РОЛЬ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА

О.Й. Жарінов
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика,
кафедра кардіології і функціональної діагностики

Активація нейрогуморальної системи у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ГІМ), зокрема, із збільшенням рівня ангіотензину ІІ у 8 разів (!), є підставою для застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ), починаючи від перших днів захворювання. У численних контрольованих дослідженнях призначення препаратів з групи ІАПФ виявилось ефективним для лікування та профілактики виникнення лівошлуночкової недостатності. З огляду на це протягом останнього десятиліття ІАПФ стали рутинними засобами лікування хворих на ГІМ в багатьох українських клініках. Водночас існує потреба в узагальненні даних доказової медицини щодо термінів початку та тривалості призначення ІАПФ, співвідношення вартості та ефективності лікування цими препаратами, критеріїв вибору оптимальних терапевтичних засобів.

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ПІДСТАВИ ДЛЯ ПРИЗНАЧЕННЯ ІАПФ

Відомо, що октапептид ангіотензин ІІ бере участь у регуляції інотропної функції серця. Крім того, компоненти локальної ренін-ангіотензинової системи (РАС) виконують роль факторів росту при формуванні гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) та судин. Утім, точне значення ангіотензин-перетворюючого ферменту в утворенні серцевого ангіотензину ІІ в людини не встановлено. Очевидно, активація РАС відбувається не лише на системному рівні, а й в окремих клітинах: кардіоміоцитах, фібробластах, гладком’язових клітинах судин, ендотелії.

Результати експериментальних досліджень дозволили припускати, що ІАПФ сприяють зменшенню ішемії міокарда, профілактиці реперфузійних аритмій і, можливо, післяреперфузійного „оглушення” міокарда. Медіатором принаймні деяких сприятливих ефектів ІАПФ може бути локальне накопичення брадикініну. Натомість чітких доказів здатності ІАПФ зменшувати вираженість гострої ішемії та „оглушення” міокарда після настання реперфузії недостатньо. Альтернативні механізми забезпечення кардіопротекції — сприяння фібринолізу та корекція ендотеліальної дисфункції. Припускають також, що призначення ІАПФ протидіє формуванню толерантності до нітратів, зменшуючи чутливість до дії судинозвужуючих факторів.

Загальновизнано, що ІАПФ запобігають прогресуванню дилятації ЛШ у хворих, які перенесли трансмуральний ГІМ. Імовірність виникнення серцевої недостатності та перспективи виживання післяінфарктних хворих значною мірою залежать від геометричної перебудови камер серця. Геометрична перебудова („ремоделювання”) із зростанням розмірів ЛШ пов’язана із стоншанням та вибуханням ділянки некротизованого міокарда, а також збільшенням напруги стінок і наступною гіпертрофією неуражених відділів серцевого м’яза. Природно, що основний шлях профілактики серцевої недостатності у хворих на ГІМ пов’язаний з обмеженням зони некрозу міокарда, наприклад, шляхом механічного відновлення прохідності коронарної артерії або раннього застосування тромболітичних засобів. Очевидно, завдяки збалансованому зменшенню перед- і післянавантаження на серце та системній блокаді РАС препарати з групи ІАПФ також можуть бути ефективними для профілактики виникнення дилятації і систолічної дисфункції ЛШ, а також лікування лівошлуночкової недостатності у гострому періоді захворювання. Інше пояснення ефекту протидії патологічному ремоделюванню ЛШ — обмеження росту кардіоміоцитів та процесів фіброзу. Вказані припущення стали предметом багатьох контрольованих досліджень, здійснених у 1990-х роках.

НЕСЕЛЕКТИВНЕ ПРИЗНАЧЕННЯ ІАПФ

Неселективне застосування ІАПФ у хворих на ГІМ, тобто їх призначення усім хворим, які не мають протипоказань, уперше випробували в дослідженні CONSENSUS II (1992). Внутрішньовенне введення еналаприлату починали протягом перших 24 годин після появи симптомів захворювання. Дослідження припинили достроково з огляду на тенденцію до збільшення смертності у групі хворих, які отримували ІАПФ. Невдалий результат дослідження пояснили виникненням гіпотензії та ймовірним погіршенням коронарного кровоплину після введення ІАПФ.

Більш позитивними були результати досліджень, у яких препарати з групи ІАПФ застосовували перорально. У дослідженні ISIS-4 (1993) з участю майже 54 000 пацієнтів призначення каптоприлу супроводжувалося незначним, але статистично достовірним зменшенням смертності. Початкова доза каптоприлу становила 6,25 мг, далі її титрували до 50 мг двічі на день протягом 4 тижнів. Через 5 тижнів після початку захворювання смертність зменшилась на 6% (що відповідало 4,6 врятованих життів на 1000 лікованих хворих). Водночас частота виникнення гіпотензії становила майже 20% у групі каптоприлу порівняно з 10% у групі плацебо. Рівень смертності в контрольній групі становив 7,2%, а це свідчило про відносно низький ступінь ризику в обстеженій групі.

У дослідженні GISSI-3 з участю майже 19 000 пацієнтів лізиноприл призначали в початковій дозі 2,5 мг або 5 мг перорально. Дозу ІАПФ збільшували протягом 6 тижнів до 10 мг. Смертність через 6 тижнів була достовірно меншою у групі лізиноприлу (6,3% на противагу 7,1%, або зменшення відносного ризику на 11%). Цікаво, що при поєднанні з нітратами рівень смертності зменшився на 17% порівняно з терапією нітратами без ІАПФ. За даними додаткового аналізу результатів у підгрупах, зменшення смертності було найбільш відчутним у пацієнтів з цукровим діабетом.

СЕЛЕКТИВНЕ ПРИЗНАЧЕННЯ ІАПФ

Селективний підхід до призначення ІАПФ передбачає добір пацієнтів з серцевою недостатністю та інструментальними ознаками дисфункції ЛШ, тобто тих категорій хворих з ГІМ, яким найбільше показані ІАПФ. У дослідженні SAVE (1992) оцінювали ефект каптоприлу порівняно з плацебо у 2231 пацієнта з ГІМ і систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду ≤ 40%), але без маніфестних ознак серцевої недостатності. Препарат призначали від 3 до 16 дня (у середньому — на 11-й день) захворювання. Початкова доза каптоприлу становила 6,25 мг, її титрували до добової дози 150 мг. Під час спостереження, яке тривало в середньому 42 місяці, смертність від усіх причин зменшилась на 19%, імовірність розвитку серцевої недостатності — на 37%, повторного інфаркту міокарда — на 25%. Зменшення смертності досягало рівня достовірності майже через рік після початку терапії. Важливо, що сприятливий вплив каптоприлу спостерігався на доповнення до ефектів тромболітичної терапії, аспірину і бета-адреноблокаторів.

Дослідження AIRE (1993) стало найбільш переконливим аргументом на користь селективного підходу до застосування ІАПФ. На 3–10 добу захворювання 2006 пацієнтам з ГІМ та клінічними ознаками серцевої недостатності призначали раміприл або плацебо. Початкова доза препарату становила 2,5 мг, його титрували до добової дози 10 мг. Лікування раміприлом у середньому протягом 15 місяців супроводжувалося зменшенням смертності на 27% (рис. 1). Цікаво, що в пацієнтів, які отримували раміприл, лікування серцевої недостатності переважно не включало серцевих глікозидів; натомість більшості пацієнтів призначали діуретики й аспірин. Крім вдалого вибору пацієнтів, яким найбільше показані ІАПФ, успіх лікування раміприлом порівняно з іншими ІАПФ пояснюють також більш вираженою здатністю цього препарату проникати у тканини, забезпечуючи сильне та стійке пригнічення локальної активності ангіотензин-перетворюючого ферменту. За даними тривалого (42–59 місяців) спостереження за учасниками дослідження AIRE (AIREX, 1997), відносне зменшення ризику становило 36%, абсолютне — 11,4%. З огляду на ці вражаючі дані пацієнтам з клінічними ознаками серцевої недостатності після перенесеного інфаркту міокарда показане довготривале (нерідко — пожиттєве) призначення раміприлу як ефективного засобу вторинної профілактики.

img 1

Про доцільність застосування раміприлу у хворих на ГІМ свідчать також результати реєстру MITRA PLUS (2002) та когортного дослідження Pilot L. et al. (2004). У проспективному багатоцентровому реєстрі MITRA PLUS у 14 608 пацієнтів з ГІМ та елевацією сегмента ST вивчали вплив лікування раміприлом та іншими ІАПФ на клінічні кінцеві точки. Лікування раміприлом порівняно з застосуванням інших ІАПФ або терапією без ІАПФ асоціювалося з достовірно нижчою госпітальною летальністю, а також нижчим рівнем нефатальних коронарних та мозкових катастроф (рис. 2).

img 2

Результати мета-аналізу Pilot L. et al. (2004) також свідчило про переваги раміприлу порівняно з іншими ІАПФ за впливом на річне виживання пацієнтів, які перенесли ГІМ. У цьому мета-аналізі застосування раміприлу або периндоприлу супроводжувалося меншою смертністю порівняно з терапією еналаприлом, каптоприлом, фозиноприлом, квінаприлом і лізиноприлом (рис. 3). Певними обмеженням мета-аналізу були його ретроспективний характер, різна кількість пацієнтів у порівнюваних групах, а також відсутність безпосереднього порівняння різних ІАПФ на основі рандомізації.

img 3

Рис. 3. Підпис до рисунка.

На користь селективного призначення ІАПФ у хворих на ГІМ із систолічною дисфункцією ЛШ свідчили також результати дослідження TRACE (1995), в якому в 1749 пацієнтів з фракцією викиду ЛШ ≤35% застосовували трандолаприл у дозі 1–4 мг на добу або плацебо. Призначення ІАПФ протягом 2–4 років дозволило достовірно вплинути на імовірність смерті від усіх причин, раптової смерті та прогресування серцевої недостатності, але не вплинуло на ймовірність повторного інфаркту міокарда. У дослідженні SMILE (1995) інший ІАПФ — зофеноприл випробовували порівняно з плацебо у 1556 пацієнтів з ГІМ передньої локалізації. Застосування препарату, починаючи з першої доби захворювання, дозволило зменшити ймовірність смерті через 6 тижнів на 25% (недостовірно), виникнення застійної серцевої недостатності — на 46%. Через рік після початку захворювання смертність на фоні ІАПФ достовірно зменшилась на 29%.

При непереносимості або неможливості призначення ІАПФ ефективною альтернативою цим препаратам у хворих на ГІМ із систолічною дисфункцією ЛШ і/або серцевою недостатністю можуть бути антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. За даними досліджень OPTIMAAL (2002) i VALIANT (2003), лосартан і вальсартан виявилися не менш ефективними за показником загальної смертності, ніж ІАПФ каптоприл, і характеризувалися кращою переносимістю. Водночас сумісне застосування вальсартану і каптоприлу супроводжувалося збільшенням кількості побічних ефектів і не поліпшувало прогноз виживання хворих. З огляду на подібність результатів застосування препаратів з обох фармакологічних груп, а також більшу вартість сартанів ці препарати найбільш доцільно призначати хворим на ГІМ у випадку непереносимості ІАПФ.

ФАРМАКОЕКОНОМІЧНІ АСПЕКТИ ЗАСТОСУВАННЯ ІАПФ ТА ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Отже, докази ефективності ІАПФ у хворих на ГІМ були отримані в дослідженнях із включенням різних категорій пацієнтів. Наприклад, серед обстеженого масиву хворих на ГІМ критеріям включення в дослідження AIRE відповідали приблизно 20% пацієнтів, які перенесли ГІМ. Через 30 днів зниження смертності становило 21 на 1000 лікованих пацієнтів, що свідчило про надзвичайно вигідне співвідношення вартості та ефективності лікування. З урахуванням 80% пацієнтів, які не отримували раміприлу в цьому дослідженні, зниження смертності у всій популяції хворих, які перенесли ГІМ, становило 4,2 на 1000 пацієнтів. Цей показник зіставимий з підсумками неселективного призначення каптоприлу в дослідженні ISIS-4, в якому зниження смертності становило 4,6 на 1000 пацієнтів. Отже, з точки зору перспективи виживання хворих при короткотривалому спостереженні селективний підхід до призначення раміприлу був найбільш вигідним. Цей висновок підтверджується також результатами субаналізу різних підгруп пацієнтів у дослідженні GISSI-3. Лікування препаратом з групи ІАПФ забезпечило найбільш відчутний ефект у 28% пацієнтів, у яких були наявні клінічні прояви серцевої недостатності, і було малоефективним у решти (72%) пацієнтів.

Фармакоекономічно вигідним виявився також підхід до тривалого лікування раміприлом. Ще раз наголосимо, що в дослідженні AIRE для призначення раміприлу добрали приблизно 20% з усього масиву пацієнтів з ГІМ. Для порівняння: критеріям включення в дослідження SAVE (наявність документованої радіоізотопним методом систолічної дисфункції лівого шлуночка) відповідали 40% пацієнтів з ГІМ. Відповідно, за підрахунками дослідників, вартість лікування на одне врятоване життя виявилася меншою в дослідженні з застосуванням раміприлу, ніж каптоприлу (відповідно 11 345 і 33 600 фунтів стерлінгів) (Lindsay S. et al., 1997). З іншого боку, прогресуюча дилятація ЛШ може спостерігатися не лише в пацієнтів з ознаками серцевої недостатності у ранньому періоді захворювання, а й з іншими порушеннями гемодинаміки та стану нейрогуморальної системи. Крім того, результати досліджень НОРЕ (2000) і EUROPA (2003) свідчать, що антиішемічні та вазопротекторні ефекти „тканинних” ІАПФ можуть повною мірою реалізуватися лише при тривалому спостереженні, термін якого значно перевищує такий у дослідженнях SAVE i AIRE. Тому призначення препаратів з групи ІАПФ є виправданим у переважної більшості пацієнтів з ГІМ.

За даними мета-аналізу результатів плацебо-контрольованих досліджень з участю 100 000 пацієнтів, через 30 днів після початку інфаркту міокарда завдяки ранньому застосуванню ІАПФ вдається уникнути 5 летальних випадків у 1000 лікованих хворих (Yusuf S. et al., 1998). Причому найбільшу користь ІАПФ забезпечують протягом першого тижня від початку захворювання. З огляду на це в гострій фазі захворювання є підстави починати лікування ІАПФ якомога раніше у всіх випадках, коли немає протипоказань (кардіогенного шоку, гіпотензії, гіповолемії, ниркової недостатності, гіперчутливості), і продовжувати його принаймні 6 тижнів. Найбільш виправданим є селективне призначення ІАПФ пацієнтам із систолічною дисфункцією ЛШ та клінічними ознаками серцевої недостатності. При великих розмірах інфаркту, систолічній дисфункції лівого шлуночка (фракція викиду менше 45%) і серцевій недостатності, а також у хворих з супутнім цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією та іншими проявами системного атеросклеротичного ураження судин з високим рівнем ризику препарати з групи ІАПФ рекомендують на невизначений термін, нерідко — пожиттєво.

  • * Раміприл зареєстровано в Україні компанією “Егіс” під назвою ХАРТИЛ.