РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность и безопасность назального спрея мометазона фуроата при полипозе носа

Small C. B., Hernandez J. Reyes А., Schenkel E. и др.
J Allergy Clin Immunol 2005, Dec, 116:1275-81

Считается, что полипоз носа встречается приблизительно у 4% общей популяции. К его симптомам относятся заложенность носа, выделения из носа, в т. ч. гнойные, и стекание выделений из носа в носоглотку. Более чем у 75% пациентов наблюдается ухудшение функции обоняния или полная ее утрата. Полипоз носа характеризуется преимущественно эозинофильным воспалением неизвестной причины. Он часто ассоциируется с астмой, гиперчувствительностью к аспирину и муковисцидозом. Одним из вероятных механизмов развития полипоза носа является бактериальная колонизация полости носа, обусловливающая синтез и освобождение энтеротоксинов, воздействующих как суперантигены, стимулируя местную иммунную систему. Ключевым признаком двустороннего полипоза носа, встречающегося приблизительно у 90% взрослых с данным заболеванием, являются смешанные клеточные инфильтраты с преобладанием эозинофильных. Также имеются повышенные уровни медиаторов воспаления, таких как ИЛ, эотаксина и эозинофильного катионного белка.

Местные назальные кортикостероиды уменьшают эозинофильное воспаление, развивающееся при полипозе, и поэтому они являются рациональным методом выбора для лечения данной патологии. Публикации на данную тему включают несколько небольших исследований, свидетельствующих о положительном эффекте эндоназальных кортикостероидов при полипозе носа, однако данные исследования несовершенны в связи с ограниченным числом участников или короткой продолжительностью лечения. Поэтому мы начали большое, адекватно спланированное исследование для изучения влияния эндоназального кортикостероида мометазона фуроата на величину полипов носа и симптомы, связанные с полипозом носа.

В данном исследовании изучалась эффективность и безопасность мометазона фуроата назального спрея1 (МФНС) в дозе 200 мкг при использовании 1 раз в день (1 рвд) или дважды в день (2 рвд) в качестве монотерапии по сравнению с плацебо у пациентов с полипозом носа.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное исследование с двойной маскировкой проводилось в 44 медицинских центрах всего мира. Лица, соответствовавшие критериям включения на скрининговом визите (день –14, визит 1), включались в 14-дневный, простой слепой, вводный плацебо-период с целью исключения лиц, реагирующих на плацебо, и отбора лиц со стабильным заболеванием. Лиц, соответствовавших критериям включения на начальном визите (исходный уровень, визит 2), рандомизировали в соотношении 1:1:1 на получение одного из трех видов лечения: МФНС 200 мкг 1 рвд утром с соответствующим плацебо назального спрея вечером; МФНС 200 мкг 2 рвд утром и вечером или соответствующее плацебо назального спрея 2 рвд. МФНС был представлен препаратом Назонекс (корпорация “Шеринг-Плау”) в виде дозированного назального спрея с ручным насосом, содержащего водную суспензию мометазона фуроата моногидрата в эквиваленте 0,05% мометазона фуроата (в пересчете на безводную основу).

Продолжительность лечения составляла 4 месяца, визиты осуществлялись на 8-й день (визит 3) и через 1, 2, 3 и 4 месяца (визиты 4, 5, 6 и 7). Обследование носа при помощи эндоскопа выполнялось исследователем в рамках каждого визита, за исключением визита 3, а полипы классифицировались по величине и распространенности в левой и правой половине носа по шкале от 0 до 3 (0 = нет полипов, 1 = полип в среднем носовом ходу, не выступает ниже нижнего края средней носовой раковины, 2 = полип в среднем носовом ходу, выступает ниже нижнего края средней носовой раковины, но не переходит за нижний край нижней носовой раковины, 3 = большой полип, выходит за пределы нижнего края нижней носовой раковины или полипы, расположенные медиальнее средней носовой раковины). Сумма баллов после оценки левой и правой половин носа составляла общий балл величины двусторонних полипов. Исследователи также оценивали реакцию пациентов на лечение на каждом визите по количественной шкале — от полного отсутствия симптомов (полного облегчения) до отсутствия облегчений.

Пациенты оценивали свои симптомы (заложенность носа, утрата обоняния, выделения из носа и стекание выделений в носоглотку) каждое утро после введения препарата, записывая это в дневник. Симптомы оценивались по шкале от 0 до 3 (0 = отсутствие, 1 = легкая симптоматика, 2 = умеренная, 3 = тяжелая). После оценки симптомов пациенты также измеряли свой пиковый назальный инспираторный поток (ПНИП, реak nasal inspiratory flow, PNIF) с помощью ПНИП-метра.

Пациенты

Лица в возрасте старше 18 лет с диагнозом двустороннего полипоза носа (по градации ≥1 с каждой стороны) и клинически значимой заложенностью носа (средний утренний балл ≥ 2 в каждый из последних 7 дней 14-дневного вводного периода) соответствовали критериям включения в исследование. Лица с астмой также включались при наличии задокументированной ОФВ1≥ 80% прогнозируемого показателя на протяжении 6 месяцев до скрининга при условии отсутствия обострений астмы на протяжении 30 дней до скрининга. Пациенты с астмой, лечившиеся ингаляционными кортикостероидами, считались подходящими при условии постоянного лечения беклометазона дипропионатом ≤ 800 мкг/день либо эквивалентом на протяжении >1 месяца до скрининга и соблюдения такой схемы на протяжении периода исследования.

Пациенты не включались в исследование при наличии сезонного аллергического ринита в анамнезе за последние 2 года, если они подвергались хирургическим операциям на носу и околоносовых пазухах за последние 6 месяцев или перенесли 3 и более хирургических вмешательства в целом (или любые хирургические вмешательства, которые препятствовали бы точной оценке балла полипов), при подозрении на фибротический полипоз носа, а также в случае полной или практически полной заложенности носа. Исключались также лица со следующими заболеваниями: искривление перегородки носа, требующее хирургической коррекции, инфекции носа или верхних дыхательных путей на момент скрининга или за 2 недели до скрининга, медикаментозный ринит, синдром Чардж-Страуса, синдром дискинезии ресничек, муковисцидоз, глаукома или задняя субкапсулярная катаракта в анамнезе, аллергия на кортикостероиды или аспирин, другое клинически значимое заболевание, которое может препятствовать адекватной оценке лечения.

Запрещалось сопутствующее применение лекарств, способных повлиять на лечение, в частности эндоназального кромолина натрия, эндоназальных атропина или ипратропиума бромида, кортикостероидов (за исключением ингаляционных кортикостероидов при астме или отдельных кортикостероидов для дерматологического применения), антигистаминных препаратов, деконгестантов, местных, пероральных или глазных противовоспалительных препаратов, местных или системных противогрибковых препаратов. Если пациент нуждался в обезболивании, разрешалось использовать ацетаминофен (парацетамол). Антибиотики назначались по поводу любой бактериальной инфекции на усмотрение главного исследователя.

Конечные точки эффективности

Исследование имело 2 основные конечные точки эффективности: 1) изменение степени (в баллах) двустороннего полипоза от с исходной до конечной точки (на 4-й месяц или на момент последнего визита) и 2) изменение степени заложенности носа (в баллах) от исходного уровня на протяжении первого месяца лечения.

Вторичными конечными точками были изменения от исходного уровня степени нарушений обоняния (также в баллах), выделений из носа и стекания из носа в носоглотку на протяжении каждого месяца лечения. Другие показатели включали изменение ПНИП на 1, 2, 3, и 4 месяцах по сравнению с исходным значением, доля лиц, у которых наблюдалось улучшение (определялось как уменьшение величины двусторонних полипов на ≥1,0 от исходного уровня в баллах и уменьшение степени заложенности носа на ≥ 0,5 по сравнению с исходной) на конечной точке, а также оценку исследователем ответа на лечение на 8-й день и на 1, 2, 3 и 4 месяцах.

Оценка безопасности

Оценка безопасности включала сообщение о побочных эффектах, лабораторные обследования и физикальное обследование. Детали сообщаемых побочных эффектов регистрировались на протяжении всего периода исследования, они также включали определение тяжести по шкале (легкий, умеренный, тяжелый или угрожающий жизни) и определение взаимосвязи с назначенным лечением. В подгруппах лиц из 28 центров определялось изменение круглосуточных уровней кортизола мочи по сравнению с исходными до конечной точки.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом было рандомизировано 354 пациента. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых отличий по демографическим характеристикам в трех группах лечения; анамнез легкой астмы или круглогодичного аллергического ринита имел место менее чем у 25% лиц (таблица 1). Небольшие отличия в исходной величине двусторонних полипов наблюдались между группами лечения, у большинства лиц общая величина двусторонних полипов в баллах составляла от 4 до 6. Более чем у 90% лиц исходная степень заложенности носа оценивалась как умеренная или выраженная, а исходный показатель ПНИП был ниже нормального уровня (100–300 л/мин.) во всех группах лечения.

Таблица 1. Демографические характеристики, исходная величина полипов в баллах
и оценка симптомов в каждой группе лечения

МФНС 200 мкг 1 рвд (n = 115) МФНС 200 мкг 2 рвд (n = 122) Плацебо
(n = 117)

Средний возраст, лет (диапазон)

46,7 (18,0-80,0)

48,3 (18,0-77,0)

47,5
(18,0-81,0)

Возрастные подгруппы, n (%)
от 18 до < 65 лет
≥ 65 лет


99(86)
16(14)


104(85)
18(15)


102(87)
15(13)

Мужчины/Женщины %

66 : 34

61 : 39

61:39

Средняя масса тела, кг (диапазон)

74,4 (48,0-118,0)

73,2 (48,0-136,1)

75,0
(41,0-127,4)

Анамнез астмы, n (%)

21 (18)

26 (21)

25 (21)

Анамнез круглогодичного аллергического ринита, n (%)

23 (20)

30 (25)

20 (17)

Величина двусторонних полипов в баллах,СК среднее

4,21

4,27

4,25

Степень заложенности носа в баллах, СК среднее

2,29

2,35

2,28

Нарушения обоняния, СК среднее

2,27

2,14

2,32

Выделения из носа, СК среднее

1,66

1,62

1,58

Стекание в носоглотку, СК среднее

1,55

1,43

1,48

ПНИП, л/мин.

87,6

92,7

83,9

СК — среднеквадратичное.

В целом 305 лиц (86%) закончили 4-месячный курс лечения, число пациентов группы плацебо, прервавших курс лечения, оказалось больше, нежели в группе МФНС (таблица 2). Большинство лиц (n = 331, 93,5%) соблюдало схему лечения.

Таблица 2. Количество (%) рандомизированных лиц, завершивших
или прекративших лечение, а также причины отмены лечения*

МФНС 200 мкг 1 рвд (n = 115) МФНС 200 мкг 2 рвд (n = 122) Плацебо
(n = 117)

Лица, рандомизированные на лечение

115(100)

122(100)

117(100)

Лица, завершившие лечение

101(88)

109(89)

95(81)

Лица, прекратившие лечение

14(12)

13(11)

22(19)

Причины отмены лечения

Побочный эффект

2(2)

4(3)

4(3)

Безуспешная терапия

3(3)

1(1)

6(5)

Отсутствие на контрольном визите

2(2)

1(1)

3(3)

Нежелание продолжить лечение

4(3)

4(3)

3(3)

Отсутствие комплайенса относительно выполнения процедур протокола

2(2)

2(2)

2(2)

Несоответствие критериям протокола относительно включения в исследование

1(1)

1(1)

4(3)

* Рандомизированные, но не начавшие лечение пациенты были включены в категорию прекращения лечения.

Конечные точки эффективности

Величина двусторонних полипов. Максимальное уменьшение величины двусторонних полипов наблюдалось в группе МФНС 200 мкг 1 рвд (1,15 пункта; р ≤ 0,001) и в группе МФНС 200 мкг 2 рвд (0,96 пункта; р = 0,010) в противовес плацебо (0,50 пункта) на конечной точке (рис. 1). Величина полипов уменьшалась на протяжении времени с разностью между плацебо и группами активного лечения, которая оказалась большей в конечной точке, нежели в конце 1-го месяца лечения. Например, среднеквадратичное (СК) среднее изменение по сравнению с исходной величиной полипов в конце 1-го месяца составило –0,61 в группе МФНС 200 мкг 2 рвд (р < 0,05) по сравнению с –0,33 для группы плацебо, что представляет собой разность в баллах 0,28. А изменение от исходного уровня на 3-м месяце достигло –0,93 для группы МФНС 200 мкг 2 рвд (р < 0,05) по сравнению с –0,56 для группы плацебо, здесь разность в баллах составляет 0,37, что на 32% больше разности за 1-й месяц. Каких-либо статистически значимых отличий между группами МФНС ни в одной из временных точек на протяжении исследования не наблюдалось.

img 1

Рисунок 1. Изменение величины двусторонних полипов по сравнению с исходным показателем до конечной точки. Исходная величина полипов в баллах составляла 4,21, 4,27 и 4,25 в группах МФНС 200 мкг 1 рвд, МФНС 200 мкг 2 рвд и плацебо соответственно.


Степень заложенности носа. Существенно большее уменьшение заложенности носа наблюдалось в группах МФНС 200 мкг 1 рвд или 2 рвд на протяжении первого временного интервала (1 месяц) по сравнению с плацебо (р = 0,001 и р < 0,001 соответственно) с заметной разностью между группами активного лечения в пользу МФНС 200 мкг 2 рвд (р = 0,039; рис. 2). МФНС 200 мкг 2 рвд также превосходил плацебо (на каждом визите во время исследования) на протяжении 4 месяцев лечения (р ≤ 0,001) и МФНС 200 мкг 1 рвд при оценке на визитах через 3 и 4 месяца (р = 0,027 и р = 0,024 соответственно; рис. 2). Степень заложенности носа прогрессивно уменьшалась от исходного уровня на протяжении исследования в группах активного лечения (рис. 2), что отражает нарастающий эффект активного лечения на протяжении времени.

img 2

Рисунок 2. Изменение степени заложенности носа на протяжении периода лечения по сравнению с исходной. Исходная степень заложенности носа в баллах составляла 2,29, 2,35 и 2,28 в группах МФНС 200 мкг 1 рвд, МФНС 200 мкг 2 рвд и плацебо соответственно.


Оценка отдельных симптомов. И МФНС 200 мкг 1 рвд, и МФНС 200 мкг 2 рвд обеспечивали более заметное улучшение по сравнению с плацебо на протяжении 1-го месяца при оценке выраженности отдельных симптомов (рис. 3, А). Данный эффект поддерживался на протяжении всего 4-месячного периода лечения (рис. 3, В).

img 3

Рисунок 3. Изменения отдельных симптомов (нарушения обоняния, выделения из носа и стекание выделений в носоглотку) на 1-й (А) и на 4-й месяц (В) лечения по сравнению с исходными данными. Исходные баллы некоторых симптомов составляли 2,27, 2,14 и 2,32 для нарушений обоняния, 1,66, 1,62 и 1,58 для выделений из носа и 1,55, 1,43 и 1,48 для стекания в носоглотку для групп МФНС 200 мкг 1 рвд, МФНС 200 мкг 2 рвд и плацебо соответственно.


Показатель ПНИП. Статистически существенное преимущество по сравнению с плацебо наблюдалось в показателях ПНИП в группе МФНС 200 мкг 1 рвд и МФНС 200 мкг 2 рвд на 1, 2, 3 и 4 месяцах (р ≤ 0,003 и р < 0,001 соответственно; рис. 4). Никаких статистически существенных отличий в изменении ПНИП между группами активного лечения на протяжении исследования не отмечалось, за исключением 1-ой недели, когда МФНС 200 мкг 2 рвд обеспечил более выраженное улучшение по сравнению с МФНС 200 мкг 1 рвд (р = 0,038).

img 4

Рисунок 4. Изменения ПНИП на протяжении периода лечения по сравнению с исходными данными. Исходные показатели ПНИП составляли 87,6 л/мин., 92,7 л/мин. и 83,9 л/мин. в группах МФНС 200 мкг 1 рвд, МФНС 200 мкг 2 рвд и плацебо соответственно.


Процент лиц с улучшением. Относительное число пациентов с улучшением оказалось выше в группе МФНС 200 мкг 2 рвд (57%) на конечной точке при сравнении и с группой МФНС 200 мкг 1 рвд (43%; р = 0,035), и с группой плацебо (34%; р < 0,001).

Оценка исследователем ответа на лечение. В обеих группах активного лечения ответ на терапию был значительно лучше согласно оценке исследователя во всех временных точках по сравнению с плацебо (р ≤ 0,003). Никаких статистически значимых отличий между группами МФНС в плане реакции на лечение не прослеживалось.

Оценка безопасности

Лечение МФНС больные переносили хорошо, без каких-либо необычных или непредвиденных явлений. Большинство побочных эффектов, отрапортированных во время исследования, были легкими или умеренными и, по мнению исследователя, не связанными с исследуемым препаратом. Общая частота побочных эффектов, возникших во время лечения, большинство из которых расценивались как маловероятно связанные с исследуемым препаратом, была подобной во всех трех группах: 49%, 49% и 55% у лиц из групп МФНС 200 мкг 1 рвд, МФНС 200 мкг 2 рвд и плацебо соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами, по всей вероятности, связанными с лечением, являлись носовое кровотечение (объединявшее различные случаи выделения крови из носа — от явного кровотечения до прожилок крови в слизи) и головная боль (табл. 3).

Таблица 3. Количество субъектов (%) с побочными эффектами, расцененными
как связанные с лечением; эффекты встречались у ≤ 2% лиц каждой из групп

МФНС 200 мкг 1 рвд
(n = 115)
МФНС 200 мкг 2 рвд
(n = 122)
Плацебо
(n = 117)

Носовое кровотечение

7 (6)

15 (12)

5 (4)

Головная боль

3 (3)

5 (4)

7 (6)

Сухость в носу

2 (2)

2 (2)

3 (3)

Ощущение раздражения в носу

2 (2)

2 (2)

2 (2)

Жжение в носу

0 (0)

0 (0)

2 (2)

Головокружение

0 (0)

1 (1)

2 (2)

Синусит

0 (0)

0 (0)

3 (3)

Раздражение в горле

0 (0)

2 (2)

0 (0)

Гипертензия

0 (0)

0 (0)

2 (2)


На протяжении исследования не было зарегистрировано смертельных случаев или побочных явлений, угрожавших жизни. У двоих пациентов были зарегистрированы серьезные побочные явления на протяжении периода лечения, однако ни одно из них не расценивалось как связанное с исследуемым препаратом. Десять лиц прекратили лечение по причине побочных эффектов (табл. 2). Большинство отрапортированных побочных эффектов расценивались как легкие или умеренные по степени тяжести и не были связаны с исследуемым препаратом.

Никаких клинически значимых изменений в лабораторных показателях, жизненно важных функциях или результатах физикального обследования не было зафиксировано ни в одной из групп лечения. В подгруппе пациентов, у которых измеряли уровень круглосуточного свободного кортизола в моче (n = 164), не зарегистрировано каких-либо существенных отличий с точки зрения указанного показателя.

ОБСУЖДЕНИЕ

Целью медикаментозного лечения полипоза носа является уменьшение размеров или элиминация полипов, восстановление носового дыхания, улучшение или возобновление функции обоняния и предотвращение рецидива. Несмотря на то, что при помощи эндоскопической хирургии околоносовых пазух можно эффективно уменьшить размеры полипов и улучшить носовое дыхание, по крайней мере частично, все же рандомизированные контролированные исследования, изучавшие медикаментозное лечение (пероральные или местные кортикостероиды) с хирургическим лечением или без него у лиц с полипозом носа, засвидетельствовали, что медикаментозного лечения в виде монотерапии вполне достаточно для купирования большинства симптомов.

Дизайн данного исследования был спланирован так, чтобы оценить эффективность и безопасность двух различных доз МФНС при лечении полипоза носа на протяжении 4-месячного периода. Мометазона фуроат является мощным синтетическим кортикостероидом с противовоспалительной активностью для местного применения. Назальный спрей мометазона фуроата применяется с лечебной и профилактической целью при сезонном аллергическом рините и для лечения круглогодичного аллергического ринита. Кроме того, МФНС является первым эндоназальным кортикостероидом, одобренным американской FDA для медикаментозного лечения полипоза носа.

У участников данного исследования был двусторонний полипоз носа, подтвержденный эндоскопически, средний балл величины двусторонних полипов достигал 4, полипы были относительно крупные, достигавшие ниже нижнего края средней носовой раковины. Исходная оценка симптоматики свидетельствует, что такие пациенты считали заложенность носа и утрату обоняния более серьезными симптомами по сравнению с другими, так же как и в других исследованиях полипоза носа.

Обе схемы дозирования оказались гораздо эффективнее плацебо с точки зрения уменьшения величины полипов на протяжении курса лечения; статистически значимых отличий между двумя группами лечения не наблюдалось. В конце периода лечения общее изменение величины двусторонних полипов в группах лечения МФНС указывает на клинически значимое уменьшение (приблизительно на 30% по сравнению с исходным размером). Учитывая то, что уменьшение величины полипов в основном происходит медленно, такая степень регресса на протяжении 4 месяцев заслуживает внимания. Дальнейшее уменьшение размеров полипов наблюдалось на протяжении периода исследования; это наводит на мысль, что такое лечение можно было бы продолжить у пациентов для достижения полной реакции. К тому же, если обе дозы приводят к статистически значимому уменьшению величины полипов, это свидетельствует, что эндоназальные спреи адекватно распределяются в тканях при воспалительных процессах верхних отделов носовой полости. И, наконец, дополнительный анализ исходной величины полипов указывает, что реакция на МФНС не зависит от величины полипов.

Выраженное уменьшение степени заложенности носа по сравнению с плацебо также наблюдалось в конце первого месяца лечения и данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения, а схема, включающая МФНС 2 рвд, по эффективности превосходила схему с МФНС 1 рвд согласно статистическим оценкам на 1-м, 3-м и 4-м месяцах лечения. Кроме того, при одновременной оценке величины полипов и заложенности носа 57% пациентов группы МФНС 200 мкг 2 рвд отмечали существенное улучшение в противовес 43% пациентов группы МФНС 200 мкг 1 рвд и 34% пациентов группы плацебо. Это важный показатель клинической значимости предпринятого лечения, особенно если определение ответа на терапию основано на изменениях симптомов у некоторых лиц. Кроме того, такая степень реакции на лечение (улучшение) свидетельствует, что МФНС предоставляет пациентам возможность выбора лечения, ограждающего их от необходимости хирургической операции или отдаляющего подобное вмешательство, облегчая симптомы полипоза носа.

Такая концепция также поддерживается способностью МФНС облегчать другие симптомы полипоза носа, в частности, улучшать обоняние. Сравнение медикаментозных и хирургических подходов к лечению указывает, что хирургическая операция лишь незначительно влияет на такие состояния, как гипосмия или аносмия. Это подтверждает важность медикаментозной терапии в лечении данного симптома.

В результате данное исследование также позволяет сравнить относительную эффективность двух схем дозирования МФНС. Интересно, что статистически значимых отличий между двумя схемами по большинству показателей не наблюдалось, за исключением степени заложенности носа, в отношении которой схема, предусматривающая использование 2 рвд, оказалась эффективнее на 1, 3, и 4 месяце, а также за исключением части лиц с улучшением на конечной точке. На основании приведенных данных можно полагать, что дозирование 1 рвд так же эффективно, как и дозирование 2 рвд, во всей популяции исследования в целом. Однако вероятно, что некоторые пациенты реагируют на схему с двукратным использованием лучше, тогда как применения 1 раз в день достаточно для остальных пациентов.

Подтверждая свой известный профиль безопасности при лечении аллергического ринита, обе схемы лечения МФНС хорошо переносились пациентами на протяжении исследования, а наиболее частые побочные эффекты были такими же, как и в предшествующих клинических исследованиях МФНС при аллергическом рините. Хотя подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы зачастую считается проблемой при лечении кортикостероидами в целом, не было никаких доказательств того, что МФНС влиял на ее функции во время исследования (отсутствие изменений круглосуточного уровня свободного кортизола в моче на протяжении периода исследования). Этот суррогатный показатель подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы является чувствительным к действию системных кортикостероидов даже при кратковременном применении данных препаратов.

В качестве вывода следует сказать, что результаты данного многоцентрового, рандомизированного, плацебо-контролированного исследования доказывают, что МФНС хорошо переносится и существенно уменьшает величину полипов, уменьшая заложенность носа на протяжении 4-месячного периода лечения. Лечение МФНС также ассоциируется с улучшением обонятельной функции, уменьшением выделений из носа и стекания выделений в носоглотку, улучшением показателя ПНИП. Индивидуальная реакция пациента, по всей вероятности, поможет определить, какая схема больше ему подходит — 1 рвд или 2 рвд.

Лечение МФНС является эффективным терапевтическим подходом для пациентов с полипозом носа, который способен предотвратить необходимость хирургической операции или отдалить такое вмешательство, поскольку при его использовании улучшается состояние пациента и уменьшается выраженность симптомов.

Следовательно, МФНС продемонстрировал значительную эффективность при полипозе носа. Об этом свидетельствует уменьшение величины полипов на 27% (МФНС 200 мкг 1 рвд) и на 22% (МФНС 200 мкг 2 рвд) через 4 месяца лечения и уменьшение степени заложенности носа через 1 месяц лечения на 21% (МФНС 200 мкг 1 рвд) и на 26% (МФНС 200 мкг 2 рвд). Кроме того, засвидетельствовано статистически значимое улучшение обонятельной функции у пациентов, о чем не сообщалось в других исследованиях местных кортикостероидов. К тому же такое продолжительное высокоэффективное лечение в большой группе пациентов не сопровождалось проблемами безопасности (частота побочных эффектов подобна плацебо). Высокая эффективность в сочетании с высокой безопасностью ставит МФНС на первое место среди препаратов выбора для лечения полипоза носа.

Сокращенное изложение Федора Юрочко

Дополнительные доказательства в пользу медикаментозного лечения полипоза носа2

Blaiss M. S.
J Allergy Clin Immunol 2005, Dec,116:1272-4.

Пациенты с полипозом носа продолжают оставаться клинической проблемой для лечащего врача: мы до сих пор полностью не понимаем ни воспалительных и инфекционных патологических механизмов, лежащих в основе формирования полипов, ни сложных взаимосвязей с хроническим риносинуситом, также до сих пор не идентифицированы оптимальные средства для достижения стойкого уменьшения величины полипов и уменьшения связанной с ними симптоматики.

Подходы к лечению полипоза носа, как правило, включают хирургическое вмешательство, медикаментозное лечение или комбинацию обеих тактик, выбор часто зависит от предпочтений врача или его опыта. До настоящего времени в арсенале доказательств нет достаточного количества адекватно спланированных исследований, которые бы предоставляли узкому специалисту или врачу первичного звена доказательства в пользу оптимального метода лечения.

Хирургическое вмешательство преимущественно выполняется эндоскопически с целью устранения заложенности носа и восстановления аэрации слизистой оболочки околоносовых пазух, что способствует выздоровлению больных тканей. Хотя к положительным сторонам хирургического метода относятся облегчение симптомов и улучшение качества жизни, связанного с состоянием здоровья, преимущества операции относительно медикаментозного лечения все же не доказаны. И действительно, частота рецидива после эндоскопического вмешательства на околоносовых пазухах достигает 60% в среднем 2 года спустя, а вероятность успешного результата зависит от многих факторов. Они включают гиперчувствительность к аспирину, астму и специфические для пациента анатомические зоны обструкции, например, латерализацию средней носовой раковины. Кроме того, тяжелые осложнения эндоскопических вмешательств на околоносовых пазухах, такие как ликворея или периорбитальная гематома, встречаются приблизительно у 1% пациентов, а незначительные осложнения — в 5–6% случаев.

Учитывая инвазивную природу любой хирургической операции в комбинации с неизбежным риском и необходимостью послеоперационного восстановления, недавно опубликованные “Европейские рекомендации по лечению риносинусита и полипоза носа” 2005 года советуют назначать медикаментозное лечение эндоназальными кортикостероидами при легком/умеренном полипозе носа, оставляя хирургические методы для более тяжелых случаев. Кроме того, поскольку полипоз носа характеризуется патологией слизистой оболочки с образованием плотных эозинофильных инфильтратов, прицельное действие кортикостероидов на патофизиологические механизмы воспаления является рациональным обоснованием лечения, независимо от того, рассматривается ли при этом вопрос хирургического вмешательства.

Влияние эндоназальных кортикостероидов на величину полипов носа и назальные симптомы впервые формально исследовали Мигинд и соавт. в 1970-х гг. Впоследствии были опубликованы результаты как минимум 10 плацебо-контролированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности эндоназальных кортикостероидов при полипозе носа, четко представленных в “Европейских рекомендациях по лечению риносинусита и полипоза носа”. В целом упомянутые исследования свидетельствуют, что эндоназальные кортикостероиды эффективны для лечения полипоза носа, однако доказательства ограничены небольшим числом пациентов или короткой продолжительностью исследований. Только 4 исследования продолжительностью от 6 до 12 недель включали более 100 лиц. Наиболее длительное исследование (26 недель) включало только 55 субъектов, рандомизированных на один из трех методов лечения.

Интересно, что данные исследования засвидетельствовали различные эффекты стероидной терапии на симптомы, объективные показатели и величину полипов. В большинстве случаев отмечался статистически значимый регресс всех назальных симптомов и уменьшение заложенности носа под действием эндоназальных кортикостероидов; однако несущественное влияние на обонятельную функцию было зафиксировано только в нескольких крупных исследованиях. Хотя о существенном уменьшении величины полипов сообщалось и в исследованиях будесонида, исследования флутиказона пропионата (назального спрея или назальных капель), в свою очередь, не засвидетельствовали влияния на величину полипов. Скорость пикового назального инспираторного потока, объективного показателя заложенности носа, в целом улучшалась, независимо от того, достигалось ли существенное уменьшение величины полипов. Данные находки свидетельствуют, что объективная оценка заложенности носа и субъективная оценка назальных симптомов могут быть, по крайней мере частично, отдельными процессами. Кроме того, результаты отражают необходимость комбинировать различные методы оценки эффективности лечения полипоза носа.

Доказательная медицина подразумевает внедрение доказательств из наилучших исследований в клиническую практику. Краеугольным камнем доказательной медицины является действенное, влиятельное и пригодное доказательство. Хотя количество исследований, оценивающих эффекты эндоназальных кортикостероидов при полипозе носа, возрастает, доказательная база насчитывает мало крупномасштабных исследований с выраженным эффектом, результаты которых можно было бы перенести на клиническую практику. Однако в этом номере журнала Journal Allergy and Clinical Immunology Смол и соавт. упоминают о 2-х крупномасштабных, многоцентровых, рандомизрованных, двойных слепых, плацебо-контролированных клинических исследованиях по оценке эффективности и безопасности эндоназального кортикостероида мометазона фуроата у пациентов с полипозом носа. Одно из них до настоящего времени является крупнейшим контролированным исследованием подобного типа с участием 354 пациентов с легким/умеренным двусторонним полипозом носа. Данное испытание предоставило убедительные доказательства того, что описанная тактика лечения действенна при полипозе носа. В данном исследовании больных рандомизировали на 4-месячное лечение 200 мкг мометазона фуроата (МФНС) или плацебо, назначавшиеся 1 или 2 раза в день. Первичными конечными точками являлись: 1) изменение величины двустороннего полипоза в баллах от исходного уровня до конечной точки (при осмотре через 4 месяца или на момент последнего визита) и 2) изменение степени заложенности носа в баллах на протяжении первого месяца лечения по сравнению с исходной.

На протяжении 4-месячного периода величина полипов уменьшилась в среднем на 27% (р ≤ 0,001) и 22% (р ≤ 0,01) при лечении 1 рвд или 2 рвд МФНС соответственно в противовес 12% в группе плацебо. Степень заложенности носа уменьшилась на протяжении 1 месяца лечения на 21% (р = 0,001) и на 26% (р < 0,001) при лечении 1 рвд и 2 рвд МФНС соответственно в противовес 12% в группе плацебо. Когда данные параметры оценили вместе (доля лиц с ≥1-балльным уменьшением величины полипов плюс доля лиц с ≥ 0,5-балльным улучшением заложенности носа), то получили 43% и 57% пациентов группы МФНС 1 рвд и 2 рвд соответственно, достигших улучшения, по сравнению с 34% пациентов группы плацебо.

Общая ценность данного исследования высока, оно дает весомое и важное основание, на котором можно оценить пригодность МФНС в клинической практике. Дизайн исследования был очень хорошо продуман и спланирован, а методы оценки результата лечения полипоза носа избраны адекватно как с объективной, так и с субъективной точек зрения. Популяция лиц была относительно гомогенной, поэтому влияние данного фактора на результат сведено к минимуму. Кроме того, опасности внешнего влияния также были минимизированы путем внедрения строгих критериев включения и исключения, относительно небольшого числа лиц, выбывших из исследования, и адекватной продолжительностью лечения.

И все же вопросы остаются. Имеют ли клиническое значение результаты данного исследования? Будут ли они иметь влияние на современные методы лечения пациентов с легким и умеренным полипозом носа? Бесспорно, при учете результатов исследований носовых капель флутиказона пропионата клиническое значение находок исследования Смол и др. является существенным. Считается, что при полипозе носа лучше применять капельные формы местных кортикостероидов, нежели спреи, поскольку они легче достигают среднего носового хода. К тому же современные рекомендации настаивают на применении назальных спреев при легких формах, а носовых капель — при умеренных формах. Хотя данное исследование нельзя прямо сравнивать с исследованиями флутиказона пропионата, интересно, что не прослеживалась статистически значимая разность в визуальной оценке величины полипов на протяжении 12 недель лечения каплями флутиказона пропионата в дозе 400 мкг 1 рвд по сравнению с плацебо у лиц с легким или умеренным полипозом носа. В другом исследовании наблюдалось уменьшение величины полипов на 24% при лечении каплями флутиказона пропионата (400 мкг 1 рвд) на протяжении 12 недель, однако оно не достигло статистической значимости. Уменьшение величины полипов в исследовании Смол и др. было статистически значимым и последовательным по сравнению с результатами исследований эндоназального спрея будесонида.

Улучшение симптомов, согласно оценке пациента, также предоставляет полезную информацию для клинического применения. В исследовании Смол и др. наблюдалось значительное уменьшение заложенности носа, сохранявшееся на протяжении всего периода исследования. Однако особый интерес представляет улучшение обоняния, о котором сообщается в данном исследовании, и в частности потому, что о подобном эффекте не сообщалось в других исследованиях, даже если и наблюдалось уменьшение величины полипов.

Мы ожидаем дальнейших исследований МФНС по оценке влияния данного препарата на необходимость хирургического вмешательства, качество жизни, связанное со здоровьем, а также работоспособность лиц с полипозом носа. Наряду с углублением наших знаний о патофизиологических механизмах это может способствовать развитию и освещению потенциальной роли эндоназальных кортикостероидов при полипозе носа.

Сокращенное изложение Федора Юрочко


1Мометазона фуроат назальный спрей зарегистрирован в Украине компанией “Шеринг-Плау” под названием НАЗОНЕКС.

2Этот комментарий к статье Small C.B., Hernandez J. Reyes A., Schenkel E. и др. “Эффективность и безопасность назального спрея мометазона фуроата при полипозе носа” напечатан в том же номере журнала Journal of Allergy and Clinical Immunology.