Відсутність сповільнення росту в дітей з цілорічним алергічним ринітом через один рік лікування назальним спреєм мометазону фуроату

Скорочений виклад

Schenkel E. J., Skoner D. P., Bronsky E. A., Miller S. D., Pearlman D. S. , Rooklin A., Rosen J. P., Ruff M. E., Vandewalker M. L., Wanderer A., Damaraju C. V., Nolop K. B. Mesarina-Wicki B.
Pediatrics 2000;105;22-31 (http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/105/2/e22)

Алергічний риніт — поширене захворювання, він трапляється у дітей з частотою до 10% і в дорослих та підлітків з частотою 20%. Застосування ендоназальних кортикостероїдів як препаратів першого ряду в дітей з хронічними захворюваннями останніми роками набуло поширення, оскільки вони добре переносяться і є ефективними для лікування симптомів алергічного риніту.

Хоч ендоназальні кортикостероїди почали ширше застосовувати для лікування алергічного риніту, імовірність їх системних побічних ефектів продовжує викликати занепокоєння. Такий потенціал системних побічних ефектів є особливою проблемою у пацієнтів із цілорічним алергічним ринітом (ЦАР), які отримують супутнє лікування інгаляційними кортикостероїдами з приводу астми протягом тривалого часу. Кортикостероїди з системною активністю можуть викликати широкий ряд побічних ефектів, включаючи остеопороз, глаукому, катаракту, пригнічення наднирників та, що особливо суттєво в дітей, сповільнення росту. Відомо, що системні кортикостероїди пригнічують ріст унаслідок дії різних механізмів, включаючи пригнічення секреції гормону росту, вплив на азотистий та мінеральний обмін та пригнічення функції остеобластів.

Кілька попередніх досліджень вивчали впливи короткочасного та довготривалого лікування ендоназальними кортикостероїдами на ріст дітей. Ці опубліковані дослідження демонструють суперечливі результати. Сучасне однорічне дослідження 100 пацієнтів з ЦАР у віці 6–9,5 років засвідчили, що лікування водним назальним спреєм беклометазону дипропіонату (БДП) по 168 мкг двічі на день порівняно з плацебо статистично істотно пригнічує ріст. Наприкінці одного року пацієнти, ліковані БДП, мали ріст на 0,9 см менший від пацієнтів групи плацебо. Однак неконтрольоване дослідження, яке вивчало вплив будесоніду (БУД) по 200 мкг двічі на день (призначений за допомогою дозованого назального інгалятора) на розвиток кісткового віку протягом 1 року в 73 дітей у віці від 5 до 15 років, не засвідчило суттєвих змін при порівнянні з очікуваними показниками, проте відсутність контролю плацебо обмежує інтерпретацію даних. Дотепер немає повідомлень про вплив ендоназального флутиказону пропіонату на ріст дітей.

Короткотермінові дослідження, які використовували кнемометрію для оцінки впливу ендоназальних кортикостероїдів на ріст дітей, також повідомили різні результати. Кнемометрія є чутливим та відтворюваним методом для визначення короткотермінової швидкості росту шляхом вимірювання росту ноги з точністю до 0,2 мм. Кнемометрію вважають чутливою мірою системної активності кортикостероїдів, проте вона не може передбачити довготривалого впливу на ріст. Одне кнемометричне дослідження з’ясувало, що БУД 200 мкг двічі на день (призначений дозованим назальним інгалятором) протягом 6 тижнів дітям віком від 6 до 15 років суттєво пригнічує ріст, а інше дослідження з’ясувало, що ні 200 мкг, ні 400 мкг БУД один раз на день (призначені сухопорошковим назальним інгалятором) протягом 4 тижнів дітям віком від 7 до 15 років не мали суттєвого впливу на короткочасний ріст. Ці суперечливі результати вказують, що відмінності різних ендоназальних форм ліків (наприклад, водні та сухопорошкові форми) та/або схеми дозування можуть впливати на біодоступність ендоназальних кортикостероїдів, а також на системну активність. Однак ці знахідки наводять на думку, що деякі ендоназальні кортикостероїди можуть непрямо впливати на ріст та що є потреба в кортикостероїді з поліпшеним рівнем системної безпечності для лікування дітей.

Мометазону фуроату водний назальний спрей (МФНС; Назонекс, корпорація Шерінг-Плау) належить до ендоназальних кортикостероїдів з можливістю призначення один раз на день. Він показаний для профілактики та лікування сезонного алергічного риніту (САР), а також для лікування ЦАР. В дорослих засвідчено, що цей препарат принаймні так само ефективний, як і БДП, БУД та флутиказону пропіонат. Декілька досліджень, які вивчали вплив МФНС на функцію наднирників, засвідчили відсутність системних побічних ефектів у дорослих і дітей. Наприклад, не виявлено впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь (ГГН-вісь) у дорослих чоловіків-добровольців після однократної ендоназальної дози 4000 мкг (у 20 разів більше від рекомендованої дози в дорослих) та однократної пероральної дози аж 8000 мкг.

Кілька сучасних досліджень вивчали ефективність, переносимість та системну активність МФНС у хворих дітей. Сучасне дослідження Мельцера з’ясувало, що 100 мкг один раз на день (50 мкг в одному спреї, по 1 спрею в кожну ніздрю) є оптимальною дозою МФНС в дітей у віці 6–11 років із САР і таке лікування є порівняльним щодо ефективності з БДП 84 мкг двічі на день. Системну безпечність МФНС у дозах до 200 мкг на день у дітей вивчали Браннан та співпр., які засвідчили відсутність пригнічення ГГН-осі. Крім того, рівні мометазону фуроату у плазмі були настільки низькими, що їх не можна було виявити в більш як 99% зразків плазми; тому біодоступність МФНС в дітей не можна визначити. Наше дослідження виконане для оцінки впливу МФНС на ріст дітей із САР через 1 рік лікування.

Методи

Це було рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійно сліпе, багатоцентрове 12-місячне дослідження безпечності для оцінки росту дітей під час лікування МФНС. У дослідження включили 98 пацієнтів обох статей та різних рас у віці від 3 до 9 років з ЦАР. Однорічний період обрали для уникання імовірних сезонних варіацій у швидкості росту.

Критеріями виключення були астма, яка потребувала хронічного використання інгаляційних чи системних кортикостероїдів, або застосування інгаляційних кортикостероїдів протягом більш як 2 місяців у межах 12 місяців до включення. Пацієнтів з легкою/помірною астмою включали в дослідження, якщо їх астма добре контролювалася без застосування кортикостероїдів. Пацієнтів також не включали в дослідження, якщо у них є тепер або були в анамнезі патологічний ріст, виражене погіршене відживлення, алергія до багатьох медикаментів, алергія до кортикостероїдів, задня субкапсулярна катаракта та структурна патологія носа (включаючи великі поліпи носа або істотне викривлення переділки носа), якщо вони мають тепер інфекцію верхніх дихальних шляхів або інфекцію приносових пазух, які вимагали антибіотикотерапії протягом 2 тижнів до скринінгу, або якщо вони мали вірусну інфекцію верхніх дихальних шляхів протягом 7 днів до скринінгу.

Для препаратів, які могли вплинути на ріст дитини або на симптоми риніту, впровадили безмедикаментозний період, тривалість якого залежала від дії препаратів або з’ясованого часу впливу на ріст. Повний анамнез збирали під час скринінгу. Під час скринінгу та на 26-му і 52-му тижні пацієнтів також ретельно обстежували, включаючи визначення статевої зрілості, загальних ознак, 12-канальну ЕКГ та клінічні лабораторні аналізи. Тестування стимуляції козинотропіном виконували в 4-х з 10 центрів під час скринінгу та на 26-му і 52-му тижні.

Лікування

На початку дослідження пацієнтів, які відповідали критеріям включення, навчали правильного користування препаратом. Їх рандомізували на лікування або МФНС 100 мкг один раз на день (ендоназально по 1 спрею [50 мкг] в кожну ніздрю вранці після пробудження), або плацебо протягом 52 тижнів.

Оцінка первинної безпечності

Показниками первинної безпечності були зміни в рості, виміряні стадіометром на початку дослідження та на 4, 8, 12, 26, 39 та 52 тижнях. Ріст вимірював навчений персонал в однаковий час дня однаково визначеним способом. Дослідники також записували появу побічних ефектів та визначали їх важкість (легкі, помірні, важкі та загрозливі для життя), а також визначали їх імовірний зв’язок з досліджуваним препаратом.

Вторинна оцінка

Стимуляція козинотропіном

Для поглибленого вивчення імовірних системних ефектів довготривалого лікування МФНС виконали тестування козинотропіном (синтетичний адренокортикотропний гормон, Cortrosyn, корпорація Organon) у 4-х з 10-ти центрів дослідження під час скринінгу та на 26 і 52 тижнях. Під час кожного з цих візитів вимірювали концентрацію кортизолу в плазмі перед стимуляцією о 8:00 (престимуляційна концентрація). Пацієнтів, які не мали концентрації кортизолу принаймні 5 кг/100 мл під час скринінгу, виключали з дослідження. Після цього вводили внутрішньовенно 0,25 мг козинотропіну і через 30 хв. вимірювали постстимуляційну концентрацію кортизолу. Пацієнтів, які не мали постстимуляційної концентрації кортизолу принаймні 18 мкг/100 мл під час скринінгу, також виключали з дослідження.

Результати

Демографічні показники

Дев’яносто вісім пацієнтів віком від 3 до 9 років з анамнезом ЦАР рандомізували на лікування; 49 пацієнтів отримували МФНС 100 мкг один раз на день, а 49 пацієнтів отримували плацебо. Переважна більшість пацієнтів (93%) мали щонайменше 80% комплаєнс з лікуванням, що визначалося на підставі щоденників пацієнта. Частота комплаєнсу була подібною в обох групах лікування. Решта пацієнтів досягли принаймні 60% комплаєнсу.

Не було суттєвих відмінностей між двома групами на початку лікування щодо віку, статі, раси чи маси тіла. Обидві групи були подібними щодо наявності чи відсутності астми та/або САР. Середній вихідний ріст у пацієнтів групи МФНС був 120,2 см, а у групі плацебо — 120,9 см. Ця різниця не була статистично суттєвою (р = 0,61). Крім того, обидві групи лікування мали подібну кількість пацієнтів у вікових категоріях 3–5 років і 6–9 років (табл. 1). Приблизно 90% пацієнтів були білошкірими.

Таблиця 1. Демографічні характеристики на початку лікування

Характеристика МФНС 100 мкг
один раз на день (n = 49)
Плацебо (n = 49)

Стать (чол./жін.)

31/18

35/14

Астма (так/ні)

16/33

13/36

Супутній САР (так/ні)

39/10

36/13

Середній вік (роки; діапазон)

6,3 (3–9)

6,4 (3–9)

Вікова категорія (n)

3–5 р.

12

11

6–9 р.

30

29

Середня маса тіла (фунти*; діапазон)

54,4 (29–84)

55,2 (29–100)

Середній ріст (см)

120,2

120,9

* 1 фунт = 0,45 кг.

На кінцевому візиті 82 пацієнти надалі продовжували участь у дослідженні (42 у групі МФНС та 40 у групі плацебо). Серед МФНС-лікованих пацієнтів 1 пацієнт припинив лікування внаслідок побічних ефектів, 2 — внаслідок невдачі лікування, а 4 — з інших причини. Серед пацієнтів групи плацебо 1 припинив лікування внаслідок побічних ефектів, 1 — внаслідок неефективності лікування, а 7 — з інших причин. Крім того, серед 82 пацієнтів 1 пацієнт групи МФНС вийшов із дослідження внаслідок появи побічного ефекту в кінці дослідження, а 1 пацієнт групи плацебо –– внаслідок відсутності комплаєнсу. Оскільки для цих двох пацієнтів були доступні дані, то їх включили у статистичний аналіз. При повторному аналізі без цих двох пацієнтів показники росту та швидкості росту залишилися незмінними.

Аналіз первинної безпечності

Показники середнього росту були подібними в обох групах лікування в усі часові точки (р≥0,20). Щодо змінного показника первинної безпечності (зміна від вихідного рівня росту в положенні стоячи) обидві групи лікування були подібними в усі часові точки за винятком 8-го та 52-го тижня. У ці дві часові точки середнє збільшення росту від вихідного рівня було суттєво більшим у групі МФНС. На 52-й тиждень середнє збільшення росту було 6,95 см у пацієнтів групи МФНС порівняно із 6,35 см у пацієнтів групи плацебо (р=0,02; див. рис. 1).

img 1

Рис. 1. Середня зміна від вихідного рівня росту стоячи, виміряна стадіометром протягом 1 року лікування МФНС 100 мкг один раз на день або плацебо.

Щоб пересвідчитись у тому, що невелика відмінність у рості від вихідного рівня не мала впливу на результат, виконали 2-бічний аналіз коваріацій. Цей аналіз також засвідчив, що скореговане середнє збільшення росту від вихідного рівня в пацієнтів групи МФНС було статистично більшим (6,85 см), ніж у пацієнтів групи плацебо (6,33 см; р = 0,04) на 52-му тижні. Проте аналіз швидкості росту (обчислений з використанням усіх візитів як часових точок для утворення кривої) не виявив суттєвої різниці між двома групами лікування. Це було незалежно від того, чи виконували аналіз усіх лікованих пацієнтів (середній ріст 0,018 см/день для обох груп, р = 0,90), чи аналіз підгруп пацієнтів, які закінчили дослідження (середній ріст 0,018 см/день у пацієнтів групи плацебо та 0,019 см/день у пацієнтів групи МФНС; р = 0,22). Додатковий аналіз засвідчив, що МФНС не пригнічує ріст у підгрупах пацієнтів залежно від статі та віку (див. табл. 2). Не було суттєвих відмінностей у рості в межах групи лікування та між групами лікування, а також між віковими категоріями та між хлопчиками та дівчатками.

Таблиця 2. Середнє збільшення росту протягом одного року
в пацієнтів залежно від статі та вікової категорії

Підгрупа МФНС 100 мкг один раз на день Плацебо

Вік 3–5 років

7,65 см (n = 12)

7,26 см (n = 11)

Вік 6–9 років

6,67 см (n = 30)

6,00 см (n = 29)

Хлопчики

6,73 см (n = 15)

6,25 см (n = 12)

Дівчатка

7,07 см (n = 27)

6,39 см (n = 28)

Вторинний аналіз

Функція ГГН-осі

Тридцять вісім пацієнтів були включені в козинотропінову частину дослідження в 4 центрах лікування (17 з групи МФНС та 21 з групи плацебо). Із цих пацієнтів 14 із групи МФНС та 17 із групи плацебо закінчили дослідження (тобто брали участь у ньому до 52-го тижня).

Усі пацієнти мали нормальну реакцію на стимуляцію козинотропіном у всі часові точки. Не було доказів пригнічення ГГН-осі у групі МФНС у будь-яку часову точку. На 26-й тиждень реакція на стимуляцію козинотропіном (тобто різниця показників престимуляційної та постстимуляційної концентрації кортизолу плазми) була вища у групі МФНС, ніж у групі плацебо (р=0,02); проте базальні концентрації кортизолу плазми були подібними в обох групах лікування (р=0,38). На 52-й тиждень і базальні концентрації кортизолу плазми, і реакція на стимуляцію козинотропіном були подібними між двома групами лікування (р=0,75 та р=0,51 відповідно). Різниця між групами МФНС та плацебо щодо реакції на стимуляцію козинотропіном на початку лікування та на 52-й тиждень також не була суттєвою (р=0,48; див. рис.2 та табл.3).

img 2

Рис. 2. Реакція кортизолу плазми на стимуляцію козинотропіном протягом 1 року лікування МФНС 100 мг або плацебо.

Таблиця 3. Концентрації кортизолу плазми до стимуляції козинотропіном та після неї

Візит Вимірювання МФНС 100 мкг Плацебо

Скринінг

Престимуляція

8,50 ± 3,69

8,77 ± 5,24

Постстимуляція

28,36 ± 3,40

26,90 ± 3,40

Різниця пре- і пост-

19,86 ± 4,12

18,13 ± 5,36

Тиждень 26

Престимуляція

10,87 ± 3,91

13,70 ± 5,39

Постстимуляція

28,28 ± 3,92*

27,02 ± 2,71

Різниця пре- і пост-

17,41 ± 5,42*

13,32 ± 5,52

Тиждень 52

Престимуляція

9,49 ± 2,25

10,04 ± 4,43

Постстимуляція

28,99 ± 3,06

27,51 ± 4,48

Різниця пре- і пост-

19,51 ± 4,18

17,47 ± 6,28

*Суттєво більше від плацебо (р<0,05).

Побічні ефекти

Загальна частота побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, була подібною в обох групах: пов’язані з лікуванням побічні ефекти трапилися у 8 (16%) пацієнтів групи МФНС та в 11 (22%) пацієнтів групи плацебо (див. табл. 4). Найчастішим пов’язаним з лікуванням побічним ефектом була носова кровотеча, яка сталася в 6 (12%) пацієнтів групи МФНС та 4 (8%) пацієнтів групи плацебо. Один з 6 пацієнтів групи МФНС мав сильно виражену рецидивуючу носову кровотечу на 20-й день дослідження; усі інші випадки кровотечі були легкими або помірно вираженими. Один шестирічний пацієнт групи МФНС та один трирічний пацієнт групи плацебо припинили лікування внаслідок носової кровотечі, яку розцінили пов’язаною з лікуванням. Жоден інший пацієнт не припинив дослідження внаслідок пов’язаних з лікуванням побічних ефектів.

Таблиця 4. Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням

Побічний ефект МФНС 100 мкг один раз на день (n = 49) Плацебо
(n = 49)

Носова кровотеча

6 (12 %)

4 (8%)

Подразнення носа

4 (8%)

3 (6%)

Біль голови

0

1 (2%)

Фарингіт

0

1 (2%)

Риніт

0

1 (2%)

Чхання

0

1 (2%)

Кропивниця

0

1 (2%)

Кон’юнктивіт

1 (2%)

0

Загальна кількість пацієнтів, які повідомили про побічні ефекти

8 (16%)

11 (22%)

Обговорення

На відміну від деяких попередніх досліджень, які виявляли пригнічення росту протягом короткого чи тривалого періоду в дітей після призначення інших ендоназальних кортикостероїдів, результати цього дослідження вказують, що МФНС 100 мкг один раз на день не сповільнює росту в дітей.

Це дослідження засвідчило, що середній ріст дітей, лікованих МФНС, був подібним у всі часові точки до росту лікованих плацебо дітей. Хоча зміна росту від вихідного рівня була статистично суттєво вища в пацієнтів групи МФНС на 8-й та 52-й тижні, швидкість росту протягом цілого року була подібною в обох групах лікування, що продемонстровано додатковим аналізом. Невеликі відмінності у зміні росту на 8-й та 52-й тижні можуть відображати сезонні варіації швидкості росту у двох групах лікування або індивідуальні варіації швидкості росту.

Сучасне кнемометричне дослідження дає додаткові докази відсутності пригнічення росту дітей при лікуванні МФНС. Це дослідження вивчало поздовжній ріст ноги за допомогою кнемометрії в дітей з алергічним ринітом у віці 6–12 років. Не спостерігали сповільнення швидкості росту ноги в дітей, яких лікували МФНС протягом 2 тижнів, незалежно від дози (100 мкг один раз на день чи доза 200 мкг один раз на день).

Оцінка функції ГГН-осі шляхом стимуляції козинотропіном у цьому дослідженні також не виявила системної активності МФНС, що узгоджується з відсутністю сповільнення росту. Вплив козинотропіну на секрецію кортизолу є методом оцінки функції ГГН-осі, який успішно виявляє системні ефекти кортикостероїдів і його широко застосовують у клінічних дослідженнях. Це дослідження не засвідчило доказів пригнічення ГГН-осі, що було виміряно базальною концентрацією кортизолу плазми чи стимуляцією козинотропіном, у дітей віком 3 років і більше, яких лікували 1 рік за допомогою МФНС. Ці результати не дивують, оскільки FDA твердить, що ріст дитини може бути чутливішим показником системної активності кортикостероїдів, ніж функція ГГН-осі.

Результати стимуляції козинотропіном у цьому дослідженні послідовно збігаються з попередніми повідомленнями, які також продемонстрували відсутність ефекту МФНС на ГГН-вісь у хворих дітей. Дослідження МФНС у дітей засвідчили відсутність системної активності після лікування у дозі 50, 100 чи 200 мкг/день протягом 7 днів у 6–12-річних дітей, що вимірювалось концентрацією вільного кортизолу в сечі, концентрацією кортизолу плазми та реакцією кортизолу плазми на стимуляцію козинотропіном. Концентрацію мометазону фуроату вимірювали в 6–12-річних пацієнтів і вона була невизначальною (<50 пг/мл) у 99% із 281 зразків плазми, взятих після лікування від пацієнтів групи МФНС. Отже, біодоступність МФНС в дітей віком 6–12 років є настільки низькою, що виміряти її неможливо.

Ці знахідки відповідають двом дослідженням Браннана та співпр., які засвідчили відсутність доказів пригнічення ГГН-осі у здорових дорослих добровольців після однократної ендоназальної дози МФНС 4000 мкг (у 20 разів більше, ніж звичайна рекомендована доза для дорослих) або в пацієнтів з ЦАР, яких лікували МФНС 200 або 400 мкг один раз на день протягом 36 днів. На відміну від цього засвідчено, що ендоназальні кортикостероїди БУД та БДП мають суттєву системну активність. Наприклад, з’ясовано, що 4 дні лікування або БДП 400 мкг двічі на день, або БУД 200 мкг двічі на день суттєво знижують концентрацію кортизолу сечі.

Результати цього дослідження свідчать, що 1 рік лікування МФНС 100 мкг один раз на день не пригнічує ГГН-вісь у дітей віком 3–9 років, що вказує на високий рівень системної безпечності МФНС. Також засвідчено, що МФНС добре переноситься при лікуванні ЦАР у цих дітей; загальна частота побічних ефектів була подібною між обома групами лікування. Ці знахідки відповідають результатам інших досліджень, які засвідчили, що МФНС 100 мкг добре переноситься при лікуванні САР в дітей.

Системні ефекти МФНС відсутні, що продемонстровано вимірюванням росту та функції ГГН-осі. Це може бути особливо важливим і корисним при лікуванні ЦАР в дітей. Мало того, МФНС може забезпечувати більший рівень системної безпечності, ніж інші ендоназальні кортикостероїди, такі як БУД та БДП, які продемонстрували суттєву системну активність, включаючи пригнічення росту.

Такі результати особливо значущі для дітей з ЦАР, які також хворіють на інші супутні захворювання, такі як астма чи атопічна екзема. Такі пацієнти також мають ризик системної експозиції на кортикостероїди (лікування інгаляційними чи дерматологічними препаратами), що збільшує ризик системних побічних ефектів, включаючи пригнічення росту. Тому особливо при лікуванні кортикостероїдами дітей із численними атопічними захворюваннями лікарі повинні враховувати профіль системної безпечності кожного препарату й обирати медикамент із максимальною місцевою ефективністю та мінімальною системною активністю.

Скорочений виклад Федора Юрочка