КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

Разность влияния статинов
на клинические конечные точки.
Популяционное когортное исследование

Сокращенное изложение

J. P. Dieleman, J. T. van Wyk, M. А. M. van Wijk
Curr Med Res Opin 2005; 21(9):1461-1468

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вызванные атеросклерозом, являются ведущей причиной смерти в западных странах. Лечение статинами широко применяется и включено в большинство рекомендаций по лечению пациентов с ССЗ, а также рекомендаций по первичной профилактике у пациентов с повышенным риском возникновения ССЗ. Статины реализуют свое действие, снижая концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП), важного фактора риска ССЗ, поддающегося модификации. Кроме того, статины уменьшают воспаление, а данный фактор задействован в процессах формирования атеросклеротических бляшек. Широкомасштабные рандомизированные клинические исследования засвидетельствовали клиническую пользу статинов в лечении и профилактике ССЗ. Недавно обсервационное исследование, проведенное в Объединенном Королевстве, засвидетельствовало, что положительный эффект статинов распространяется на всех пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Хотя все доступные на рынке статины засвидетельствовали свою эффективность, все же между ними существуют отличия. Были сообщения, что розувастатин эффективнее других статинов улучшает липидный профиль. Были также сообщения, что противовоспалительные эффекты аторвастатина мощнее, нежели у других статинов. Кроме того, изучались антиоксидантные свойства аторвастатина, особенно благоприятные свойства, объясняющиеся наличием активных метаболитов данного препарата. Хотя способность различных статинов снижать уровни липидов до целевых была изучена достаточно глубоко, способность индивидуальных статинов реально снижать риск ССЗ в повседневной клинической практике на сегодняшний день адекватно не изучена. В данном исследовании мы сравнивали влияние аторвастатина в противовес другим статинам на клинические конечные точки в условиях первичной клинической практики.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Условия исследования

Исследование проводилось с использованием Интегрированной базы данных, в которую вносится информация о предоставлении помощи врачами первичного звена (ИБДПЗ), которая используется в Нидерландах. Все жители Нидерландов регистрируются у врача общей практики, независимо от их состояния здоровья. Врачи общей практики сталкиваются с 90% медицинских проблем, выполняя функции часовых на пороге к предоставлению специализированной медицинской помощи. ИБДПЗ содержит текущую информацию на основе компьютерных данных о пациентах, курируемых более чем 150 врачами общей практики в Нидерландах. На сегодняшний день в упомянутую базу данных внесена информация о приблизительно 500 000 пациентов (3% населения Нидерландов).

В базу вносятся такие данные, как возраст, пол, симптомы, диагнозы, специфические находки, госпитализации, рецептурные препараты, показания к лечению, результаты физикального и лабораторного обследований. Данные о рецептурных препаратах включают название препарата, количество выписанного препарата, режим приема, дозы и показания к лечению.

Популяция исследования

В популяцию данного исследования входили субъекты 18 лет и старше, в базе данных которых отражен как минимум годичный анамнез. Популяция исследования включала всех субъектов, впервые начавших лечение статином на протяжении периода исследования. Исследование началось в сентябре 1999 года и завершилось в декабре 2002 года. Период наблюдения начинался с момента первого назначения статина и продолжался до возникновения конечной клинической точки исследования, до 31 декабря 2003 года или до последнего внесения данных в базу врачом общей практики.

Лечение статином

Применение статинов идентифицировали из файлов о рецептурных препаратах, содержащих информацию о назначениях врачей общей практики, а также повторных назначениях препаратов специалистами. Лечение классифицировалось как вторичная профилактика при наличии сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания в анамнезе и как первичная профилактика при отсутствии указаний на такого рода патологию. Анализ включал назначение аторвастатина, симвастатина, флювастатина и правастатина. Церивастатин также учитывался, однако данный препарат был снят с продажи во время исследования. Мы не смогли включить в исследование розувастатин, поскольку на момент анализа очень мало пациентов получали данный препарат.

Продолжительность лечения рассчитывалась для каждого препарата как общее количество выписанного средства, разделенное на суточную дозу. Мы также рассчитывали стартовую дозу статина, умножив выписанное на день количество статина на мощность назначенного статина. Стартовая доза выражалась в определенных эквивалентах суточной дозы, чтобы статины можно было сравнить. Поскольку эквивалентность не всегда указывает на одинаковую мощность, мы дополнительно категоризировали стартовую дозу в соответствии с недавно опубликованной таблицей перерасчета мощности, базирующейся на способности различных статинов в определенной дозе снижать уровень холестерина. Например, в данной таблице 10 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина, 40 мг правастатина и 80 мг флювастатина считаются эквипотентными дозами (снижение уровня общего холестерина на 27%).

Чтобы учесть потенциальное влияние отличий курса лечения, мы оценивали случаи отмены лечения и перехода на терапию другими средствами. Отменой лечения считалось отсутствие нового рецепта на препарат на протяжении как минимум 6 месяцев по окончании последнего рецепта. Под переходом на другой статин мы подразумевали назначение другого статина в пределах 6 месяцев по окончании последнего рецепта. Также оценивалась расположенность к лечению каждым из статинов по количеству дней в году, на протяжении которых назначался препарат, разделенном на количество дней наблюдения в том же году, и проводилось цензурирование по факту отмены статина или перехода на лечение другим препаратом.

Конечные точки исследования

За первичную конечную точку в нашем исследовании была принята совокупная конечная точка сердечно-сосудистых и цереброваскулярных последствий, куда входили фатальный и нефатальный ИМ, ургентная госпитализация по поводу стенокардии, фатальные и нефатальные цереброваскулярные события и транзиторные ишемические атакы. В качестве вторичной конечной точки рассматривались только сердечно-сосудистые события, таким образом, цереброваскулярные события во внимание не принимались. Мы рассматривали все диагнозы, попадавшие в базу данных, которые оценивались двумя квалифицированными исследователями, не знавшими об особенностях лечения.

Кроме того, холестерин-снижающий эффект статинов описывался как максимальное снижение соотношения общий холестерин/Х-ЛПВП в пределах 6 месяцев после начала терапии статином для тех пациентов, у которых данный показатель до лечения был повышен (> 5).

Коварианты

Кроме применения статина, мы рассматривали также потенциальные факторы риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф, такие как возраст, пол, медицинская страховка, анамнез сердечно-сосудистого и цереброваскулярного заболевания, наличие СД, гипертензия или антигипертензивное лечение, соотношение общий холестерин/Х-ЛПВП, курение и оценку риска по Фремингемской шкале.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция пациентов

С сентября 1999 года по декабрь 2002 года лечение статином начали 3499 пациентов, 1341 начали принимать симвастатин (38,3%), 1154 — аторвастатин (33%), 811 — правастатин (23,2%) и 193 — другой статин. 43% пациентов были женщинами, средний возраст составлял 60,6 года, у 22,8% пациентов в анамнезе были указания на сердечно-сосудистые или цереброваскулярные катастрофы.

В целом накопилось 6862 года наблюдения в динамике при средней продолжительности наблюдения 1,9 года.

Лечение статином

46% пациентов прекратили начатое лечение статином на протяжении периода исследования. Частота отмены лечения была ниже при использовании аторвастатина, чем флювастатина (p = 0,001) и церивастатина (р < 0,001), но одинаковой с симвастатином и правастатином.

img 1

Общая расположенность к лечению статином была одинаково низкой для всех статинов. Средняя расположенность к лечению составляла 55,7%, это значит, что пациенты имели в наличии статин на протяжении 55,7% времени наблюдения в динамике. Средняя стартовая суточная доза составляла 10 мг для аторвастатина, 20 мг для симвастатина и 40 мг для правастатина.

Конечные точки исследования

За период наблюдения у 233 пациентов была зарегистрирована сердечно-сосудистая или цереброваскулярная катастрофа, в анамнезе 102 из них уже были указания на сердечно-сосудистую или цереброваскулярную патологию. К данным катастрофам относились: нефатальный ИМ (n = 75), фатальный ИМ (n = 20), госпитализация по поводу нестабильной стенокардии (n = 56), нефатальная цереброваскулярная катастрофа (n = 35), фатальная цереброваскулярная катастрофа (n = 3) и транзиторная ишемическая атака (n = 44). У пациентов, получавших аторвастатин, годовой риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф оказался самым низким (риск 3,1 на 100 пациентов, 95% ДИ 2,08–4,12), а у больных, получавших флювастатин, степень риска была максимальной (см. рис.). Риск на протяжении 2 лет составлял 5,24 (95% ДИ 3,82–6,65) для аторвастатина, 6,69 (95% ДИ 5,22–8,16) для симвастатина, 7,59 (95% ДИ 4,26–10,92) для правастатина, 10,35 (95% ДИ 4,25–16,45) для флювастатина и 10,54 (95% ДИ 3,54–17,54) для церивастатина.

Факторами риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф в популяции нашего исследования являлись: возраст, пол, анамнез сердечно-сосудистого заболевания и соотношение общий холестерин/Х-ЛПВП свыше 5. Включение данных факторов в многофакторный анализ наряду с другими известными факторами риска (курение, диабет, гипертензия и кратность приема препаратов) дало в результате корригированный относительный риск 0,70 (95% ДИ 0,55–0,96) для аторвастатина по сравнению с другими статинами вместе (см. табл.). Сравнение аторвастатина с каждым определенным статином по отдельности засвидетельствовало статистически незначимое снижение риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф по сравнению с использованием правастатина (ОР: 0,78, 95% ДИ: 0,52–1,16) и симвастатина (ОР: 0,70, 95% ДИ: 0,48–1,02), и статистически значимое снижение риска, по сравнению с флювастатином (ОР: 0,38, 95% ДИ: 0,5192–0,76) и церивастатином (ОР: 0,41, 95% ДИ: 0,20–0,88).

Таблица. Взаимосвязь лечения статином
и риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф

Количество катастроф на протяжении 2 лет Предварительный анализ Скорректированный анализ*
ОР 95% ДИ ОР 95% ДИ

Тип статина

Аторвастатин в противовес другим статинам

52

0,70

(0,50–0,95)

0,70

(0,50–0,96)

Суточная доза (n = 3475)

< 1 ОСД

17

0,81

(0,47–1,36)

1–1,99 ОСД

99

0,82

(0,61–1,10)

≥2 ОСД

79

1,00

Ссылка

Мощность (n = 3455)

Низкая

6

1,11

(0,47–2,62)

Средняя

35

1,13

(0,72–1,78)

Высокая

113

0,91

(0,61–1.30)

Самые высокие

39

1,00

Ссылка

Первичная профилактика (n = 2702)

Аторвастатин в противовес другим статинам

27

0,62

(0,40–0,96)

0,61

(0,39–0,97)

Вторичная профилактика (n = 797)

Аторвастатин в противовес другим статинам

25

0,92

(0,58–1,47)

0,82

(0,51–1,30)

Аторвастатин в противовес

Симвастатин

76

0,78

(0,55–1,11)

0,70

(0,48–1,02)

Правастатин

51

0,65

(0,44–0,96)

0,78

(0,52–1,16)

Флювастатин

10

0,45

(0,23–0,88)

0,38

(0,19–0,76)

Церивастатин**

8

0,51

(0,24–1,08)

0,41

(0,20–0,88)

* Регрессионный анализ Кокса, скорректированный в зависимости от типа статина, пола, факта курения, наличия диабета, гипертензии, анамнеза сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, суточной дозы и соотношения общий холестерин/Х-ЛПВП свыше 5.

** Церивастатин был снят с продажи во время исследования.

ОР = относительный риск; ДИ = доверительный интервал; ОСД = определенная суточная доза.

После цензурирования по факту отмены лечения или перехода на другой препарат защитный эффект аторвастатина по сравнению с другими статинами остался прежним (ОР: 0,70, 95% ДИ: 0,50–0,97). После стратификации на первичную или вторичную профилактику более благоприятный эффект аторвастатина отмечался в группе, лечившейся с целью первичной профилактики (ОР: 0,61, 95% ДИ: 0,39–0,97; n = 2702), в противовес лечившимся с целью вторичной профилактики (ОР: 0,82, 95% ДИ: 0,51–1,30; n = 797).

Из 280 пациентов с исходным соотношением общий холестерин/Х-ЛПВП свыше 5 только у 78 пациентов (28%) выполнялись повторные измерения в пределах 6 месяцев. Данное соотношение уменьшилось ниже 5 у 54% пациентов, принимавших аторвастатин, 55% — симвастатин, 46% — правастатин, 40% — флювастатин и 33% — церивастатин.

Обсуждение

Результаты данного обсервационного популяционного когортного исследования свидетельствуют, что аторвастатин ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф по сравнению с другими статинами в неконтролированных условиях повседневной клинической практики. На полученные результаты не влияли известные факторы риска сердечно-сосудистого и цереброваскулярного заболевания, такие как возраст, пол, диабет, курение и указания на сердечно-сосудистую или цереброваскулярную патологию в анамнезе. Разность была заметнее у лиц, получавших препарат с целью первичной профилактики, и была наибольшей по сравнению с флювастатином. При применении аторвастатина степень риска оказалась на 30% ниже по сравнению с симвастатином и правастатином (статистически незначимо). При обособленной оценке только сердечно-сосудистых катастроф отличия между статинами становились более заметными.

В противовес контролированным условиям и четко определенным популяциям в клинических исследованиях, когда повторно удавалось подтверждать положительный эффект статинов, наши данные были получены в обычных условиях первичной клинической практики. Лишь в одном более раннем исследовании сообщалось об эффектах статинов в таких условиях. Авторы сделали вывод, что положительные эффекты, обнаруженные в клинических исследованиях, подтверждались также в условиях первичной клинической практики.

Наши данные свидетельствуют о существовании различий между статинами.

Кратковременный защитный эффект аторвастатина является значимым, что засвидетельствовано в нашем исследовании и подтверждает данные других исследований. Неизвестно, может ли объясняться обнаруженное раннее снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф антиоксидантными или противовоспалительными свойствами аторвастатина, о которых уже сообщалось. Это поддерживало бы динамическую модель формирования и разрыва атеросклеротической бляшки и то, что противовоспалительные свойства аторвастатина обеспечивают быструю защиту сосудистой стенки. С другой стороны, отличия между статинами по способности снижать уровень холестерина могут также объяснить обнаруженную разность клинических эффектов.

Данное обсервационное когортное исследование, проводившееся в условиях первичной клинической практики, может иметь важные ограничения. Даже при отсутствии оснований полагать, что статины по-разному назначаются лицам с различной степенью сердечно-сосудистого риска, мы не можем полностью этого исключить. Однако распределение исходных характеристик и известные факторы риска не свидетельствуют об отличиях между пациентами, принимавшими разные статины. Тем не менее, поскольку считается, что аторвастатин обладает уникальными преимуществами в отношении сердечно-сосудистой системы в дополнение к его способности значительно снижать уровень холестерина ЛПНП, он теоретически мог назначаться пациентам группы максимального риска. Но такая ситуация работала бы в противоположном нашим находкам направлении.

ВЫВОДЫ

Подводя итог, следует отметить, что наше исследование засвидетельствовало благоприятный эффект аторвастатина по сравнению с другими статинами в профилактике фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных катастроф в общей популяции. Снижение риска обнаружилось при сравнении аторвастатина с остальными статинами (каждым по отдельности), однако оно достигло статистической значимости только при сравнении аторвастатина с остальными статинами вместе, а с флювастатином и церивастатином по отдельности. Выявленный эффект был наиболее выраженным в первичной профилактике и в основном объяснялся предотвращением сердечно-сосудистых катастроф.

Подготовил Владимир Павлюк