатке), лазерная ТУР простаты, эндоскопия верхних и нижних отделов ЖКТ с биопсией слизистой или без нее

Все группы риска тромбоэмболии

• Продолжать лечение варфарином

• Проверить МНИ в день операции или накануне, чтобы убедиться, что он не превышает терапевтический уровень

* См. далее обсуждение в тексте.

Протокол переходной терапии представлен в таблице 9.

Таблица 9. Рекомендации по переходной терапии (по Ansell J. et al., 2005; Jafri S. M., 2004; Dunn А., 2006)

День Рекомендации

–7

• Отменить аспирин и проверить уровень МНИ

–5 или –4

• Отменить варфарин и проверить уровень МНИ

–3 или –2

• Назначить НМГ 1–2 раза в день

–1

• Ввести последнюю дозу НМГ за 12–24 ч до вмешательства

• Проверить уровень МНИ; если МНИ > 1,5, назначить витамин K (1 мг реr os)

0

(день проведения вмешательства)

• НМГ не вводить

• Оценить гемостаз

• Вечером начать лечение варфарином в традиционной дозе

1

• Продолжать лечение варфарином в традиционной дозе

• Возобновить лечение НМГ в терапевтической дозе (вмешательства, сопровождающиеся низким риском кровотечения, и/или пациенты или вмешательства с высоким риском тромбоза) или НМГ в профилактической дозе (вмешательства, сопровождающиеся высоким риском кровотечения)

2

• Проверить уровень МНИ

4–10

• Проверить уровень МНИ

• Отменить НМГ, если МНИ > 2,0

* В таблице 8 указано, когда следует предпринимать переходную терапию.

См. далее обсуждение в тексте.

Некоторые вмешательства сопровождаются минимальным риском кровотечения, в таком случае не следует отменять варфарин, однако необходимо проверить уровень МНИ за день до вмешательства или в день операции, чтобы убедиться, что он невысок. Все остальные пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, должны прекратить лечение варфарином за 4–5 дней до операции и возобновить его вечером в день проведения вмешательства. Больным с низким риском тромбоэмболии дополнительное лечение не требуется.

Если у пациентов из группы среднего риска развития тромбоэмболии было принято решение использовать антикоагулянты в периоперационном периоде, за 2–3 дня до операции назначается нефракционированный гепарин в низкой дозе или НМГ в профилактической дозе; за 12–24 ч до операции прекращается введение каких-либо антикоагулянтов, а после операции возобновляется терапия НМГ или нефракционированным гепарином в низкой дозе либо гепарин больше не назначается.

Пациентам группы высокого риска за 2–3 дня до операции следует начинать лечение нефракционированным гепарином в терапевтической дозе или НМГ. Введение нефракционированного гепарина отменяется за 5 ч, а НМГ — за 12–24 ч до операции. Если после операции будет достигнут гемостаз, можно возобновить введение гепарина в профилактической или терапевтической дозе либо НМГ с варфарином. Если лечение нефракционированным гепарином в терапевтической дозе или НМГ проводится после обширного хирургического вмешательства, необходим тщательный мониторинг пациента для раннего выявления кровотечения. Перед началом терапии нефракционированным гепарином в терапевтической дозе или НМГ в послеоперационном периоде следует рассмотреть показания для предварительного назначения нефракционированного гепарина в профилактической дозе или НМГ на срок 1–2 дня (Dunn А., 2006).

Проспективных, двойных слепых, рандомизированных, контролированных исследований для изучения переходной терапии не проводилось. Результаты исследования Dunn А. (2006) засвидетельствовали, что периоперационное применение нефракционированного гепарина или НМГ может привести к более серьезным осложнениям, связанным с кровотечением, чем считалось ранее. Поэтому у пациентов из группы среднего риска не следует злоупотреблять переходной терапией, а чаще назначать нефракционированный гепарин в профилактической дозе или НМГ в послеоперационном периоде, за исключением случаев, когда пациент относится к группе крайне высокого риска тромбоэмболии, например при протезировании митрального клапана. Рекомендации, представленные в таблице 9, основаны на обзоре современной литературы, однако каждый врач может определять лечебную тактику по-своему.

Новые антикоагулянты

Для целевого влияния на определенные этапы свертывания крови были разработаны новые антикоагулянты. К прямым ингибиторам тромбина относятся гирудин, лепирудин (Рефлудан), биварудин (Ангиомакс), дезирудин (Иправаск), аргатробан (Акова) и ксимелагатран (Эксанта), а к ингибиторам фактора Ха — фондапаринукс (Арикстра). В таблице 5 представлены рекомендуемые дозы и показания к применению.

Гирудин, лепирудин, бивалирудин и дезирудин выводятся почками, контроль их эффективности осуществляется путем определения аЧТВ. Поскольку гирудины получают из белков, чужеродных для людей, возможно развитие аллергии и синтез антител, даже после первого введения.

Аргатробан получают из L-аргинина, он показан для лечения тромбоцитопении, вызванной гепарином. Данный препарат выводится печенью, контроль его эффективности осуществляется путем определения аЧТВ (Andersen J. C., 2004).

Фондапаринукс — синтетический аналог гепарина — эффективен в профилактике тромбоза у ортопедических пациентов, а также у хирургических и терапевтических больных. Его безопасность для лечения острой ВТЭ аналогична НМГ, данный препарат можно назначать больным с наличием в анамнезе тромбоцитопении, обусловленной гепарином. Фондапаринукс выводится почками, основным его недостатком является резистентность к эффектам протамина (Weitz J. И. et al., 2004).

При подготовке материала использовалась статья Ebell M. H. Evidence-based initiation warfarin (Coumadin) // Am Fam Physician. — 2005. — № 71. — Р. 763-5.

Подготовил Богдан Борис