ФУНДАМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Як легені справляються з ліками: фармакокінетика та фармакодинаміка інгаляційних кортикостероїдів

Скорочений виклад

Winkler J., Hochhaus G., Derendorf H.
Proc Am Thorac Soc, 2000, Vol 1, pp 356-363

Бронхіальна астма та алергічний риніт посідають вагоме місце серед найпоширеніших хронічних захворювань сучасного суспільства і, незважаючи на сучасні досягнення медикаментозної терапії, їх частота продовжує зростати. Астма — це хронічне запальне захворювання, в яке залучено багато клітин та клітинних елементів. Хронічне запалення призводить до асоційованого підвищення гіперчутливості дихальних шляхів, що спричинює рецидивуючі епізоди свистячого дихання, порушення дихання та кашлю, особливо вночі та вранці. Ці епізоди, як звичайно, асоціюються з поширеною обструкцією дихальних шляхів змінного характеру, яка часто минає або на фоні лікування, або без лікування, спонтанно.

Із прогресуванням астма суттєво збільшує захворюваність, госпіталізацію, знижує працездатність та стає вагомою причиною смертності. Основними цілями лікування астми є запобігання хронічним симптомам, підтримання нормальної легеневої функції, нормального рівня активності, запобігання рецидивуючим загостренням астми та зведення до мінімуму необхідності госпіталізації, тобто досягнення повного контролю над хворобою.

Причиною алергічного риніту є запалення в носі у відповідь на алергічні тригери, такі як шерсть домашніх тварин чи пилки. Типовими симптомами алергічного риніту є закладеність носа, чхання, водянисті виділення з носа, свербіння носа й очей, сльозотеча. Алергічний риніт призводить не тільки до зниження працездатності, але також і до загального погіршення якості життя, пов’язаної зі станом здоров’я.

Останніми роками медикаментозне лікування астми та алергічного риніту суттєво поліпшилось, переважно за рахунок впровадження нових кортикостероїдів з ліпшими фармакокінетичними властивостями, а отже, і поліпшеним терапевтичним коефіцієнтом.

Інгаляційні та ендоназальні кортикостероїди є препаратами вибору у лікуванні астми та алергічного риніту. Проте зростає розуміння їх спроможності викликати системні побічні ефекти. Біодоступність потужніших кортикостероїдів та нових засобів доставки препаратів важлива зважаючи на проблеми безпеки. Метою всіх інгаляційних та ендоназальних кортикостероїдів є 1) забезпечення довготривалого терапевтичного ефекту в місці дії, 2) зведення до мінімуму пероральної біодоступності та 3) зведення до мінімуму системних побічних ефектів шляхом швидкого метаболізму абсорбованого препарату. Нині для лікування астми та/або алергічного риніту доступні шість інгаляційних кортикостероїдів, інші перебувають на фазі розробок. Серед доступних — тріамцинолону ацетонід, флунізолід, беклометазону дипропіонат, будесонід, флутиказону пропіонат та мометазону фуроат.

Ця стаття оглядає кортикостероїдів фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості та зосереджує увагу на важливих властивостях ідеального топічного кортикостероїду для застосування з метою лікування астми та алергічного риніту.

ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Зв’язування з рецепторами

Фармакодинамічні властивості кортикостероїдів можна визначити зв’язуванням препарату з його рецептором, оскільки фармакологічний ефект кортикостероїдів опосередковується через глюкокортикоїдні рецептори. Унаслідок всюдисущої природи глюкокортикоїдних рецепторів кортикостероїди діють на різноманітні типи клітин. Це має значення не тільки для їх місцевої терапевтичної дії, а й для системних ефектів. Оскільки глюкокортикоїдні рецептори розміщені в цитоплазмі, після зв’язування з рецептором комплекс “препарат-рецептор” переміщується в ядро, зв’язується з ДНК і потім активує транскрипцію генів (трансактивація) або пригнічує транскрипцію генів (трансрепресія) шляхом дії різних механізмів. Сучасні дослідження зосереджують увагу на пошуку нових кортикостероїдів, які окремо будуть діяти на процес трансрепресії та трансактивації.

Засвідчено, що трансактивація корелює є кількома негативними побічними ефектами кортикостероїдів, тоді як трансрепресію вважають “відповідальною” за протизапальний ефект. Залежно від своєї спорідненості (афінності) до рецепторів різні препарати мають різний потенціал дії. Потенціал дії є важливою мірою фармакологічної активності, оскільки вища афінність до рецепторів асоціюється з більшою фармакологічною реакцією. Проте зростання потенціалу дії глюкокортикоїдів не обов’язково підвищує терапевтичний коефіцієнт (відношення топічної до системної активності), оскільки зростання потенціалу дії буде вести до вищої топічної активності, проте одночасно також більшої системної активності і вищої частоти системних побічних ефектів.

На таблиці 1 та рисунку 1 наведено відносну спорідненість до зв’язування з рецепторами (RRA) різних кортикостероїдів для інгаляційного та ендоназального застосування. Спорідненість до зв’язування з рецепторами традиційно подано у вигляді порівняння зі спорідненістю 100 для стандартного дексаметазону. Повідомляють, що мометазону фуроат має найвищу (2300) спорідненість для зв’язування з рецепторами, потім іде флутиказону пропіонат (1800) та беклометазону монопропіонат (17-BMP) (1345). Оскільки спорідненість до зв’язування рецепторів можна компенсувати призначенням еквівалентної дози, то фармакокінетичні властивості кортикостероїдів є важливішими факторами для оцінки їх безпечності та ефективності.

Таблиця 1. Фармакокінетичні та фармакодинамічні параметри
інгаляційних та ендоназальних кортикостероїдів

Абревіатури. 17-ВМР — беклометазону монопропіонат, В — беклометазон, BDP — беклометазону дипропіонат, BUD — будесонід, CL — кліренс, FLU — флунізолід, F_oral — оральна біодоступність, FP — флутиказону пропіонат, fu — незв’язана фракція, MF — мометазону фуроат, RRA — відносна спорідненість до рецепторів, TA — тріамцинолону ацетонід, VD_ss — об’єм розподілу у стійкому стані, t1/2 — період напіввиведення.

ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Пропрепарат

Пропрепарат є фармакологічно неактивною речовиною, яка активується в організмі після введення. Для початку місцевої дії пропрепарат повинен активуватися у “мішеневій” тканині, тобто в легенях або в носі. Для кортикостероїдів, які застосовують для інгаляційної або ендоназальної терапії, активація, як звичайно, ініціюється естеразами в легенях/носі. Така тканинна селективність також знижує ризик місцевих, а також системних побічних ефектів, якщо необхідні для активації естерази переважно розміщені в “мішеневій” тканині. Після інгаляції активного кортикостероїду частина препарату залишається в роті та ротоглотці, що потенційно призводить до побічних ефектів, таких як кандидоз рота. Призначення неактивного пропрепарату може знизити частоту місцевих побічних ефектів у роті та ротоглотці, оскільки неактивний препарат з цього регіону заковтується ще до активації.

Особливо бажаними властивостями пропрепарату є незв’язування з рецепторами, швидкий гідроліз активного компонента в легенях чи носі, висока спорідненість активного компонента до зв’язування рецепторів та відсутність фармакологічної дії його вторинних метаболітів. Крім усіх переваг застосування неактивного пропрепарату, засвідчено, що пропрепарат фактично перетворюється на активний компонент після призначення, що дає змогу уникнути невдачі лікування.

Беклометазону дипропіонат поки що є єдиним кортикостероїдом, доступним на ринку для лікування астми та алергічного риніту, який має структуру пропрепарату. Беклометазону дипропіонат (BDP) має низьку спорідненість до рецепторів (RRA = 53), а його активна форма 17-беклометазону монопропіонат зв’язується з глюкокортикоїдними рецепторами з засвідченням дуже високої спорідненості до них (RRA = 1345). 17-BDP далі метаболізується до беклометазону, який має спорідненість до зв’язування нижчу, ніж у дексаметазону (RRA = 76) (див. табл. 1).

Біодоступність

Фармакокінетичні властивості кортикостероїду, спосіб і техніка доставки визначають, наскільки багато стероїду досягне бажаного місця дії та проявлятиме небажану активність, а також як довго він буде діяти. Важливими аспектами є біодоступність та форма препарату.

Біодоступність інгаляційного/ендоназального кортикостероїду — це частка та поширеність, з якою препарат досягає свого місця дії (легенева/носова біодоступність), а також крові (системна біодоступність).

Після інгаляції велика частка (приблизно 40–90%) дози заковтується і підлягає системній абсорбції. Ця біодоступність частини, яка потрапила через рот, залежить від абсорбційних характеристик препарату (всмоктування із шлунково-кишкового каналу) та величини кишкового та печінкового метаболізму при першому проходженні. Оскільки абсорбована фракція препарату не має корисних ефектів, а тільки індукує системні побічні ефекти, то бажано, щоб оральна біодоступність інгаляційного кортикостероїду була дуже низькою.

Оральна біодоступність сучасних кортикостероїдів коливається від менш як 1% для флутиказону пропіонату до 26% для 17-беклометазону монопропіонату. Проте основною визначальною складовою системної біодоступності після інгаляції є пряма абсорбція з легень, де нині доступні інгаляційні кортикостероїди не підлягають ефекту розкладу при першому проходженні через печінку. Всі препарати, які відкладаються в легенях, будуть абсорбуватися безпосередньо в системний кровоплин. На відсоток дози, яка відкладається в легенях, переважно впливає ефективність доставкового пристрою. Легенева біодоступність відображає скоріш за все функцію доставкового пристрою, який використовують для інгаляції, а не самого препарату. Легенева біодоступність залежатиме від кількості препарату в легенях і відрізнятиметься залежно від виду доставкового пристрою. Флутиказону пропіонат та мометазону фуроат мають пероральну біодоступність менш як 1% внаслідок метаболізму першого проходження. Але при застосуванні сухопорошкового інгалятора (твістхалер) абсолютна біодоступність мометазону фуроату зростає до 11%. У таблиці 1 наведено системну біодоступність після перорального застосування.

Більшість сказаного про інгаляційні кортикостероїди також стосується й ендоназальних кортикостероїдів. Основною перевагою ендоназальної доставки є те, що ефективність відкладання препарату, як звичайно, висока (приблизно 80%). Проте після ендоназальної доставки за рахунок швидкого мукоциліарного кліренсу з носа до глотки велика частка дози (приблизно 70%) заковтується, вона ж може бути відповідальна за системні побічні ефекти після абсорбції з шлунково-кишкового каналу.

Декілька факторів впливають на ступінь системної біодоступності: величина крапельки рідкої форми препарату, розмір часточки суспензії, форма препарату (розчин/суспензія), доставковий пристрій і фізико-хімічні властивості самого препарату. Наприклад, засвідчено, що біодоступність флутиказону пропіонату зростає у вісім разів при порівнянні водного назального спрею та носових крапель. Проте біодоступність обох форм дуже низька — 0,51% для спрею та 0,06% для крапель. Відсоток дози, яка заковтується, залежить від ліпофільності препарату. Висока ліпофільність зменшує розчинність у воді і таким чином збільшує кількість препарату, який вимивається мукоциліарним кліренсом ще до того, як він досягне рецепторів. Тому висока ліпофільність може не бути сприятливою характеристикою для препарату, який використовують ендоназально, оскільки для ефективності препарату необхідна більша кількість препарату для розчинення та абсорбції до мішеневих клітин слизової носа.

Вважають, що абсолютна біодоступність кортикостероїдів після ендоназального застосування коливається від 49% для флунізоліду до 44% для беклометазону дипропіонату, 34% для будесоніду та менш як 1% для флутиказону пропіонату та мометазону фуроату. Проте відмінності у системній біодоступності можна також пояснити різними доставковими пристроями. Загалом водні розчини мають більшу назальну біодоступність, ніж сухі порошки чи аерозолі під тиском.

Форма препарату

Іншим важливим фактором при оцінці ефективності та безпечності інгаляційних/ендоназальних кортикостероїдів є пристрій доставки. Інгаляційні кортикостероїди призначаються у вигляді дозованого інгалятора (MDI) або сухопорошкового інгалятора, активованого вдиханням (DPI). MDI містить препарат у вигляді або суспензії в носії-рідині, або розчину, які вивільняються під дією витискаючого газу (препеленту) хлорфторвуглеводу (CFC) або гідрофторалкану (HFA) відповідно. MDI, які містять CFC, поступово усувають з ринку, оскільки вони руйнують озоновий шар. Крім своїх сприятливих для довкілля властивостей, розчини з HFA також мають певні переваги, оскільки під їх дією утворюються набагато більша кількість кінцевих частинок. Кінцеві частинки з діаметром менш як 5 мкм більш імовірно осідають у трахеобронхіальному дереві та легенях. Більші частинки переважно осідають у ротоглотці, після чого вони заковтуються та збільшують ризик системної побічної абсорбції. Середній розмір частинок, які вивільнюються з CFC-MDI, становить 3,5–4,0 мкм, а середній діаметр частинки, яка утворюється під дією HFA, становить 1,1 мкм. Така різниця в діаметрі частинки може мати клінічне значення, оскільки середній діаметр дрібних дихальних шляхів приблизно 2 мкм, що сприяє ліпшому накопиченню в легенях менших частинок. Більша частка кінцевих частинок в HFA-MDI приводить до ліпшого їх осідання в легенях. У дослідженні беклометазону дипропіонату осідання в легенях зростає з 4–7% в CFC-MDI до 55–60% при застосуванні новішої форми HFA-MDI. У MDI без CFC середнє осідання в легенях становить 52%. У дослідженні, яке порівнює HFA-флунізолід та CFC-флунізолід, засвідчено, що осідання в легенях зростає з 19,7% (CFC) до 68% (HFA).

Іншим типом інгаляторів для доставки кортикостероїдів є DPI. DPI мають переваги легшої техніки доставки, оскільки потребують меншої координації, ніж MDI. Проте ці пристрої потребують форсованого глибокого вдихання для вмикання інгаляційного пристрою, руйнування ємності мікронізованого порошку і перетворення його на респірабельні частинки в ротоглотці та великих дихальних шляхах. Отже, осідання в легенях залежить від повітряного потоку, тому чим більший потік інгаляції, тим менші частинки утворюються. Оптимальним вважають вдихуваний потік 60 л/хв. Тому необхідно визначати характеристики потоку та переконуватися, що всі пацієнти з астмою на всіх її стадіях спроможні досягнути інгаляційного потоку, необхідного для досягнення бажаного ефекту.

Нині також впроваджують нові методи в галузі небулайзерів та рідких форм препаратів.

Також є відмінності серед пристроїв доставки для ендоназальних кортикостероїдів. Нині на ринку є три різних пристрої: герметичний дозований інгалятор (pMDI), водно-помповий спрей та порошок. Перевагу віддають водно-помповим спреям та порошковим формам, оскільки вони забезпечують ліпший розподіл у носі, ніж герметичні аерозолі. Порівняно з інгаляційними кортикостероїдами ефективність розподілу ендоназальних препаратів не є основною проблемою, оскільки в усіх сучасних ендоназальних пристроях вона дуже висока (приблизно 80%). Наприклад, для будесоніду ендоназальна біодоступність становить приблизно 66% при застосуванні сухопорошкового інгалятора. Проте після введення велика частина дози транспортується у шлунково-кишковий канал під дією мукоциліарного кліренсу. Для уникнення системних побічних ефектів від заковтуваної частини для препаратів бажана низька пероральна біодоступність та високий кліренс (див. “Біодоступність”). Як і в інгаляційних кортикостероїдів, абсолютна біодоступність ендоназально призначеного препарату є сумою перорально абсорбованого частини та частини, яка абсорбується безпосередньо з носа в системний кровоплин. Абсорбція через слизову носа коливається суттєво і збільшується при збільшенні водної розчинності препарату. Фізико-хімічний стан форми препарату є іншим важливим фактором, який впливає на локальну та системну концентрацію після введення в ніс. Засвідчено, що після призначення тріамцинолону ацетоніду в розчині абсорбція речовини швидша, ніж при введенні водної суспензії цього ж препарату.

І, нарешті, доставка препарату в легені або в ніс залежить не тільки від пристрою, а також і від пацієнта, оскільки кожний інгалятор чи назальний спрей потребує певної техніки для введення препарату.

Зв’язування з білками

Багато препаратів зв’язуються з білками плазми відразу ж після потрапляння в системний кровоплин. Зв’язування з білками плазми, такими як альбумін чи транскортин, утримує препарат у кровоплині та запобігає його дифузії у тканини. Більшість синтетичних кортикостероїдів мають помірний або високий рівень зв’язування з білками плазми (≥ 70%). Оскільки вважають, що тільки вільна, незв’язана фракція препарату є фармакологічно активна, то знання зв’язування з білками плазми може бути важливим для оцінки фармакокінетики та фармакодинаміки препарату. Високий рівень зв’язування з білками плазми відповідно означає невелику незв’язану фракцію, тому пригнічення ендогенного кортизолу (важливий критерій системних побічних ефектів) може бути несуттєвим. Кортикостероїди, які використовують інгаляційно або ендоназально, засвідчують різний ступінь зв’язування з білками: мометазону фуроат (98–99%), 17-беклометазону монопропіонат (98,4%) та флутиказону пропіонат (90%), будесонід (88%) та беклометазону дипропіонат (87%). Флунізолід та тріамцинолону ацетонід мають найнижче зв’язування з білками плазми — 80 та 71% відповідно (рис. 2, табл. 1).

Кліренс

Кліренс є мірою видалення (елімінації) препарату з організму. Він виражається в об’ємі плазми або будь-якої іншої рідини, який повністю очищується від препарату за одиницю часу (як звичайно, виражається в л/хв.). Для більшості препаратів із лінійним зв’язуванням з білками та ненасиченою елімінацією цей показник сталий. Якщо препарат переважно метаболізується та видаляється печінкою, то максимальний кліренс препарату може досягнути рівня печінкового кровоплину (приблизно 90 л/год.). Швидкий кліренс після потрапляння препарату в системний кровоплин призводить до низької системної циркуляції, зменшуючи таким чином до мінімуму потенціал системних побічних ефектів та поліпшуючи терапевтичний індекс.

Усі сучасні доступні кортикостероїди для інгаляції та ендоназального застосування видаляються печінкою з показниками кліренсу, які наближуються до печінкового кровоплину. Кліренс таких високоочищених препаратів не залежить від зв’язування з білками плазми, тому непотрібні подальші зусилля для розробки нових стероїдів з підвищеними печінковим кліренсом, оскільки ефективнішого кліренсу вже досягти неможливо.

Дослідження ліпше зосередити на створенні нових препаратів з позапечінковою елімінацією, оскільки це єдиний шлях для подальшого кліренсу поза печінкою. Будесонід має найвищий рівень кліренсу (84 л/год.), потім — флутиказону пропіонат (66–90 л/год.), флунізолід (57 л/год.), мометазону фуроат (54 л/год.) та тріамцинолону ацетонід (37 л/год.). Щодо активних метаболітів, то 17-BMP має дещо вищий рівень кліренсу (120 л/год.). Проте ці показники обчислені з урахуванням повного перетворення пропрепарату. Таблиця 1 засвідчує показники кліренсу для різних кортикостероїдів.

Об’єм розподілу

Об’єм розподілу є показником розподілу препарату в організмі. Його визначають шляхом співвідношення концентрації у плазмі до кількості препарату в організмі. Нижча концентрація у плазмі означає більшу кількість препарату, яка розподіляється у тканинах, а це призводить до більшого об’єму розподілу. Отже, кортикостероїди з дуже великим об’ємом розподілу (300–900 л) інтенсивно розподіляються та зв’язуються з тканинами. Проте не завжди наявна пряма кореляція між об’ємом розподілу кортикостероїду та його фармакологічною активністю. Фармакологічна активність залежить також і від концентрації незв’язаного препарату в місці дії та від його спорідненості до рецепторів. У стійкому стані кількість незв’язаного препарату залежить тільки від кліренсу та ступеня зв’язування з білками, але не від об’єму розподілу. Мало того, при порівнянні об’єму розподілу не слід забувати, що ці показники можуть відрізнятися залежно від способу підрахунку.

Об’єм розподілу у стійкому стані серед доступних кортикостероїдів найвищий у флутиказону пропіонату (318–859 л). Інші об’єми розподілу — 183–301 л для будесоніду, 103 л для тріамцинолону та 96 л для флунізоліду. Показники об’ємів розподілу також наведено в таблиці 1. Об’єми розподілу інгаляційних кортикостероїдів відповідають ліпофільності цих препаратів. Більш ліпофільні препарати більше розподіляються і зв’язуються з тканинами.

Середній час абсорбції

Середній час абсорбції (СЧА) – це середній час, необхідний для того, щоб молекула препарату абсорбувалася в системний кровоплин. Цей параметр використовують для визначення тривалості затримки в легенях інгаляційних кортикостероїдів. Довша затримка в легенях означає довше перебування препарату в легенях, що позитивно корелює з підвищеною місцевою активністю. Тому довший СЧА вказує на довше перебування в легенях. СЧА для флутиказону пропіонату, тріамцинолону ацетоніду та будесоніду становить від 5 до 7 год., 2,9 год. та приблизно 1 год., відповідно. Довгий СЧА флутиказону відповідає його відносно низькій водорозчинності і вказує на довше перебування флутиказону в легенях.

Напіввиведення

Напіввиведення — це час, необхідний для того, щоб загальна кількість препарату в організмі або концентрація в плазмі зменшилась наполовину. В інгаляційній терапії розрізняють два види напіввиведення: елімінаційне напіввиведення та кінцеве напіввиведення після інгаляції.

Елімінаційне напіввиведення залежить від кліренсу та об’єму розподілу. Наприклад, напіввиведення для флутиказону пропіонату становить 7–8 год. після внутрішньовенного введення, але зростає до 14 год. після інгаляції препарату. Напіввиведення після інгаляції не залежить від кліренсу та об’єму розподілу та, відповідно, елімінації, а скоріше від абсорбції. Отже, чим довший період кінцевого напіввиведення, тим повільніше препарат абсорбується та довше залишається в легенях. 17-беклометазону монопропіонат засвідчує суттєво повільніший кінцевий період напіввиведення після інгаляції, ніж після внутрішньовенного введення. Довший кінцевий період напіввиведення після інгаляції позитивно корелює з часом затримки препарату в легенях, а, отже, і збільшенням ефективності препарату. Таблиця 1 подає підсумок елімінаційного періоду напіввиведення для різних кортикостероїдів.

Обговорення

У цій статті оглянуто фактори, які впливають на ефективність та безпечність сучасних кортикостероїдів, та описано характеристики ідеального кортикостероїду. Можливо, ідеальний кортикостероїд ніколи не з’явиться, проте розуміння суті справи провадитиме нас до створення кортикостероїду, який поєднує більшість із бажаних властивостей. Для найбільшої ефективності в легенях чи носі кортикостероїд повинен мати довгий час затримки в легенях та носі відповідно. Цього можна досягнути або високою ліпофільністю, або повільним розчиненням препарату в носі та легенях (флутиказону пропіонат). Як тільки препарат абсорбується в системний кровоплин, він мав би сильно зв’язуватися з білками плазми крові та швидко метаболізуватися печінкою, знижуючи таким чином імовірність взаємодії з системними кортикостероїдними рецепторами. Крім того, ідеальний кортикостероїд мав би мати низьку оральну біодоступність, що знижувало би системну біодоступність заковтуваного препарату. Структура пропрепарату (беклометазону дипропіонат) також сприяє збільшенню місцевих ефектів та зниженню небажаних системних ефектів. Введення препаратів безпосередньо в місце дії є іншим важливим чинником для інгаляційної терапії. Це залежить від пристрою, який використовують для введення, та від форми препарату. Останніми роками зроблено істотні кроки щодо вдосконалення кортикостероїдного лікування, проте все ще є простір для подальшого прогресу.

Скорочений виклад Федора Юрочка

Редакційний коментар

Кожна жаба своє болото хвалить. Немає нічого дивного, що і кожен виробник хвалить свій препарат. Кожен препарат має свої способи досягнення бажаного ефекту різними фармакокінетичними чи фармакодинамічними “хитрощами”.

Основним у фармакодинаміці кортикостероїдів автори статті вважають спорідненість (афінність) до рецепторів. Проте відомо, що дія кортикостероїдів проявляється через глюкокортикоїдні рецептори, які входять до числа ядерних стероїдних рецепторів. До останніх також належать прогестеронові, естрогенові, мінералокортикоїдні та андрогенові рецептори. Ці рецептори за структурою дуже подібні й багато синтетичних сполук можуть зв’язуватися з більш як одним видом рецепторів.

Важливою характеристикою кортикостероїдного препарату є специфічність дії, тобто вибірковість, з якою зв’язується кортикостероїд з глюкокортикоїдними рецепторами. Саме цей зв’язок і визначає протизапальну активність препарату. В European Respiratory Journal у 2002 році опубліковано результати in vitro дослідження Austin R. J. H. et al., які вивчили специфічність дії двох кортикостероїдів останнього покоління — мометазону фуроату та флутиказону пропіонату. Вони засвідчили, що мометазон є суттєво менш специфічним щодо глюкокортикоїдних рецепторів, ніж флутиказон: по-перше, мометазон є дуже потужним агоністом прогестеронових рецепторів (це робить його одним з найбільш потужних прогестинів), по-друге, мометазон виявився відносно сильним частковим агоністом мінералокортикоїдних рецепторів.

Тобто, порівнюючи дані щодо спорідненості до рецепторів з даними про специфічність, можна зробити такі висновки. Мометазон ліпше зв’язується з рецепторами, але він не перебирає, діє не вибірково й активує “все, що потрапить під руку”. Його дія поширюється й на інші (прогестеронові та мінералокортикоїдні) рецептори. Тому його протизапальна дія слабша.

Це in vitro, а що in vivo? У Канаді проведено дослідження з залученням 8 клінічних центрів під керівництвом Мішеля Друіна (Michel A. Drouin). У FDA воно зареєстровано під номером І94-001. Дослідження було рандомізованим, багатоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим та активно контрольованим, з використанням паралельних груп, воно вивчало мометазон у дозі 200 мкг один раз на день протягом 14 днів при сезонному алергічному риніті порівняно з флутиказоном 200 мкг один раз на день. Середнє зниження загального бала носових симптомів, оціненого пацієнтами, у групі мометазону було 36% порівняно з групою флутиказону 45% та групою плацебо 11% (див.: http://www.fda.gov/cder/foi/nda/index97.htm). Різниця між усіма групами статистично суттєва. Тобто клінічно (in vivo) флутиказон виявився на 25% ліпшим від мометазону. От і клінічне підтвердження меншої специфічності мометазону in vitro.

Не доведено in vivo, чи активація інших стероїдних рецепторів (прогестеронових та мінералокортикоїдних) має клінічне значення. Дія на мінералокортикоїдні рецептори може призвести до розладів гомеостатичних механізмів, які регулюють електролітний баланс. А неадекватна активація прогестеронових рецепторів, імовірно, може призвести до порушення регуляції місячного циклу та/або погіршення передменструального синдрому. Такі ефекти можуть бути більш виражені або важчі в жінок з попередніми менструальними розладами.

Властивості кортикостероїдів, які мають дуже суттєві відмінності в активності щодо різних стероїдних рецепторів, необхідно враховувати в дизайні клінічних досліджень, які з’ясують, чи ці спостереження in vitro мають певне клінічне значення.

Цікавою є також концепція пропрепарату. Беклометазону дипропіонат входить в організм слабоактивним, потім під дією естераз легень/носа перетворюється на дуже активний 17-беклометазону монопропіонат у бажаному місці дії, а далі метаболізується до беклометазону з дуже слабою активністю. Беклометазону дипропіонат належить до групи перших інгаляційних кортикостероїдів, він також перший ендоназальний кортикостероїд. Цікавий метаболізм з утворенням на проміжному етапі гіперактивного метаболіту (17-BDP) саме в потрібному місці (легені або ніс) пояснює утримання цього препарату серед лідерів у лікуванні астми та алергічного риніту.

Дослідження місцевих кортикостероїдів ведуться в напрямку створення ідеального препарату. Проте вже нині є кілька препаратів, які за своїми характеристиками наближаються до такого.