РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Порівняння вориконазолу з амфотерицином B для первинної терапії інвазивного аспергільозу

Скорочений виклад

R. Herbrecht, D. W. Denning, T. F. Patterson, J. E. Bennett et al.
N Engl J Med 2002;347:408-15

Інвазивний аспергільоз (ІА) — серйозне інфекційне ускладнення в пацієнтів із тривалою нейтропенією та у хворих після трансплантації органів. Частота ІА в пацієнтів високого ризику коливається в межах від 5% до більш як 20%1. Уже десятки років стандартним лікуванням ІА вважається амфотерицину В деоксихолат, хоча відповідь на таке лікування у пацієнтів з важкою імуносупресією не оптимальна (< 40%)1-3. Амфотерицин В пов’язаний з багатьма побічними ефектами, які можуть проявлятися в меншій мірі при застосуванні ліпідних форм препарату4-6.

Вориконазол — новий триазольний антибіотик широкого спектра дії, який in vitro активний проти багатьох грибків, включаючи види Аspergillus7. Під час непорівняльного дослідження виявлено, що відповідь на лікування в пацієнтів з гострим інвазивним аспергільозом досягала 48%8. Ми провели відкрите рандомізоване дослідження для порівняння ефективності, безпечності та переносимості вориконазолу та амфотерицину В для первинної терапії гострого інвазивного аспергільозу в пацієнтів із імуносупресією; при токсичних проявах або недостатній відповіді на лікування обидва антибіотики замінювали на інші ліцензовані протигрибкові препарати.

МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Добір пацієнтів

У дослідження включали пацієнтів віком від 12 років з явним або імовірним інвазивним аспергільозом та імуносупресією внаслідок алогенної або аутологічної трансплантації гематопоетичних клітин, гематологічного злоякісного захворювання, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому або інших захворювань, які супроводжуються пригніченням імунітету, включаючи СНІД, терапію кортикостероїдами або стан після трансплантації солідних органів.

Явний інвазивний аспергільоз діагностували на підставі відповідної клінічної картини в поєднанні з однією або кількома ознаками: висіванням Aspergillus spp. з анатомічної локалізації, яка в нормі повинна бути стерильною; виявленням у біоптаті або аспіраті гіфів, характерних для Aspergillus spp., і висіванням грибка з цього ж органа; рентгенологічною картиною ураження легенів, яка не могла бути зумовлена іншими факторами, та висіванням Aspergillus spp. із промивної рідини з бронхоальвеолярного дерева у пацієнта, якому проводили алогенну трансплантацію гематопоетичних клітин, або у хворого з гематологічним захворюванням, яке супроводжувалося нейтропенією; ураженням трахеобронхіального дерева, підтвердженим бронхоскопією, з висіванням Aspergillus spp. Критерієм діагностики нейтропенії була кількість нейтрофілів менш як 500 клітин/мм3 протягом попередніх 2 тижнів.

Імовірний інвазивний аспергільоз діагностували на підставі відповідної клінічної картини в поєднанні з однією або кількома ознаками: наявність у біоптаті або аспіраті гіфів, характерних для Aspergillus spp., але при відсутності культурального підтвердження; наявність симптому ореолу або півмісяця (серповидної смужки повітря) на КТ легенів9 у пацієнта, якому проводили алогенну трансплантацію гематопоетичних клітин або в якого була нейтропенія, зумовлена гематологічним захворюванням; рентгенологічне підтвердження наявності нових вогнищ ураження легенів, не пов’язаних з іншими факторами, у пацієнта, якому проводили алогенну трансплантацію гематопоетичних клітин або в якого була нейтропенія, зумовлена гематологічним захворюванням, з наявністю гіфів, характерних для Aspergillus spp., у рідині після лаважу бронхоальвеолярного дерева чи в харкотинні або виявлення Aspergillus spp. у посіві харкотиння; клінічна картина синуситу, затемнення синуса згідно з результатами КТ або МРТ, позитивний результат патогістологічного дослідження або посіву на наявність Aspergillus spp. з вогнища ураження в носі або параназальному синусі у хворого, якому проводили алогенну трансплантацію гематопоетичних клітин або в якого була нейтропенія, зумовлена гематологічним захворюванням; рентгенологічне підтвердження наявності нових вогнищ ураження легенів, не пов’язаних з іншими факторами, та позитивний результат обстеження рідини після лаважу бронхоальвеолярного дерева на наявність Aspergillus spp. культуральним або мікроскопічним методом у пацієнта з наявністю іншого імуносупресивного захворювання (за винятком трансплантації легенів); наявність ураження трахеобронхіального дерева, підтвердженого бронхоскопічно, з позитивним результатом патогістологічного або мікроскопічного дослідження біоптату або рідини після лаважу бронхоальвеолярного дерева.

У дослідження не включали пацієнтів із хронічним аспергільозом, аспергільомою, алергічним бронхолегеневим аспергільозом; хворих, які протягом попередніх 14 днів отримували системну терапію тривалістю більш як 96 годин амфотерицином В у дозі більш як 0,5 мг/кг/день (включаючи ліпідні форми) або ітраконазолом у дозі більш як 200 мг/день; лікувалися препаратами, які взаємодіють з досліджуваними антибіотиками (наприклад рифампіцином), мали підвищену чутливість до азолів або амфотерицину В; у яких рівень амінотрансфераз, білірубіну або лужної фосфатази більш як у 5 разів перевищував верхній поріг норми або з концентрацією креатиніну в сироватці крові більш як 0,221 ммоль/л; пацієнти, які перебували на штучній вентиляції легенів або з очікуваною тривалістю життя менш як 72 години; вагітні та матері, які годують грудьми.

Дизайн дослідження

Під егідою міжнародного керівного комітету, який включав спеціалістів Групи інвазивних грибкових інфекцій Європейської організації з дослідження та лікування раку (EORTC), проведено два ідентичні протоколи (протокол 150–307 в Європі, Ізраїлі та Австралії і протокол 150–602 в США, Канаді, Мексиці, Бразилії та Індії). Пацієнти отримували первинну терапію вориконазолом (перший день — 6 мг/кг в/в двічі на день, протягом як мінімум наступних 7 днів — по 4 мг/кг в/в двічі на день, після цього курсу лікування хворі могли перейти на оральний прийом вориконазолу по 200 мг двічі на день) або амфотерицином В деоксихолатом внутрішньовенно (1,0–1,5 мг/кг один раз на день). Пацієнти з непереносимістю препарату або відсутністю клінічної відповіді на первинну терапію могли перейти на лікування іншими ліцензованими протигрибковими препаратами, їх дані включали в аналіз дослідження. Запланована тривалість лікування становила 12 тижнів. Лікування досліджуваними препаратами припиняли у випадку важких побічних проявів, підвищення рівня креатиніну сироватки крові вдвічі вище від початкового рівня або більш як 0,265 ммоль/л, якщо початковий його рівень перевищував 0,133 ммоль/л; або підвищення рівня амінотрансфераз у більш як 5 разів вище верхньої границі норми або в 10 разів вище верхньої границі норми, якщо їх початковий рівень більш як удвічі перевищував верхню границю норми.

Критерієм повної відповіді на лікування було зникнення усієї клінічної симптоматики та більш як 90% видимих на рентгенограмах уражень, зумовлених інвазивним аспергільозом; часткової відповіді — клінічне поліпшення та зменшення на більш як 50% видимих на рентгенограмах уражень; стабільної відповіді — відсутність змін порівняно з початковим рівнем або поліпшення на менш як 50%. Погіршення перебігу хвороби вважали невдачею лікування. Повну та часткову відповідь на лікування вважали успішним результатом лікування, а стабільну та сумнівну відповідь, невдачу лікування — неуспішним результатом.

Статистичний аналіз

Популяція пацієнтів, які підходили для лікування (ПППЛ), складалася з усіх хворих, які пройшли рандомізацію, а модифікована популяція пацієнтів, які підходили для лікування (МПППЛ), — з хворих, які отримали хоча б одну дозу препарату, на прийом якого вони були рандомізовані і в яких на початку дослідження було встановлено діагноз явного або імовірного інвазивного аспергільозу. Аналіз безпечності лікування проводився на основі популяції всіх пацієнтів, які отримали досліджуваний препарат.

Первинна мета дослідження: довести на основі популяції МПППЛ, що результати 12-тижневого лікування вориконазолом не гірші, ніж амфотерицином B. Ми вважали, що відсоток успішного результату 12-тижневого лікування амфотерицином В досягне 50%. Вориконазол буде вважатися не гіршим за амфотерицин В, якщо нижня границя двостороннього 95% довірчого інтервалу для різниці у відповіді на лікування вориконазолом мінус різниця у відповіді на лікування амфотерицином В буде вищою за –20%.

Перша вторинна мета дослідження: продемонструвати перевагу відповіді на лікування вориконазолом під час завершення періоду початкової терапії у популяції МПППЛ, тобто двосторонній 95% довірчий інтервал має перевищувати нуль для різниці між пропорцією пацієнтів з повною або частковою відповіддю на лікування у групі вориконазолу і відповідною пропорцією у групі амфотерицину B. Друга вторинна мета дослідження: порівняти безпечність двох препаратів та тривалість виживання у двох групах пацієнтів за період до 12-го тижня лікування. Для оцінки первинної кінцевої точки з як мінімум 90% силою слід було набрати 276 пацієнтів.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Початкова характеристика пацієнтів

У період між 1997–2000 рр. було рандомізовано 391 пацієнтів: 252 хворих для протоколу 150–307 і 139 — для протоколу 150–602.

До групи вориконазолу було включено 197 хворих, а до групи амфотерицину В — 194 пацієнтів; ці хворі становили популяцію пацієнтів, які підходили для лікування (ПППЛ). 12 хворих (3 у групі вориконазолу і 9 у групі амфотерицину В) не отримали жодного лікування, їх дані виключили з аналізу безпечності лікування. З модифікованої популяції пацієнтів, які підходили для лікування (МПППЛ), виключили 102 пацієнтів (50 у групі вориконазолу і 52 у групі амфотерицину В), оскільки до початку лікування у них не був підтверджений діагноз інвазивного аспергільозу.

Обидві групи дослідження були подібними за всіма параметрами (див. таблицю 1), між популяціями МПППЛ і ПППЛ не було достовірної різниці в основних характеристиках.

Таблиця 1. Характеристика модифікованої популяції пацієнтів, які підходили для лікування

Показники Група вориконазолу
(n = 144)
Група
амфотерицину В
(n = 133)

Первинне захворювання — кількість випадків (%)

Алогенна трансплантація гематопоетичних клітин

37 (25,7)

30 (22,6)

Аутологічна трансплантація гематопоетичних клітин

6 (4,2)

6 (4,5)

Гострий лейкоз

58 (40,3)

60 (45,1)

Інші гематологічні злоякісні захворювання

17 (11,8)

18 (13,5)

Трансплантація солідних органів

9 (6,2)

5 (3,8)

СНІД

6 (4,2)

7 (5,3)

Лікування кортикостероїдами

9 (6,2)

7 (5,3)

Інші захворювання

2 (1,4)

0

Нейтропенія — кількість випадків (%)*

Так

65 (45,1)

60 (45,1)

Ні

79 (54,9)

73 (54,9)

* Нейтропенію діагностували на підставі кількості нейтрофілів менш як 500 клітин/мм3 на початку дослідження або протягом попередніх 2 тижнів.

Характеристика інфекції до початку лікування

У таблиці 2 подано характеристику пацієнтів щодо локалізації інфекції, ступеня достовірності поставленого діагнозу та наявності інших симптомів, які підтверджують діагноз. Єдина достовірна відмінність між обома групами полягала в тому, що у групі вориконазолу було більше хворих з явним інвазивним аспергільозом (P = 0,01). З 110 випадків інфекції, при яких на початку лікування вдалося ідентифікувати збудник, Aspergillus fumigatus було виявлено у 85, A. niger — у 9, A. flavus — у 7, A. terreus — у 6, A. glaucus — в 1, A. nidulans — в 1, A. sydowii — в 1 пацієнта.

Таблиця 2.
Локалізація інфекції, ступінь достовірності поставленого діагнозу та наявність інших симптомів, які підтверджують діагноз, у модифікованій популяції пацієнтів,
які підходили для лікування

Показники Група вориконазолу (n = 144) Група амфотерицину В (n = 133)
Кількість випадків (%)

Локалізація інфекції

Виключно легені

123 (85,4)

117 (88,0)

Синус

8 (5,6)

7 (5,3)

Головний мозок*

5 (3,5)

5 (3,8)

Дисемінована інфекція

4 (2,8)

1 (0,8)

Інша локалізація

4 (2,8)

3 (2,3)

Ступінь достовірності поставленого діагнозу аспергільозу

Явний аспергільоз

67 (46,5)

41 (30,8)

Імовірний аспергільоз

77 (53,5)

92 (69,2)

Обґрунтування діагнозу аспергільозу до початку лікування§

Позитивний результат мікроскопії

56 (38,9)

46 (34,6)

Позитивний результат посіву

84 (58,3)

65 (48,9)

Позитивний результат гістологічного дослідження

35 (24,3)

22 (16,5)

Наявність тільки симптому ореолу або півмісяця (серповидної смужки повітря)

46 (31,9)

49 (36,8)

* Включаючи пацієнтів з ураженням інших органів. За винятком пацієнтів з ураженням головного мозку. У групі вориконазолу було достовірно більше випадків явного аспергільозу (P = 0,01). § У деяких пацієнтів діагноз базувався на більш як одному симптомові. Перебіг лікування у модифікованій популяції пацієнтів, які підходили для лікування


Середня тривалість лікування вориконазолом становила 77 днів (у межах 2–84 днів), з яких внутрішньовенна терапія тривала в середньому 10 днів (у межах 2–78 днів). Середня добова доза протягом періоду внутрішньовенної терапії становила 7,87 мг/кг (у межах 4,48–10,87 мг/кг), а протягом періоду оральної терапії — 416 мг (у межах 200–750 мг). Інші протигрибкові препарати у групі вориконазолу отримували 52 пацієнти. Першим іншим ліцензованим протигрибковим засобом був амфотерицину В деоксихолат у 20, ліпідна форма амфотерицину В — у 14, ітраконазол — у 17, комбінована терапія — в 1 хворого.

Середня тривалість лікування амфотерицином В становила 10 днів (у межах 1–84 днів), а середня добова доза — 0,97 мг/кг (у межах 0,27–1,50 мг/кг). Протягом перших 14 днів лікування введення амфотерицину В припиняли на більш як 1 день у 13 хворих. Інші протигрибкові препарати у групі амфотерицину В отримували 107 пацієнтів. Першим іншим ліцензованим протигрибковим засобом була ліпідна форма амфотерицину В у 47, ітраконазол — у 38, інший протигрибковий препарат або комбінація антибіотиків — у 22 хворих.

Відповідь на лікування

Як подано в таблиці 3, результат лікування через 12 тижнів у популяції МПППЛ був достовірно ліпший у групі вориконазолу: успішний результат лікування відзначено в 76 (52,8%) з 144 пацієнтів, для порівняння: аналогічний показник у групі амфотерицину В досягнуто тільки в 42 (31,6%) з 133 хворих. Абсолютна різниця становила 21,2%, a 95% довірчий інтервал для різниці між групами був у межах 10,4–32,9%. Оскільки нижня границя 95% довірчого інтервалу для різниці між групами вориконазолу і амфотерицину В мала перевищувати нуль, нашим дослідженням встановлено, що вориконазол не тільки не гірший за амфотерицин В, але й ефективніший за нього.

Таблиця 3.
Відповідь на терапію через 12 тижнів у модифікованій популяції пацієнтів,
які підходили для лікування

Відповідь на лікування Група вориконазолу (n = 144) Група амфотерицину В (n = 133)
Кількість випадків (%)

Успішний результат*

76 (52,8)

42 (31,6)

   Повна відповідь

30 (20,8)

22 (16,5)

   Часткова відповідь

46 (31,9)

20 (15,0)

Неуспішний результат

68 (47,2)

91 (68,4)

   Стабільний перебіг

8 (5,6)

8 (6,0)

   Невдача лікування

55 (38,2)

78 (58,6)

   Сумнівний результат

5 (3,5)

5 (3,8)

* 95% довірчий інтервал щодо різниці в успішному результаті лікування становив 10,4–32,9%.

Ретроспективна стратифікація щодо ступеня достовірності поставленого діагнозу аспергільозу, локалізації інфекції, первинного захворювання або наявності нейтропенії не вплинула на загальні висновки. Відповідь на лікування в пацієнтів, які отримували вориконазол, через 12 тижнів була ліпшою у всіх підгрупах (рис. 1).

img 1

У популяції ПППЛ через 12 тижнів лікування виявилося успішним у 49,7% пацієнтів із групи вориконазолу і в 27,8% — із групи амфотерицину B (абсолютна різниця — 21,9%, 95% ДІ 12,4–31,2).

Під кінець початкового періоду рандомізованої терапії у популяції МПППЛ задовільну відповідь на лікування виявлено в 53,5% хворих з групи вориконазолу і тільки у 21,8% хворих — з групи амфотерицину B (абсолютна різниця — 31,7%, 95% ДІ 21,1–42,6). Подібні результати зафіксовано в популяції ПППЛ.

Виживання

Після 12 тижнів лікування виживання в популяції МПППЛ становило 70,8% у групі вориконазолу і 57,9% — у групі амфотерицину B (рис. 2). Подібні результати досягнуті в популяції ПППЛ.

img 2

Безпечність препаратів

Під час терапії вориконазолом, на відміну від амфотерицину В, задокументовано значно менше побічних проявів, які дослідники вважали потенційно пов’язаними з лікуванням (відповідно 343 і 421 подій, P = 0,02), хоча середня тривалість терапії у групі вориконазолу була значно довшою. Порушення зору (нечіткість картини зору, порушення зорового сприйняття, сприйняття кольорів та фотофобія) частіше траплялися в пацієнтів, які отримували вориконазол [87 (44,8%) хворих], ніж у групі амфотерицину В [8 (4,3%) хворих, P < 0,001]. Усі випадки порушення зору були транзиторними і минули без медичної інтервенції. Галюцинації або сплутаність свідомості, потенційно пов’язані з прийомом досліджуваного препарату, виникли у 13 хворих із групи вориконазолу і в 5 пацієнтів з групи амфотерицину В (P = 0,09). Не виявлено взаємозв’язку між епізодами розвитку галюцинацій та порушенням зору (P = 0,20). Озноб, гарячка або обидві події, потенційно пов’язані з досліджуваним препаратом, виявлено у 6 (3,1%) пацієнтів з групи вориконазолу порівняно з 46 (24,9%) пацієнтами у групі амфотерицину В (P < 0,001). Ураження шкіри (висипка, свербіж або підвищена чутливість до світла) виявлені в 16 (8,2%) пацієнтів із групи вориконазолу і в 6 (3,2%) — з групи амфотерицину В (P = 0,05).

У групі вориконазолу виникло менше важких побічних проявів, потенційно пов’язаних із лікуванням досліджуваним препаратом, — у 26 пацієнтів [13,4%], ніж у групі амфотерицину B (45 пацієнтів [24,3%], P = 0,008) (таблиця 4). У групі амфотерицину В найчастіше виникало порушення функції нирок (19 хворих), а у групі вориконазолу — порушення функції печінки (7 хворих).

Таблиця 4.
Важкі побічні прояви, потенційно пов’язані з лікуванням
першим рандомізованим препаратом*

Побічні прояви Група вориконазолу
(n = 194)
Група амфотерицину В
(n = 185)
P
Кількість пацієнтів

Порушення функції нирок

2

19

< 0,001

Гіпокаліємія

0

6

0,01

Інші метаболічні розлади (гіпоглікемія, гіпоальбумінемія, загострення наднирникової недостатності або метаболічний ацидоз)

4

2

0,69

Порушення функції печінки

7

4

0,54

Системні прояви (гарячка, озноби, анафілаксія, астенія або міальгія)

1

7

0,03

Задишка

0

4

0,06

Ураження ШКТ (нудота, блювання, порушення смаку, біль у животі або панкреатит)

4

1

0,37

Гіпотензія

1

0

Гематологічні розлади (тромбоцитопенія, еозинофілія або загострення пароксизмальної нічної гемоглобінурії)

2

1

Висипка

1

0

Неврологічні розлади (прогресуюча енцефалопатія, галюцинації або синдром Гієна-Барре)

2

1

Порушення зору

2

0

* З аналізу виключено 12 пацієнтів (3 у групі вориконазолу і 9 у групі амфотерицину В), які не отримали жодного лікування.

Величину P подано для подій, частота розвитку яких дозволяла провести порівняльний аналіз між двома групами дослідження.


Обговорення

Ми провели велике рандомізоване порівняльне дослідження для порівняння ефективності двох різних препаратів для первинного лікування інвазивного аспергільозу. Під час попередніх досліджень порівнювали дві дози ліпосомного амфотерицину В або замість контрольної групи використовували історичні дані11,12.

За допомогою цього відкритого дослідження проведено порівняння двох підходів до лікування інвазивного аспергільозу, один з яких відображає загальноприйняту клінічну практику призначення звичайного амфотерицину В із заміною антибіотика при появі токсичних проявів або відсутності клінічної відповіді на лікування. Результати лікування таких пацієнтів були гіршими щодо ефективності, токсичності та виживання, ніж у хворих, яким відразу розпочинали лікування вориконазолом.

Згідно з нашим дослідженням, перевага вориконазолу досягнута не завдяки надмірному перериванню лікування або призначенню недостатніх доз амфотерицину В. Сумнівно, щоб тривалість лікування була єдиним фактором, який вплинув на кращі результати терапії вориконазолом. Гострий інвазивний аспергільоз — швидко прогресуюча інфекція, прогноз лікування якої закладається вже на ранніх стадіях терапії. У хворих з вираженою імуносупресією, які брали участь у нашому дослідженні, початкова терапія вориконазолом виявилася ефективнішою, ніж звичайним амфотерицином B. Наявність більшої кількості випадків явного аспергільозу в пацієнтів з групи вориконазолу не вплинула на достовірність отриманих результатів, оскільки переваги вориконазолу були однаковими при явних та імовірних випадках аспергільозу.

Ефективність вориконазолу для лікування інвазивного аспергільозу, виявлена під час нашого дослідження, відповідає результатам нещодавно опублікованого дослідження для порівняння вориконазолу з ліпосомним амфотерицином B для емпіричної протигрибкової терапії у хворих з нейтропенією та персистуючим фебрилітетом13. Під час цього дослідження вторинний аналіз продемонстрував, що серед 415 пацієнтів, які отримували вориконазол, прогресуючий мікоз розвинувся тільки у 8 (1,9%) пацієнтів порівняно з 21 (5,0%) пацієнтами серед 422 хворих, які отримували ліпосомний амфотерицин B.

Хворі переносили вориконазол ліпше, ніж амфотерицин B, у них зафіксовано менше побічних проявів, у т. ч. важких, та випадків припинення лікування через побічні прояви. Побічні прояви, пов’язані з інфузією, та нефротоксичні прояви часто траплялися в пацієнтів, які отримували амфотерицин В, але не спостерігалися у хворих із групи вориконазолу.

Хоча випадки порушення зору частіше траплялися в пацієнтів із групи вориконазолу, вони були транзиторними, легкого або середнього ступеня важкості і рідко призводили до припинення лікування. Галюцинації та епізоди сплутаності свідомості частіше траплялися при лікуванні вориконазолом, ніж амфотерицином В, хоча невідомо, чи такі прояви у важкохворих пацієнтів були зумовлені протигрибковим антибіотиком. Це дослідження продемонструвало перевагу вориконазолу над амфотерицином В для первинної терапії інвазивного аспергільозу щодо відповіді на лікування, виживання та безпечності терапії.

Підготував Богдан Борис

Література

  • 1. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;26:781-803.
  • 2. Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000;30:696-709.
  • 3. Patterson TF, Kirkpatrick WR , White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60.
  • 4. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999;29:1402-7.
  • 5. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis 2001;32:686-93.
  • 6. Tiphine M, Letscher-Bru V, Herbrecht R. Amphotericin B and its new formulations: pharmacologic characteristics, clinical efficacy, and tolerability. Transpl Infect Dis 1999;1:273-83.
  • 7. Espinel-Ingroff A. In vitro fungicidal activities of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against opportunistic moniliaceous and dematiaceous fungi. J Clin Microbiol 2001;39:954-8.
  • 8. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002;34:563-71.
  • 9. Kuhlman JE, Fishman EK, Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology 1985;157:611-4.
  • 10. Freedman LS, White SJ. On the use of Pocock and Simon’s method for balancing treatment numbers over prognostic factors in the controlled clinical trial. Biometrics 1976;32:691-4.
  • 11. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;27:1406-12.
  • 12. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1997;24:635-42.
  • 13. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225-34.