РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

CAPRIE — дослідження лікування позагоспітальної пневмонії В осіб похилого віку: ефективність та безпечність моксифлоксацину порівняно з левофлоксацином

Скорочений виклад

Anzueto A., Niederman M. S., Pearle J. et al для Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE) Study Group
Clinical Infectious Diseases 2006; 42:000–000

Щороку в США виникає більш як 5,6 млн. випадків позагоспітальної пневмонії (ПГП), а 1 млн. випадків ПГП підлягають госпіталізації. Ретроспективне когортне дослідження осіб похилого віку (вік ≥ 65 років) засвідчило, що приблизно 915 900 епізодів ПГП трапляється щороку в цій популяції з частотою 18,2 випадку на 1000 людино-років для осіб у віці 65–69 років, 27,9 випадку на 1000 людино-років для осіб у віці 75–79 років та 52,3 випадку на 1000 людино-років в осіб віком ≥ 85 років. Отже, приблизно 1 особа з 20 у віці ≥ 85 років має свіжий епізод ПГП щороку.

Приблизно 40% епізодів ПГП серед осіб похилого віку потребують госпіталізації. Також повідомляють про смертність 40% у межах 1 року після госпіталізації. Пацієнтів часто госпіталізують повторно: в одному дослідженні 59% пацієнтів повторно госпіталізували протягом 18 місяців після першої госпіталізації. Отже, необхідно запровадити адекватну антибіотикотерапію для пацієнтів похилого віку з метою запобігання смертності та надмірній захворюваності.

Доповнені рекомендації щодо лікування ПГП для лікування госпіталізованих пацієнтів радять монотерапію фторхінолонами або комбінацією бета-лактамів з макролідами. Проте немає опублікованих проспективних клінічних досліджень, які порівнювали б фторхінолони у госпіталізованих пацієнтів похилого віку з ПГП. Тому основною метою цього дослідження було порівняння ефективності послідовної внутрішньовенної/пероральної терапії моксифлоксацином з терапією левофлоксацином у госпіталізованих пацієнтів похилого віку (вік ≥ 65 років) з ПГП. Окремо опубліковані повідомлення, які залучають цю ж популяцію пацієнтів та використовують цей же протокол, описують первинні змінні безпечності (наприклад, кардіальні побічні події).

ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ

Дизайн дослідження та лікування

Проспективне, рандомізоване, контрольоване, подвійне сліпе, подвійно масковане, порівняльне дослідження виконали у період з листопада 2002 року по квітень 2004 року в 47 центрах США.

Після стратифікації за важкістю захворювання згідно з переглянутими критеріями Американського торакального товариства (American Thoracic Society, ATS) (легка/помірна або важка) пацієнтів рандомізували на прийом або внутрішньовенного моксифлоксацину 400 мг один раз на день, або внутрішньовенного левофлоксацину 500 мг один раз на день. Курс лікування антибіотиком становив 7–14 днів. Для пацієнтів з попередньо документованим та/або визначеним кліренсом креатиніну 20–49 мл/хв. внутрішньовенну дозу левофлоксацину змінили — ударна доза становила 500 мг, а потім — по 250 мг один раз на день протягом 7–14 днів. Лікування моксифлоксацином не потребувало корекції дози.

Пацієнтів переводили на пероральну терапію на розсуд дослідника (моксифлоксацин 400 мг один раз на день або левофлоксацин 250–500 мг один раз на день) через ≥ 2 дні внутрішньовенного лікування, якщо у них засвідчено поліпшення під час внутрішньовенної терапії, якщо вони не мали гарячки протягом ≥ 8 год. та якщо вони толерували прийом їжі, рідини чи препаратів без блювання чи діареї.

Популяція пацієнтів

Популяція дослідження включала госпіталізованих пацієнтів похилого віку (вік ≥ 65 років) з клінічними ознаками та симптомами ПГП, радіологічно підтвердженим доказом нового та/або прогресуючого інфільтрату (інфільтратів), необхідність початкового внутрішньовенного лікування та принаймні 2 з таких ознак: продуктивний кашель з гнійною/гнійно-слизистою мокротою (≥ 25 поліморфноядерних нейтрофілів у полі зору) або зміни характеру мокроти (збільшення кількості та/або гнійного характеру), диспное та/або тахіпное (частота дихання > 20 за хв.), лихоманка або остуда, плевритичний біль у грудній клітці, хрипи/крепітація та/або докази ущільнення легені при аускультації, гарячка (оральна температура ≥ 38°С, ректальна температура ≥ 39°С) або гіпотермія (ректальна температура < 35°С); лейкоцитоз ≥10×/10⁹/л, або кількість незрілих нейтрофілів ≥15% незалежно від кількості лейкоцитів у периферичній крові, або лейкопенія < 4,5×/10⁹/л.

Пацієнтів не включали в дослідження, якщо у них виявляли будь-який із таких станів: госпіталізація > 48 год. до виникнення пневмонії; наявність пошкодження ключових органів або шоку (систолічний тиск < 90 мм рт. ст. та діастолічний тиск < 60 мм рт. ст.) з необхідністю призначення вазопресорів протягом > 4 год. від моменту включення в дослідження, необхідність механічної вентиляції при включенні в дослідження, імплантований серцевий дефібрилятор, істотна брадикардія з частотою серцевих скорочень < 50 за хв., системна антибактеріальна терапія протягом > 24 год. у межах 7 днів до включення в дослідження, за винятком випадків, коли вважали, що в пацієнта лікування було неефективним після приймання протягом > 72 год. нефторхінолонового антибіотика; механічна ендобронхіальна обструкція; відомий туберкульоз чи ендемічна грибкова інфекція або підозра на них; нейтропенія (кількість нейтрофілів <1000/мл); довготривала (≥ 2 тижнів) імуносупресивна терапія (>15 мг/день системного преднізолону або його аналогу); відома ВІЛ-інфекція та кількість CD4 < 200/мкл, важка печінкова недостатність (клас С за Чайлд-Пух); захворювання нирок з кліренсом креатиніну < 20 мг/хв.; некоригована гіпокаліємія; відоме подовження інтервалу QT або приймання антиаритмічних препаратів ІА або ІІІ класів; анамнез тендинопатії після приймання фторхінолонів або відома гіперчутливість до досліджуваних препаратів.

Клінічне та бактеріологічне обстеження

Клінічні ознаки та симптоми оцінили перед лікуванням (у межах 48 год. до отримання першої дози досліджуваного препарату), під час лікування (у межах 3–5 днів після початку лікування) та при контрольному візиті (на 5–21 день після закінчення лікування). Зразки мокроти збирали перед початком лікування досліджуваним препаратом. Культуральне дослідження виконували, якщо забарвлення за Грамом виявляло ≤10 злущених епітеліальних клітин у полі зору та ≥ 25 лейкоцитів у полі зору. Додатково зразки мокроти брали у пацієнтів при невдачі лікування. Гемокультуру виконували при включенні, а при позитивних результатах кров брали повторно й досліджували на культуру кожні 48 год. аж до отримання негативного результату. Також виконували уриноантигеновий тест для виявлення Legionella pneumophila.

Визначення клінічного та бактеріологічного результату

Клінічна реакція під час контрольного візиту (на 5–21 день після закінчення лікування) була первинним критерієм ефективності. Вторинні критерії ефективності включали клінічну реакцію (на 3–5 дні після початку лікування) та бактеріологічну реакцію на час контрольного візиту.

Пацієнтів вважали придатними для виконання аналізу клінічної ефективності (тобто для включення у клінічно придатну популяцію), якщо вони відповідали критеріям включення, отримали досліджуваний препарат протягом ≥ 48 год. (у випадках клінічної невдачі) або протягом ≥ 5 днів (у випадках клінічного одужання), не отримали жодних інших супутніх системних антимікробних ліків, пройшли контрольне клінічне обстеження, яке не було сумнівним, та мали ≥ 80% комплаєнсу з досліджуваним препаратом. Пацієнтів, які відповідали цим критеріям, але припинили прийом досліджуваного препарату внаслідок побічних ефектів, включили в аналіз ефективності.

Клінічну реакцію під час контрольного візиту визначали як вилікування (відсутність гострих ознак та симптомів, пов’язаних з інфекцією, або достатнє поліпшення до стану, коли не потрібна додаткова або альтернативна антимікробна терапія), невдачу (відсутність реакції на лікування або недостатнє поліпшення ознак та симптомів інфекції, що потребує додаткового антимікробного лікування) або нез’ясовану реакцію. Клінічну реакцію при візитах під час лікування (між 3 і 5 днями після початку лікування) поділили на одужання (відсутність гострих ознак та симптомів, пов’язаних з інфекцією, або зменшення важкості та/або кількості ознак та симптомів інфекції), невдачу (як уже було визначено) або нез’ясовану реакцію.

Пацієнти, які належали до клінічно придатної популяції та в яких ізолювали патоген з мокроти або культури крові до лікування, становили мікробіологічно придатну популяцію. Бактеріологічні реакції під час лікування та при контрольному візиті визначали як ерадикацію, імовірну ерадикацію (якщо не брали зразки мокроти внаслідок клінічного успіху), персистенцію, імовірну персистенцію (недоступні зразки мокроти у пацієнтів з клінічною невдачею) або нез’ясовану реакцію.

Оцінка безпечності та переносимості

Аналіз безпечності включав пацієнтів, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату (intention-to-treat population, ІТТ-популяція). Побічні ефекти документували аж до контрольного візиту. Записували побічні ефекти, які з’явилися під час лікування (тобто незалежно від їх зв’язку з досліджуваними препаратами) та побічні ефекти, які призвели до передчасної відміни препарату. Кожний побічний ефект класифікувався дослідником на підставі важкості (легкий, помірний або важкий) та за зв’язком з досліджуваним препаратом (однозначно, можливо чи імовірно пов’язаний з препаратом). Серйозні побічні ефекти класифікували на фатальні, загрозливі для життя, потребуючі госпіталізації, інвалідизуючі або іншим чином небезпечні для пацієнта; їх фіксували до 30 днів після отримання останньої дози досліджуваного препарату. Серійні проби крові та сечі брали під час дослідження для рутинних гематологічних, біохімічних досліджень, аналізів крові на коагулограму та загального аналізу сечі.

РЕЗУЛЬТАТИ

Розподіл пацієнтів та демографічні характеристики

Із 401 пацієнта, рандомізовано розподілених для отримання досліджуваних препаратів, 7 не отримали такого лікування. Отже, в популяцію безпечності ввійшли 394 пацієнти (рис. 1). Клінічно придатна популяція включала 141 пацієнта з групи моксифлоксацину та 140 пацієнтів з групи левофлоксацину.

Вихідні демографічні та клінічні характеристики клінічно придатної популяції, які були подібними між групами лікування, підсумовано в таблиці 1. У клінічно придатній популяції середній вік (± СВ [середнє відхилення]) становив 77,9 ± 7,1 років, а ~ 60,9% пацієнтів мали вік ≥ 75 років. Пацієнти в цій популяції мали середню кількість 18,8 супутньої патології (18,3 у групі моксифлоксацину та 19,3 у групі левофлоксацину; р = 0,67), а середня кількість отримуваних препаратів до досліджуваного лікування становила 6,0.

Таблиця 1. Вихідні демографічні та медичні характеристики клінічно придатної популяції у клінічному дослідженні ефективності та безпечності моксифлоксацину порівняно з левофлоксацином при лікуванні госпіталізованих пацієнтів похилого віку з позагоспітальною пневмонією (ПГП).

Дані подано у вигляді — “кількість пацієнтів (%)”, якщо не вказано інше.

* Згідно з рекомендаціями Американського торакального товариства (ATS).

Для клінічно придатної популяції середня тривалість (± СВ) загального антимікробного лікування становила 10,0 ± 2,7 днів для групи моксифлоксацину та 10,0 ± 2,9 днів для групи левофлоксацину. Середня тривалість (± СВ) внутрішньовенного лікування становила 3,7 ± 2,0 днів для групи моксифлоксацину та 3,8 ± 2,2 днів для групи левофлоксацину (р = 0,7). Більшість пацієнтів переводили на пероральну терапію на 3-й або 4-й дні від початку лікування (93,6% у групі моксифлоксацину та 88,6% у групі левофлоксацину; р = 0,2).

Клінічні результати

На час контрольного візиту частота клінічного вилікування (тобто первинний критерій ефективності) для клінічно придатної популяції становила 92,9% для групи моксифлоксацину та 87,9% для групи левофлоксацину (95% ДІ, –1,9–11,9; р = 0,2) (рисунок 2). На час візиту під час лікування (між 3 і 5 днями від початку лікування) для клінічно придатної популяції 97,9% пацієнтів групи моксифлоксацину порівняно з 90,0% пацієнтів групи левофлоксацину досягли клінічного одужання (95% ДІ, 1,7–14,1; р = 0,01) (рисунок 2).

Одномірний аналіз ідентифікував такі фактори ризику, які впливали на клінічний результат (рисунок 3): для важкої ПГП — частота клінічного вилікування була 94,7% для групи моксифлоксацину та 84,6% для групи левофлоксацину (95% ДІ, –0,12–0,32; р = 0,5); для віку пацієнта — частота клінічного вилікування для пацієнтів віком 65–74 років була 90,0% для групи моксифлоксацину та 85,0% для групи левофлоксацину (95% ДІ, –0,09–0,19; р = 0,6), а для пацієнтів віком ≥ 75 років були 94,5% та 90,0% відповідно (95% ДІ, –0,05–0,14; р = 0,4); пацієнти, які продовжували отримувати внутрішньовенне лікування на контрольному візиті, мали нижчу частоту клінічного вилікування (55,6% [5 з 9 пацієнтів] у групі моксифлоксацину порівняно з 50,0% [8 з 16 пацієнтів] у групі левофлоксацину). Множинний регресійний аналіз з використанням різних комбінацій факторів ризику не засвідчив статистично суттєвих відмінностей між частотами вилікування у різних групах.

Бактеріологічні результати

Серед пацієнтів клінічно придатної популяції 51 (18,1%) з 281 пацієнтів (21 [41,2%] у групі моксифлоксацину та 30 [58,8%] у групі левофлоксацину) мали 59 вихідних патогенів, визначених у мокроті або гемокультурі, вони становили мікробіологічно придатну популяцію (табл. 2). Бактеріологічний успіх (тобто ерадикацію або імовірну ерадикацію причинного патогена) на контрольному візиті мали 81,0% пацієнтів групи моксифлоксацину (17 з 21 пацієнта) та 75,0% пацієнтів з групи левофлоксацину (21 з 28 пацієнтів) (р = 0,9). Бактеріологічна реакція відповідала клінічній реакції: частоти клінічного вилікування для мікробіологічно придатної популяції були 81,0% у групі моксифлоксацину (17 з 21 пацієнта) порівняно з 76,7% у групі левофлоксацину (23 з 30 пацієнтів) (95% ДІ, –0,22–0,31; р = 0,98).

Таблиця 2. Вихідні позитивні культуральні результати та найпоширеніші патогени, ізольовані в пацієнтів похилого віку, які отримували моксифлоксацин або левофлоксацин для лікування позагоспітальної пневмонії (ПГП)

Усі пацієнти мали негативні результати уриноантигенового тесту на виявлення Legionella pneumophila.

^а Один пацієнт мав мікроорганізм, ізольований і з культури дихальних шляхів, і з крові.

^б Шість штамів були чутливими до фторхінолонів, а 1 штам у пацієнта групи левофлоксацину був помірно чутливим (моксифлоксацинова МІК 4 мг/л).

Безпечність та переносимість

Частоти медикаментозно пов’язаних та серйозних побічних ефектів були подібними між групами лікування. Не було різниці між групами лікування щодо частоти передчасного припинення лікування, пов’язаного з побічними ефектами; 17 (48,6%) з 35 таких побічних ефектів вважали пов’язаними з препаратом (10 у групі моксифлоксацину та 7 у групі левофлоксацину). Про серйозні побічні ефекти повідомляли у приблизно 23% пацієнтів з обох груп лікування (р = 0,9). Не спостерігали клінічно суттєвих відмінностей між групами лікування щодо показників клінічних лабораторних тестів чи інших показників життєдіяльності.

Таблиця 3. Огляд побічних ефектів у госпіталізованих пацієнтів похилого віку, які приймали моксифлоксацин або левофлоксацин з приводу лікування позагоспітальної пневмонії

Не виявлено різниці щодо смертності між двома групами лікування (р = 0,5), а більшість смертей виникали через більш як 7 днів після прийому останньої дози досліджуваного препарату. Тільки 6 пацієнтів групи моксифлоксацину та 3 пацієнти групи левофлоксацину померли під час лікування або в межах перших 7 днів після лікування. Жодну зі смертей не розцінили як пов’язану з досліджуваним препаратом, всі смерті дослідники пов’язали із супутніми захворюваннями пацієнтів.

Використання ресурсів системи охорони здоров’я

Для клінічно придатної популяції загальна тривалість перебування в лікарні (± СВ) становила 7,5 ± 4,2 днів для групи моксифлоксацину та 7,5 ± 4,6 днів для групи левофлоксацину (р = 0,95) з середньою тривалістю (± СВ) 6,8 ± 4,1 днів та 6,8 ± 4,6 днів, відповідно, перебування в лікарні після початку лікування препаратом (р = 0,95). Для пацієнтів у відділеннях інтенсивної терапії загальна тривалість перебування в лікарні була подібною між групами лікування. Не виявлено відмінностей щодо використання ресурсів системи охорони здоров’я між пацієнтами з позитивними результатами бактеріальної культури, отриманої до лікування, та негативними результатами.

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому проспективному, рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні, яке залучало госпіталізованих пацієнтів похилого віку з ПГП, пацієнти, ліковані моксифлоксацином, мали частіше клінічне поліпшення на 3–5 дні лікування порівняно з пацієнтами, лікованими левофлоксацином. Загальна частота клінічного одужання та частота бактеріологічного успіху були подібними між двома групами лікування. Більшу частоту побічних ефектів унаслідок будь-якої причини спостерігали у групі моксифлоксацину, хоча частота медикаментозно пов’язаних побічних ефектів була подібною до частоти у групі левофлоксацину. При аналізі підгруп на основі важкості ПГП та віку пацієнта частоти клінічного одужання у групі моксифлоксацину були постійно вищими, ніж у групі левофлоксацину, хоча й не досягали статистично суттєвої різниці.

Це дослідження включало 394 пацієнтів похилого віку з середнім віком (± СВ) 77,4 ± 7,7 років, 60,9% з яких мали принаймні 75 років чи більше. Більшість пацієнтів мали супутні захворювання, включаючи серцеві, шлунково-кишкові, хронічні легеневі хвороби та цукровий діабет. Більш як дві третини пацієнтів в обох групах лікування мали індекс важкості пневмонії ≥ 3. Показник індексу важкості пневмонії був вищим у цій популяції, імовірно, внаслідок сильного зв’язку індексу з віком.

Клінічні дослідження із залученням дорослих пацієнтів засвідчили, що моксифлоксацин ефективний при лікуванні ПГП. У пацієнтів дуже похилого віку з ПГП (вік > 75 років) збірний аналіз 5 проспективних рандомізованих контрольованих досліджень терапії внутрішньовенним та пероральним моксифлоксацином засвідчив подібну ефективність та частоту побічних ефектів, які спостерігали в нашому дослідженні. Порівняльними препаратами були кларитроміцин та амоксицилін у дослідженнях перорального лікування, а в дослідженнях внутрішньовенного лікування такими препаратами були тровафлоксацин, левофлоксацин та амоксицилін/клавуланат з кларитроміцином чи без нього. Загальні частоти клінічного успіху були 93,0% (53 з 57 пацієнтів) та 90,2 % (83 з 92 пацієнтів) у групах перорального та внутрішньовенного моксифлоксацину відповідно (95% ДІ, –3,2–15,9) та 86,4% (38 з 44 пацієнтів) та 83,7% (77 з 92 пацієнтів) у групах пероральних та внутрішньовенних порівняльних препаратів відповідно (95% ДІ, –5,4–20,9).

Недавно Данбер та співпр. повідомили про подібні показники ефективності та безпечності при порівнянні двох доз левофлоксацину (500 мг та 750 мг один раз на день) для лікування легкої або важкої ПГП у дорослих пацієнтів. Проте наше дослідження є першим порівняльним вивченням двох різних фторхінолонів у госпіталізованих пацієнтів похилого віку з ПГП. Факт, що лікування моксифлоксацином забезпечує швидше клінічне поліпшення та/або одужання від пневмонії порівняно з левофлоксацином у пацієнтів похилого віку (тобто через 3–5 днів від початку лікування), може бути клінічно важливим. Цю кінцеву точку необхідно враховувати в інших клінічних дослідженнях ПГП, оскільки вона може представляти чутливіший показник ефективності антибіотика, ніж оцінка на контрольному візиті. Проте слід зазначити, що в нашому дослідженні не було відмінностей у тривалості перебування в лікарні та тривалості внутрішньовенного лікування при порівнянні двох схем лікування. Це може бути, принаймні частково, наслідком мінімальної тривалості лікування (5 днів), чого вимагає протокол для пацієнтів клінічно придатної популяції, а також наслідком факту, що на загальну тривалість госпіталізації у популяції цих пацієнтів впливають інші фактори, включаючи наявні в цих пацієнтів супутні захворювання.

Частота побічних ефектів, які з’явилися під час лікування, була суттєво вищою у групі моксифлоксацину при порівнянні з групою левофлоксацину. Проте частота пов’язаних з препаратом та серйозних побічних ефектів була подібною в обох групах лікування. Імовірно, що вища частота побічних ефектів від будь-якої причини була спричинена вищою частотою супутніх захворювань, включаючи серцеві захворювання. Пацієнти, ліковані моксифлоксацином, мали менше медикаментозно пов’язаних кардіальних побічних ефектів порівняно з пацієнтами групи левофлоксацину, хоча така відмінність не була статистично значущою (1,0% порівняно з 3,5%; Р < 0,2). Діарея та кандидоз рота були двома найчастішими медикаментозно пов’язаними побічними ефектами в обох групах лікування. Не виявлено доказів, що моксифлоксацин підвищує ризик діареї, асоційованої з Clostridium difficile, у пацієнтів похилого віку порівняно з левофлоксацином. Засвідчено частішу появу коліту, спричиненого C. difficile, у групі левофлоксацину (6 пацієнтів [3,0%]) порівняно з групою моксифлоксацину (1 пацієнт [0,5%]), хоча різниця не була статистично суттєвою (р = 0,1). Недавнє повідомлення наводить на думку, що фторхінолони можуть підвищувати ризик коліту, асоційованого з C. difficile, та знижувати ефективність подальшої антимікробної терапії. Одне дослідження, виконане в закладах тривалої опіки, засвідчило, що лікування гатифлоксацином може асоціюватися з вищою частотою діареї, асоційованої з C. difficile, ніж лікування левофлоксацином.

Двадцять шість пацієнтів померли під час періоду спостереження; більшість смертей асоціювалася з важким перебігом супутніх захворювань. Смертність у цьому дослідженні була нижчою, ніж в інших повідомленнях про госпіталізованих пацієнтів з приводу ПГП з діапазоном від 10% до 40%. Така різниця може бути наслідком різних критеріїв придатності для дослідження, які виключали пацієнтів, що потребували механічної вентиляції або введення вазопресорів чи мали поліорганну недостатність.

Певним недоліком цього дослідження було те, що етіологія ПГП не була ідентифікована в більшості пацієнтів. Не виконували тестування на пневмококовий уриноантиген та серологічне тестування на атипові мікроорганізми. Тому неможливо виконати кореляцію клінічних результатів з бактеріологічними результатами у більшості пацієнтів. Також недоступні дані про чутливість до антимікробних засобів щодо всіх висіяних мікроорганізмів. Найчастіше висівали Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae та Staphylococcus aureus; про подібні результати повідомляли й інші дослідники.

У підсумку можна сказати, що послідовна внутрішньовенна/пероральна монотерапія моксифлоксацином забезпечує суттєво більше клінічне поліпшення на 3–5 дні після початку лікування. Таке лікування було так само ефективним, безпечним і добре переносилося, як і внутрішньовенна/пероральна монотерапія левофлоксацином у госпіталізованих пацієнтів похилого віку з ПГП. Необхідні проспективні дослідження для ідентифікації факторів, які асоціюються з тривалістю антибіотикотерапії та тривалістю госпіталізації у цій популяції пацієнтів.

Література

• 1. Niederman MS, McCombs J, Unger A, Kumar A, Popovian R. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clin Ther 1998; 20: 820–37.
• 2. Jackson ML, Neuzil KM, Thompson WW, et al. The burden of community- acquired pneumonia in seniors: results of a population-based study. Clin Infect Dis 2004; 39:1642–50.
• 3. Kaplan V, Clermont G, Griffin MF, et al. Pneumonia: still the old man’s friend? Arch Intern Med 2003; 163:317–23.
• 4. Torres OH, Munoz J, Ruiz D, et al. Outcome predictors of pneumoniae in elderly patients: importance of functional assessment. J Am Geriatr Soc 2004; 52:1603–9.
• 5. Janssens JP. Pneumonia in the elderly (geriatric) population. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:226–30.
• 6. El Solh AA, Brewer T, Okada M, Bashir O, Gough M. Indicators of recurrent hospitalization for pneumonia in the elderly. J Am Geriatr Soc 2004; 52:2010–5.
• 7. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis. JAMA 1996; 275:134–41.
• 8. Rello J, Rodriguez R, Jubert P, Alvarez B. Severe community-acquired pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Study Group for Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis 1996; 23: 723–8.
• 9. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:1405–33.
• 10. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730–54.
• 11. Morganorth J, DiMarco J, Anzueto A, Niederman MS, Choudhri S. A randomized trial comparing the cardiac rhythm safety of moxifloxacin vs levofloxacin in elderly patients hospitalized with community-acquired pneumonia. The CAPRIE Study Group. Chest 2005; 128: 3398–406.
• 12. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify lowrisk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243–50.
• 13. SAS Institute. SAS/STAT user’s guide, version 8. Cary, NC: SAS Institute, 1999.
• 14. Song JX,Wassell JT. Sample size for K 2х² tables in equivalence studies using Cochran’s statistic. Control Clin Trials 2003; 24:378–89.
• 15. Fogarty C, Grossman C, Williams J, Haverstock D, Church D. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med 1999; 16:748–63.
• 16. File TM, Larsen SL, Fogarty CM, et al. Safety and efficacy of sequentia (iv to po) moxifloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients. Today’s Ther Trends 2001; 19: 251–70.
• 17. Welte T, Petermann W, Schuermann D, Bauer TT, Reimnitz P. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. The MOXIRAPID Study Group. Clin Infect Dis 2005: 41:1697–705.
• 18. Finch R, Schurmann D, Collins O, et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous (iv) and oral moxifloxacin compared with sequential iv and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1746–54.
• 19. Choudhri SH, Haverstock D, Kruesmann F. Efficacy of po and iv moxifloxacin in the treatment of community-acquired pneumoniae (CAP) in the very elderly (age >75 years) [abstract 172]. In: Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (Chicago, IL). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2002:75.
• 20. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis 2003; 37:752–60.
• 21. Gaynes R, Rimland D, Killum E, et al. Outbreak of Clostridium difficile infection in a long-term care facility: association with gatifloxacin use. Clin Infect Dis 2004; 38:640–5.
• 22. Ackermann G, Tang-Feldman YJ, Schaumann R, et al. Antecedent use of fluoroquinolones is associated with resistance to moxifloxacin in Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2003; 9:526–30.

Скорочений виклад Федора Юрочка