ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

СТАТИНИ: ПОТЕНЦІЙНІ ПОКАЗАННЯ
ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ЗАПАЛЬНИХ СТАНАХ

Скорочений виклад

Matthias Endres
Atherosclerosis Supplements 7 (2006) 31-35

1. ПЛЕЙОТРОПНІ ЕФЕКТИ СТАТИНІВ

Окрім холестерин-знижуючих властивостей статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму А [ГМГ-КоА] редуктази) здійснюють багато холестерин-незалежних, плейотропних ефектів, включаючи протизапальні. Прейотропним ефектом препарату вважається його дія, відмінна від тої, задля якої конкретний середник був розроблений. Чи специфічний ефект клінічно доречний, значною мірою залежить від патофізіології відповідної хвороби і особливостей пацієнта. Судинні ефекти статинів включають дію на метаболізм ліпопротеїнів, а також протизапальні й антитромботичні впливи. Названий клас ліків поліпшує ендотелій-залежну вазорелаксацію і підвищує кількість циркулюючих едотеліальних клітин-попередників, крім зниження рівня високочутливого С-реактивного білка (вчСРП) разом із іншими маркерами запалення. Такі ефекти цілком подібні (рис. 1).

img 1

Більшість плейотропних дій статинів опосередковуються через пригнічення ГМГ-КоА редуктази і знижений синтез мевалонату. Таким чином ці ліки не тільки гальмують синтез холестерину, а й також утворення багатьох ізопреноїдних проміжних метаболітів, що самі по собі мають різну біологічну дію. Ізопреноїди типу фарнезилпірофосфату чи геранілгеранілпірофосфату виконують роль важливих ліпідних сполучень для посттрансляційної модифікації різних білків, зокрема, гетеромерних G–протеїнів. Білки родини Ras (наприклад, Rho і Rac) активуються шляхом геранілгеранілювання і після фіксації до мембрани набувають ГТФазної активності. Посилення регуляції ендотеліальної NO синтази (через пригнічення Rho ГТФази) і зниження НАДФН оксидази (через пригнічення Rac ГТФази) є двома прикладами плейотропних механізмів, опосередкованих через пригнічення мевалонатного шляху (рис. 2).

img 2

2. ПРОТИЗАПАЛЬНІ ЕФЕКТИ СТАТИНІВ ПРИ ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ

Перехресний аналіз Західношотландського дослідження щодо запобігання коронарним подіям (WОSCOPS), де порівнювали ефекти 40 мг правастатину і плацебо в чоловіків із гіперхолестеринемією у первинній профілактиці, засвідчив, що у хворих із подібними рівнями Х-ЛПНГ на фоні терапії (150–170 мг/дл) тестований препарат забезпечував додаткову кардіоваскулярну протекцію порівняно з контрольною групою.

Біомаркери можуть забезпечити додаткові засоби передбачення судинного ризику внаслідок запалення. Наприклад, у проспективних дослідженнях було засвідчено, що вчСРП корелює з імовірністю майбутніх як коронарних, так і цереброваскулярних подій. Є важливим, і це продемонструвало дослідження PRINCE (Оцінка правастатину у впливі на запалення і СРП), що статини знижують рівень згаданого білка приблизно на 15%. Проте все ще залишається незрозумілим, чи є вчСРП маркером запалення (“невинним свідком”), чи він причинно залучений у патогенез атеросклерозу; якщо ж його важливість очевидна, то чи існують інші, ймовірно, ліпші маркери запалення для передбачення судинного ризику?

2.1. Чи є підвищення рівня СРП предиктивним для позитивних ефектів статинів?

На питання, чи наявність запалення буде передвісником більш виражених переваг від терапії статинами, намагалися відповісти у ретроспективному аналізі досліджень CARE (Вивчення холестерину і рецидивуючих епізодів) та AFCAPS/TexCAPS (Техаське дослідження щодо запобігання коронарному атеросклерозу в повітряних військах). Цей аналіз дав підставу припустити, що терапевтичні ефекти цього класу ліків посилюються в осіб із підвищеним рівнем вчСРП. Засвідчено, що подібний результат відображений і в інших популяційних когортах, наприклад, серед пацієнтів, що зазнали імплантації коронарного стента.

2.2. Дослідження JUPITER

В актуальному дослідженні первинної профілактики JUPITER перевіряють гіпотезу, чи статини можуть знижувати судинні кінцеві точки в осіб із високим ризиком судинних подій внаслідок посиленої запальної реакції, але з нормальними рівнями холестерину. Первинною метою є визначення того, чи тривале лікування розувастатином (20 мг/день перорально) зменшить рівень серйозних серцево-судинних подій, означених як комбінована кінцева точка серцево-судинних подій, інсульту, інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії чи для процедури артеріальної реваскуляризації в осіб з рівнем Х-ЛПНГ менше 130 мг/дл (3,36 ммоль/л) і підвищеним рівнем вчСРП. При позитивних результатах це масштабне дослідження виправдає широке профілактичне застосування статинів при первинній профілактиці. Залучення пацієнтів почалося у 2003 році і триває досі.

3. СТАТИНИ І ХРОНІЧНА СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ

У пацієнтів із ішемічною хворобою серця терапія статинами знижує активність міокардіальної Rac1 ГТФази. Більше того, засвідчено, що в ослабленому міокарді посилена регуляція НАД(Ф)Н-оксидази, асоційована із підвищеною активністю Rac1, пригнічується при призначенні статинів. Цей механізм, ймовірно, відповідає за холестерин-незалежні позитивні впливи названих препаратів на симптоми серцевої недостатності і припускає можливість їх застосування при хронічній серцевій недостатності. У ще не завершеному дослідженні CORONA (Контрольоване міжнародне вивчення розувастатину при серцевій недостатності) оцінюють, чи терапія статинами поліпшить серцево-судинну захворюваність та смертність, а також загальне виживання в осіб із симптоматичною систолічною хронічною серцевою недостатністю. Іншими масштабними дослідженнями клінічного прогнозу у хворих із серцевою недостатністю є GISSI-HF (Вивчення профілактики інфаркту міокарда та серцевої недостатності в італійській популяції) і UNIVERSE (Вплив розувастатину на ліпіди і цитокіни шлуночкового ремоделювання).

4. СТАТИНИ ТА ІНСУЛЬТ

Ішемічний інсульт є цікавим захворюванням для оцінки холестерин-незалежних плейотропних дій статинів. Якщо високий рівень холестерину є важливим фактором ризику ішемічної хвороби серця, подібна асоціація щодо інсульту не настільки чітка. Великі мета-аналізи не засвідчили кореляції між високим рівнем названого показника і частотою гострих цереброваскулярних катастроф. Невеликі дослідження дають підставу припустити, що високий вміст холестерину може підвищувати ризик атеротромботичного інсульту, а низький — пов’язаний із геморагічним інсультом. Разом з тим, ґрунтуючись на доступних даних, Американська серцева асоціація (АСА) не включила цей параметр у список факторів ризику гострої мозкової ішемії. Зважаючи на це, висновки, що статини знижують ризик не лише інфаркту міокарда, але й інсульту, дещо несподівані. Справді, все більше доказів свідчать, що протекторні ефекти названих ліків стосуються не лише зниження холестерину, а й безпосередньої дії на функцію ендотелію, антитромботичних і протизапальних ефектів. Варто сказати про дослідження MIRACL (Зменшення ішемії міокарда за допомогою агресивного зниження холестерину), у якому виявлено, що призначення аторвастатину (80 мг/добу) у хворих із гострими коронарними синдромами знижувало рівень інсультів на 50% через 16 тижнів. Потенційним поясненням цього факту є здатність статинів поліпшувати ендотеліальну функцію і знижувати запальні маркери, наприклад, СРП і асоційовану з ліпопротеїнами фосфоліпазу А2 (ЛпФЛА2), котрі пов’язані з підвищеним ризиком інсульту.

Актуальні рекомендаційні директиви Ради з інсульту АСА вказують, що більшість хворих із анамнестичними даними щодо ішемічного інсульту або транзиторної ішемічної атаки можуть одержати позитивні ефекти від застосування статинів, котрі, очевидно, не залежні від рівня холестерину, а також що початок їх призначення протягом госпіталізації з приводу першого ішемічного інсульту атеросклеротичного генезу, ймовірно, виправданий. Очікується, що висновки ще не повністю завершеного дослідження SPARCL (Запобігання інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину) (див. попереднє число “Медицини світу”. — Прим. перекл.) забезпечать нас додатковою інформацією про роль названих препаратів у меншості хворих із інсультом, але без інших судинних захворювань в анамнезі.

Дослідження на тваринах засвідчили, що статини зменшують обсяг вогнища і поліпшують прогноз при церебральній ішемії/реперфузії. Їх захисний механізм пов’язаний із посиленою регуляцією ендотеліальної NO синтази і посиленням кровоплину по мозкових судинах. Останні ретроспективні дослідження підтвердили, що прогноз інсульту поліпшується в пацієнтів, котрі приймали ці ліки, порівняно з тими, хто цього не робив. В актуальних проспективних дослідженнях, наприклад, FASTER (Швидка оцінка інсульту і транзиторної ішемічної атаки для запобігання ранньому рецидиву), намагаються перевірити гіпотезу, що статини не лише зменшують ризик інсульту, а й зменшують ураження мозку при розвитку гострого ішемічного епізоду.

5. ВІДМІНА СТАТИНІВ

Припинення терапії статинами може мати негативні впливи на судинну систему. У культурах ендотеліальних клітин індукована цими препаратами посилена регуляція утворення NO зменшується нижче початкових показників за кілька годин після припинення лікування, що вказує на феномен відміни. Аналогічно при подібному стані порушуються ендотелій-залежні вазомоторні функції, а протективний ефект щодо інсульту повністю зникає за кілька днів після початку перерви у терапії. Фактично ретроспективні аналізи клінічних досліджень (наприклад, PRISM [Тромбоцитарні рецептори при лікуванні ішемічних синдромів] або NRMI-4 [Національний регістр інфаркту міокарда — 4]) продемонстрували, що рання відміна статинів у хворих із гострими коронарними синдромами сприяє внутрішньолікарняній захворюваності та смертності.

6. ІМУНОМОДУЛЮЮЧІ ЕФЕКТИ СТАТИНІВ

Fransois Mach et al. були серед перших, хто описав імуномодулюючі ефекти статинів. Вони засвідчили, що останні зменшують індуковану γ-інтерфероном експресію головного комплексу гістосумісності класу 2 (ГКГ-2) так званих “неспеціалізованих” антиген-презентуючих клітин, наприклад, макрофагів або ендотеліоцитів. Запропонований механізм дії полягає в тому, що ці препарати, зокрема, знижують експресію гена трансактиватора 2 класу (К2ТА), який, у свою чергу, регулює експресію ГКГ-2. В інших роботах переглядають подібну схему і висловлюють думку, що статини замість взаємодії з експресією К2ТА втручаються у “збирання” рецепторного комплексу Т-клітин шляхом руйнування ліпідних “містків”. Вони також здійснюють і багато інших імуномодулюючих впливів, зокрема, знижують регуляцію функціонального лейкоцитарного антигену (ФЛА-1), пригнічують адгезію між лейкоцитами та ендотелієм та екстравазацію перших, активність клітин-кілерів, стимуляцію зміщення Т-хелперів 1 типу (Тх1) до Тх2 або гальмування вивільнення прозапальних цитокінів типу ФНП-α, ІЛ-1β чи ІЛ-6.

6.1. Потенційні показання для застосування статинів при імунологічних розладах

Існує багато Тх1-опосередкованих автоімунних захворювань, при яких статини можуть мати потенційний терапевтичний вплив, наприклад, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, псоріаз або діабет 1 типу. Крім того, багато експериментальних досліджень дають підставу припускати, що вони поліпшують прогноз при експериментальному автоімунному енцефаліті і на тваринних моделях хронічного нейронального запалення та розсіяного склерозу (рис. 3).

img 3

Коли антиген центральної нервової системи (ЦНС), наприклад, основний білок мієліну (ОБМ) чи протеоліпідний білок (ПЛБ), презентують у периферичній нервовій системі, клітини Тх1 активуються і зазнають клонального поширення. Активовані Т-клітини можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр (за сприяння механізмів, опосередкованих через ФЛА-1) і знову потрапляти в ЦНС до своїх відносних антигенів. Це, у свою чергу, починає як клітинну, так і гуморальну імунну атаку, що зрештою призводить до демієлінізації і аксонального руйнування. Уже проведено два попередні дослідження хворих із розсіяним склерозом. Відкрите дослідження семи пацієнтів засвідчило, що 40 мг ловастатину протягом 12 місяців переносилися добре і протягом цього періоду в жодного досліджуваного не сталося загострення. В іншому відкритому 6-місячному дослідженні 80 мг симвастатину зменшували кількість підсилених контрастом вогнищ при магнітно-резонансній томографії у хворих із рецидивуючо-ремітуючим типом перебігу цього захворювання. Сьогодні проводять рандомізовані контрольовані дослідження для оцінки ефективності 80 мг аторвастатину у хворих із розсіяним склерозом та в осіб із його першим епізодом (“клінічно ізольованим синдромом”). Аналогічно у процесі реалізації перебуває дослідження TARA (Вивчення аторвастатину при ревматоїдному артриті).

7. ВИСНОВКИ

Статини здійснюють холестерин-незалежні, протизапальні та імуномодулюючі ефекти. Їх плейотропні дії зазвичай опосередковуються через пригнічення ГМГ-КоА редуктази, є дозозалежні і проявляються швидко після ініціації лікування. Релевантність подібних впливів може значною мірою залежати від того, яку відносну роль відіграють холестерин-залежні механізми на противагу холестерин-незалежним у патогенезі конкретної хвороби в окремого пацієнта. При ішемічній хворобі серця (де в патогенезі роль холестерину дуже значна) потрібні ретельно дібрані популяції хворих (з низьким рівнем Х-ЛПНГ і високим — СРП) для демонстрування протизапальних дій, окрім лише зниження цього показника. Ситуація відмінна при несудинних розладах, де холестерин не визначальний у патогенезі. Також названі препарати реалізовують плейотропні імуномодулюючі ефекти і можуть бути корисними при розсіяному склерозі і багатьох інших Тх1-опосередкованих автоімунних захворюваннях.

Підготував Юрій Матвієнко