МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

АНТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ
У ХВОРИХ З ФІБРИЛЯЦІЄЮ ПЕРЕДСЕРДЬ

Скорочений виклад

G. Y. H. Lip, C. J. Boos
Heart 2006;92:155–161.

Фібриляція передсердь (ФП) — найбільш поширена стійка тахіаритмія, яка істотно підвищує захворюваність і смертність. На ФП припадає 1% від усіх витрат охорони здоров’я у Великій Британії. Поширеність ФП дуже залежить від віку. Вона досягає 5% у віці понад 65 років і майже 10% у віці понад 80 років. З огляду на чітку тенденцію до старіння популяції, поліпшення виживання пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та домінування ФП серед літніх пацієнтів тягар ФП на систему охорони здоров’я драматично зростає. Справді, частота госпіталізації пацієнтів з ФП збільшилась за останні роки у два-три рази, і поширеність ФП може подвоїтись у наступних двох поколіннях.

ФІБРИЛЯЦІЯ ПЕРЕДСЕРДЬ І РИЗИК ІНСУЛЬТУ

ФП є незалежним предиктором смертності, а також фактором істотної захворюваності і смертності від інсульту, тромбоемболій і серцевої недостатності, негативно впливаючи на якість життя хворих. У всіх вікових групах ФП збільшує ризик інсульту в 4–5 разів. На неї припадає 10–15% від усіх ішемічних інсультів і близько чверті інсультів у пацієнтів віком понад 80 років. Частота виникнення інсульту становить приблизно 5% для первинних подій і 12% на рік для повторних подій. Справді, скоригована за віком поширеність ФП у пацієнтів з ішемічним інсультом вже зросла більш ніж на 40% протягом останніх 30 років. Пацієнти з ФП, які перенесли інсульт, характеризуються гіршими наслідками, більшою смертністю, захворюваністю та інвалідизацію, довшою тривалістю перебування у шпиталі і гіршим прогнозом виживання порівняно з пацієнтами з інсультом без ФП.

Навіть пацієнти з пароксизмальною (яка припиняється спонтанно) і персистуючою (яка триває більше сім днів або вимагає кардіоверсії) ФП мають ризик інсульту, подібний до ризику в пацієнтів з постійною ФП. У пацієнтів з безсимптомною ФП, як звичайно, виявляють менш тяжке серцеве захворювання (з меншою частотою виникнення ІХС і кращою функцією лівого шлуночка), але нерідко наявне церебросудинні ураження; важливо, що відсутність симптомів не свідчить про більш сприятливий прогноз.

Ішемічні інсульти у пацієнтів з ФП часто викликані кардіоемболіями, найчастіше — з вушка лівого передсердя. Крім того, при ФП наявні компоненти тріади тромбогенезу за Вірховим: патологічний кровоплин (стаз у лівому передсерді або внаслідок зниженої функції лівого шлуночка), порушення з боку стінки судини (пошкодження ендотелію/ендокарда або інше структурне захворювання серця) і порушення складових крові (з розладами коагуляції, фібринолізу, тромбоцитів тощо), що сприяють формуванню протромботичного стану або гіперкоагуляції. При ФП внутрішньосерцевий тромб in situ містить передусім фібрин і аморфні складові, тоді як емболізовані тромби переважно складаються з фібрину і тромбоцитів. З огляду на це існує патофізіологічне пояснення можливості профілактики тромбоемболій на фоні антикоагулянтної терапії у хворих з ФП. Справді, порушення тромбоцитів, які спостерігають у хворих з ФП, можуть відображати більшою мірою фонове судинне захворювання, а не безпосередньо викликані ФП, з притаманними цій аритмії розладами коагуляції. Слід зазначити, що порушення гемостазу у хворих з ФП мало залежать від фонового структурного захворювання серця або етіології ФП, але на них може вплинути антитромботична терапія і кардіоверсія. Крім того, ці порушення пов’язані з несприятливими наслідками, такими як інсульти і судинні події.

АНТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ У ХВОРИХ З ФП

Варфарин порівняно з іншими засобами або плацебо

У 5 рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях порівнювали ефективність варфарину та інших засобів або плацебо для первинної профілактики інсульту в пацієнтів з неклапанною ФП. У дослідженні EAFT (1993) порівнювали ефективність варфарину, аспірину і плацебо у пацієнтів з неклапанною ФП, які перенесли транзиторну ішемічну атаку або інсульт протягом попередніх трьох місяців.

У нещодавньому мета-аналізі 13 досліджень (n = 14 423) з тромбопрофілактики ФП варфарин у дібраній дозі достовірно знижував ризик ішемічного інсульту або системних емболій порівняно з плацебо (відносний ризик (ВР) 0,33, 95% довірчий інтервал (ДI) 0,24–0,45). Ступінь зменшення ризику інсульту істотно не відрізнявся у дослідженнях з первинної профілактики і єдиному дослідженні з вторинної профілактики (відносне зменшення ризику (ВЗР) на 59% на противагу 68%), але абсолютне зменшення ризику було значно більшим для вторинної профілактики інсульту (8,4% на рік; лікування 12 пацієнтів на рік для запобігання одному інсульту), ніж для первинної профілактики (відповідно 2,7% і лікування 37 пацієнтів на рік). Частота внутрішньочерепних крововиливів становила в середньому 0,3% на рік при застосуванні пероральних антикоагулянтів порівняно з 0,1% при застосуванні плацебо (відмінність недостовірна). Більше того, пероральна антикоагуляція зменшує смертність від усіх причин (ВР 0,69, 95% ДІ 0,53–0,89).

Важливо зазначити, що ці дослідження мали дуже відмінні протоколи, з різними ступенями антикоагуляції (цільовий діапазон міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) 1,4–4,5 для 5 досліджень), різними термінами спостереження та критеріями включення. У всіх дослідженнях застосовували пероральний антагоніст вітаміну К варфарин, за винятком дослідження EAFT з застосуванням фенпрокумону або аценокумаролу.

Аспірин на противагу плацебо

Мета-аналіз шести основних рандомізованих досліджень ефективності аспірину порівняно з плацебо засвідчив, що аспірин достовірно зменшує ризик інсульту на 22% (95% ДI 2–38%), без достовірного підвищення ризику великих кровотеч. Застосування аспірину супроводжувалось абсолютним зменшенням ризику на 1,5% на рік при проведенні первинної профілактики і 2,5% — вторинної профілактики (кількість пацієнтів, яких потрібно лікувати протягом року, відповідно 67 і 40). У цих дослідженнях доза аспірину коливалась у межах 50–1200 мг на добу. Більше того, критерії включення і тривалість періоду спостереження істотно відрізнялися у різних дослідженнях (1,2–4 роки). Засвідчену в шести дослідженнях тенденцію до зниження частоти інсульту при застосуванні аспірину в основному забезпечили результати дослідження SPAF (1994) — єдиного дослідження, в якому отримано достовірні переваги, хоч ефект аспірину був меншим у пацієнтів віком понад 75 років, для запобігання тяжким або повторним інсультам.

Аналіз підтипів інсульту свідчить про те, що користь застосування аспірину переважно зумовлена зменшенням імовірності скоріше неінвалідизуючого, ніж інвалідизуючого, інсульту. Ступінь ВЗР на фоні застосування аспірину порівняно з плацебо (22%) подібний до ступеня зменшення ризику інсульту (22%) на фоні антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з судинними захворюваннями і високим ступенем ризику в аналізі Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1999). Оскільки ФП часто виникає одночасно з судинними захворюваннями, ефект профілактики інсульту при використанні аспірину більшою мірою може відображати вплив аспірину на судинне захворювання, а не на ФП.

Варфарин порівняно з аспірином

Мета-аналіз 5 рандомізованих досліджень з порівняння ефективності аспірину і варфарину для первинної профілактики інсульту у хворих з ФП (Hart R.G., 1999) засвідчив, що застосування варфарину достовірно зменшувало ризик інсульту порівняно з аспірином на 35% (95% ДI 14–51%, p = 0,003, лікування 71 пацієнта протягом року для запобігання одній події). Ці дані підтверджені в більш нещодавньому мета-аналізі Lip і Edwards (2005), в якому варфарин у дібраній дозі був більш ефективний, ніж аспірин, для зменшення ризику ішемічного інсульту або системної емболії (ВР 0,59, 95% ДI 0,40–0,86). Якщо брати до уваги лише ішемічні інсульти, ступінь ВЗР при застосуванні варфарину становив 44% (95% ДI 24–59%, Р < 0,001). Більше того, порівняно з аспірином варфарин зменшував імовірність серцево-судинних подій (ВЗР 24%, 95% ДI 7–38%, p = 0,02). Це була гетерогенна група клінічних досліджень, які відрізнялися одне від одного за протоколом. Спостерігалась недостовірна тенденція до збільшення ризику геморагічного інсульту при лікуванні варфарином порівняно з аспірином (0,5% на противагу 0,2%, співвідношення ризику 2,26, p = 0,06).

Комбінація антагоністів вітаміну К і антитромбоцитарних засобів

У низці досліджень, в яких перевіряли ефективність антикоагулянтної терапії різної інтенсивності в поєднанні з антитромбоцитарними засобами для запобігання інсульту при неклапанній ФП, не вдалось довести стійку перевагу цього лікування порівняно з традиційною антикоагуляцією антагоністами вітаміну К (АВК).

Дослідження FFAACS (1995), в якому порівнювали ефективність АВК флуїндіону в дібраній дозі в поєднанні з аспірином порівняно з монотерапією АВК, було недостатнім за обсягом для оцінки первинної кінцевої точки. У цьому дослідженні спостерігали збільшення частоти кровотеч при застосуванні АВК у поєднанні з аспірином.

У нещодавно проведеному багатоцентровому дослідженні NASPEAF (2003) порівнювали застосування у скоригованій дозі (МНС 2-3) АВК аценокумаролу, антитромбоцитарного засобу трифузалу 600 мг на добу та їх комбінації у 1209 пацієнтів з ФП. Первинна кінцева точка спостерігалася рідше в групі комбінованого лікування, ніж при антикоагулянтній монотерапії у групах пацієнтів з проміжним ступенем ризику (співвідношення ризику 0,33, 95% ДI 0,12–0,91, p = 0,02) і високим ступенем ризику (співвідношення ризику 0,51, 95% ДI 0,27–0,96, p = 0,03). У цьому дослідженні комбінація антитромбоцитарного засобу і помірно інтенсивної антикоагуляції достовірно зменшила ризик судинних подій порівняно з окремо здійснюваною антикоагуляцією і виявилась безпечною у хворих з ФП.

Інші стратегії

У деяких дослідженнях оцінювали ефективність низькоінтенсивної антикоагуляції та застосування антикоагулянтів у фіксованій низькій дозі для зменшення імовірності геморагічних побічних ефектів АВК і тягаря антикоагуляції. Результати в цих дослідженнях були гіршими, ніж при застосуванні дози варфарину, дібраної звичайним способом — за показником МНС (2–3). У мета-аналізі варфарин у дібраній дозі був більш ефективним для зменшення ризику ішемічного інсульту або системної емболії, ніж у фіксованій низькій дозі (ВР 0,36, 95% ДI 0,23–0,58).

У дослідженні SIFA (2002) порівнювали ефективність індобуфену, зворотного інгібітору циклооксигенази тромбоцитів, і варфарину в дібраній дозі у 916 пацієнтів з неревматичною ФП. Було виявлено недостовірну тенденцію щодо переваг варфарину; водночас достовірно збільшувався ризик внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні АВК.

У великому дослідженні ESPS-2 (2003) порівнювали лікування аспірином (50 мг на добу), дипіридамолом з модифікованим вивільненням (400 мг на добу), комбінацією аспірину і дипіридамолу або плацебо у 6602 пацієнтів після раніше перенесеного інсульту або транзиторної ішемічної атаки. У більшості із включених пацієнтів зберігався синусовий ритм. Ретроспективний аналіз підгрупи пацієнтів з ФП дозволив виявити ВЗР інсульту на 36% при застосуванні комбінованої терапії порівняно з плацебо.

СТРАТИФІКАЦІЯ РИЗИКУ У ХВОРИХ З ФІБРИЛЯЦІЄЮ ПЕРЕДСЕРДЬ

З огляду на встановлену ефективність антикоагуляції в пацієнтів з підвищеним ризиком інсульту і тромбоемболій важливо надати лікуючим лікарям рекомендації щодо вибору пацієнтів для антикоагулянтної терапії. Антикоагулянтну терапію слід індивідуалізувати залежно від віку, супутніх захворювань, протипоказань та індивідуального ризику інсульту. Було запроваджено низку схем стратифікації ризику, які базувалися на сукупному аналізі результатів досліджень з антитромботичної терапії або на узгодженій думці дослідників (табл. 1). Виявлені клінічні предиктори можуть збігатися у різних стратифікаційних алгоритмах. Поєднання факторів ризику характеризується адитивною дією у формуванні загального ризику. Наприклад, у схемі стратифікації ризику CHADS2 (нещодавня застійна серцева недостатність, гіпертензія, вік, цукровий діабет, раніше перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака) кожен з 5 факторів ризику отримує кількісну оцінку і загальний рівень (≤ 6) відповідає ризику майбутнього інсульту (табл. 2). При сукупній оцінці індивідуальних даних, отриманих у 2580 пацієнтів з неклапанною ФП, яким призначали аспірин у 4 дослідженнях, схема CHADS2 мала більшу цінність для прогнозування інсульту, ніж інші схеми стратифікації ризику. Утім, схема CHADS2 не дозволяє чітко визначити межові рівні для вибору антитромботичної терапії, зокрема, у хворих з проміжними рівнями ризику. Крім того, пацієнти з ФП і раніше перенесеним інсультом або тромбоемболією, але без інших факторів ризику завжди розглядаються як такі, що мають високий ступінь ризику нових подій, тоді як за шкалою CHADS2 (2 бали) належать до групи помірного ризику.

Таблиця 1. Основні схеми стратифікації ризику інсульту в пацієнтів з ФП

Таблиця 2. Зв’язок між окремими шкалами CHADS2 i ризиком виникнення інсульту

Існуючі стратифікаційні схеми важливі для виявлення пацієнтів з високим ступенем ризику (рис.). Утім, для прийняття терапевтичних рішень потрібні зручні практичні рекомендації з антитромботичної терапії, які б мали необхідну доказову базу.

ЗАСТОСУВАННЯ ПЕРОРАЛЬНИХ АНТИТРОМБОТИЧНИХ ЗАСОБІВ

Якщо застосовується варфарин або інший АВК у дібраній дозі, рівень МНС слід підтримувати в межах 2,0–3,0 (цільовий 2,5). При рівні МНС > 3,0 істотно збільшується ризик геморагій, тоді як при рівні МНС < 2,0 підвищується ризик виникнення інсульту. Зростання поширеності ФП означає збільшення навантаження на клініки, де здійснюється контроль антикоагулянтної терапії, необхідність запровадження спеціальних методів оцінки її ефективності, у тому числі самостійної оцінки пацієнтом.

Більш суперечливою є проблема вибору дози аспірину для тромбопрофілактики у хворих з ФП. Є припущення, що дози аспірину менше 75 мг на добу більш ефективні, ніж вищі дози препарату, оскільки такі низькі дози дозволяють „заощадити” простациклін (антиагрегант і вазодилятатор) і характеризуються меншою токсичністю для шлунково-кишкового каналу. У великому мета-аналізі Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2004) ступінь зменшення імовірності судинних подій становив 19% при застосуванні аспірину 500–1500 мг на добу, 26% — 160–325 мг на добу і 32% — 75–150 мг на добу; добові дози аспірину < 75 мг чинили менш виражений ефект (зниження ризику на 13%). За даними мета-аналізу, ВЗР при застосуванні аспірину порівняно з контрольною групою становило 22%, що відповідає даним Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1999) щодо ступеня зниження імовірності судинних подій (22%) на фоні лікування аспірином у хворих з факторами ризику судинного захворювання.

Як зазначено вище, ФП часто співіснує з судинним захворюванням, і переваги аспірину можуть бути просто пов’язані із впливом препарату на судинне захворювання, а не тромбогенез у хворих з ФП. Аспірин у дозі 75 мг на добу виявився неефективним для запобігання інсульту в дослідженні AFASAK (1996) із включенням лише пацієнтів з постійною ФП. Аспірин у дозі 325 мг чинив сприятливий ефект у деяких дослідженнях, хоч у згаданому дослідженні SPAF ефект препарату був найбільш відчутним у віці < 75 років. Крім того, застосування препарату не дозволило запобігти тяжким або повторним інсультам. У нещодавніх рекомендаціях АСС/АНА/ESC (2001) рекомендується доза аспірину 300–325 мг, тоді як в інших схемах — 75–300 мг на добу (ACCP, 2004). Однак у багатьох пацієнтів з ФП наявне супутнє судинне захворювання (ІХС або хвороба периферичних артерій), і антикоагуляція звичайно здійснюється за тими ж критеріями, що й у пацієнтів без такого судинного захворювання (МНС 2–3). Багато клініцистів призначають низьку дозу аспірину (< 100 мг на добу) або клопідогрелю (75 мг на добу) одночасно з антикоагуляцією, очевидно, з огляду на судинний компонент. Утім, така стратегія не перевірялась достатньою мірою в дослідженнях і може асоціюватись з підвищеним ризиком кровотечі. Справді, у дослідженні AFFIRM (2002) найважливішим предиктором кровотечі у пацієнтів, які отримували антикоагулянти, було супутнє застосування аспірину. Зважаючи на зростаюче використання стентів у коронарних артеріях та імовірний ризик кровотечі при „потрійному” лікуванні (варфарин + аспірин + клопідогрель), у багатьох пацієнтів з ФП лікування варфарином тимчасово припиняють після імплантації стента і продовжують застосування комбінації аспірин + клопідогрель протягом 2–4 тижнів, з подальшим переходом на варфарин у поєднанні з клопідогрелем 75 мг. Хоч існуючі рекомендації містять пораду щодо 12-місячного застосування аспірину і клопідогрелю після імплантації елютинг-стентів у коронарних артеріях, сьогодні бракує доказів щодо оптимального ведення пацієнтів з ФП, які потребують антикоагулянтної терапії після процедури стентування.

У пацієнтів із тріпотінням передсердь загалом рекомендують дотримуватись тих самих принципів стратифікації ризику, що й при ФП. У пацієнтів з ФП, яка триває ≥48 годин (або невідомої чи невизначеної тривалості), коли планується елективна кардіоверсія (електрична або фармакологічна), слід призначати антикоагуляцію пероральним АВК, таким як варфарин (цільовий рівень МНС 2,5, діапазон 2,0–3,0), принаймні протягом трьох тижнів перед елективною кардіоверсією і мінімум протягом чотирьох тижнів після успішної кардіоверсії. Альтернативна стратегія включає поєднання антикоагуляції та черезстравохідної ехокардіографії при проведенні кардіоверсії; якщо не видно тромбів, а кардіоверсія успішна, антикоагуляцію продовжують принаймні протягом чотирьох тижнів. Однак для реалізації цієї стратегії потрібне відповідне оснащення та спеціально підготовлений персонал. Вказана стратегія може забезпечити можливість ранньої кардіоверсії у пацієнтів з ФП, яка триває ≥48 годин або якщо бажано зменшити до мінімуму тривалість періоду антикоагуляції. Важливо підкреслити, що після кардіоверсії у всіх пацієнтів з високим ризиком рецидиву ФП або з факторами ризику інсульту слід розглянути доцільність тривалої антикоагуляції, оскільки тромбоемболія може виникнути під час (безсимптомного) рецидиву ФП.

Антитромботична терапія у пацієнтів з ФП, в яких виникає гострий інсульт, являє серйозну проблему, вивчену лише в окремих дослідженнях. Перед початком застосування будь-якого антитромботичного засобу слід здійснити комп’ютерну томографію або магнітно-резонансну візуалізацію мозку для виключення наявності внутрішньочерепного крововиливу. У пацієнтів з ФП без ознак крововиливу і з малим розміром інфаркту (або без ознак інфаркту) можна розпочати антикоагуляцію (з цільовим рівнем МНС 2–3) за умови нормального рівня артеріального тиску. У пацієнтів з ФП з великим інфарктом мозку слід відкласти антикоагуляцію на 2–4 тижні з огляду на потенційний ризик геморагічної трансформації. Внутрішньочерепний крововилив — абсолютне протипоказання для негайного та майбутнього застосування антикоагулянтів для запобігання інсульту у хворих з ФП.

Рекомендації щодо антикоагулянтної терапії у хворих з ФП при підготовці до кардіоверсії.

• При ФП, яка триває понад 48 годин, призначити варфарин протягом 3 тижнів до елективної кардіоверсії та 4 тижнів після неї.
• Альтернативна стратегія включає антикоагуляцію і черезстравохідну ехокардіографію; якщо не видно тромба і кардіоверсія успішна, антикоагуляцію продовжують принаймні протягом 4 тижнів.
• У пацієнтів з ФП тривалістю менше 48 годин можлива кардіоверсія без антикоагуляції; у цьому випадку доцільно застосувати внутрішньовенно гепарин або низькомолекулярний гепарин при надходженні хворого.
• У пацієнтів з факторами ризику інсульту або з високим ризиком рецидивів ФП розглянути доцільність довготривалого лікування.

ВІД КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ДО ПОВСЯКДЕННОЇ ПРАКТИКИ

Незважаючи на переконливі докази на користь застосування дібраної дози варфарину для профілактики інсульту в пацієнтів з ФП, є певні застереження щодо можливості трансляції вражаючих даних клінічних досліджень у реальну практику. У клінічній практиці стан пацієнтів є тяжчим, а контроль антикоагулянтної терапії — менш інтенсивним, ніж в умовах клінічних досліджень. Незважаючи на це, у кількох спостереженнях і нерандомізованих дослідженнях доведено ефективність пероральної антикоагуляції порівняно з відсутністю антикоагуляції у пацієнтів з ФП у реальних клінічних умовах. Звичайно, ми знаємо, що ризик виникнення інсульту є найбільшим у пацієнтів старечого віку (> 75 років) з ФП, хоча ці пацієнти були недостатньо представлені у дослідженнях з антитромботичної терапії. Більшість із цих пацієнтів належать до категорії високого ризику. Водночас у них нерідко наявні супутні захворювання та поліфармакологічне лікування, що зумовлює підвищення ризику кровотечі. Отже, необхідна ретельна оцінка співвідношення користі та ризику, а також оцінка біологічного (а не хронологічного) віку, оскільки у фізично збереженої та активної особи літнього віку з доброю якістю життя профілактика інсульту може бути виправданою. У дослідженні BAFTA будуть оцінені ризик і користь терапії аспірином 75 мг на добу порівняно з дібраною дозою варфарину в дуже літніх пацієнтів (віком > 75 років) з ФП в умовах первинної практики.

Застосування АВК, таких як варфарин, також пов’язане з певними практичними проблемами. Дія варфарину характеризується повільним (протягом кількох днів) початком і припиненням дії, з великими коливаннями залежності ефекту від дози в різних пацієнтів і в того ж самого пацієнта. Терапевтичний діапазон для варфарину також вузький, що вимагає проведення частих венепункцій і корекцій дози для підтримання рекомендованого діапазону МНС 2,0–3,0. Збереження цього терапевтичного діапазону має велике значення з огляду на підвищення імовірності ішемічного інсульту при МНС < 2,0, тоді як при МНС >3,0 драматично підвищується ризик внутрішньочерепних крововиливів.

Крім того, дія варфарину залежить від багатьох взаємодій з їжею та іншими ліками, наявності печінкової дисфункції, дієтичного споживання вітаміну К та генетичних коливань активності ензимів, а також споживання алкоголю.

Незважаючи на переконливі докази на користь клінічної ефективності варфарину, у багатьох спостереженнях засвідчено, що насправді терапія варфарином здійснюється менш ніж у половини пацієнтів, яким показаний цей препарат. Більше того, навіть серед пацієнтів, яким призначено варфарин (при ФП), терапевтичний рівень антикоагулянтного ефекту (МНС 2,0–3,0) досягався лише протягом приблизно 50% часу, з більшою тенденцією до підтримання субтерапевтичних рівнів (МНС < 2,0). Це узгоджується з нещодавно отриманими даними, згідно з якими рівень МНС на фоні прийому варфарину був поза цільовими межами протягом 32,1% часу, у тому числі в 15,4% вимірів МНС був > 3,0, а в 16,7% — < 2,0. Слід зазначити, що збільшення на 10% періоду поза цільовим діапазоном МНС асоціювалось із збільшенням ризику смерті (співвідношення ризику 1,29, p < 0,001), ішемічного інсульту (співвідношення ризику 1,10, p = 0,006), інших тромбоемболічних подій (співвідношення ризику 1,12, p < 0,001) та частоти госпіталізацій.

Крім проблем, характерних для застосування власне варфарину, антикоагуляція загалом недостатньо застосовується у клінічній практиці. Частота призначень антикоагулянтів становить усього 15–44% серед пацієнтів з ФП, в яких є показання. Існує кілька важливих бар’єрів для використання оральних антикоагулянтів при ФП. Серед них — ті, які пов’язані з пацієнтом (літній вік, погане розуміння важливості антикоагуляції, незручність дозування, очікування кровотечі), лікарем (неадекватне дотримання клінічних рекомендацій) і системою охорони здоров’я (обмежена доступність систем контролю антикоагуляції). Немає сумніву в тому, що пацієнти, які добре поінформовані про певні терапевтичні методи, мають вищу прихильність до лікування, нижчий рівень тривоги та ліпші наслідки порівняно з погано інформованими пацієнтами. Утім, навіть незважаючи на ретельні пояснення, багато пацієнтів і далі відмовляються приймати варфарин — свого роду „інформована незгода”. З огляду на це слід наголосити на необхідності поліпшувати інформованість пацієнта і розуміння важливості, ризиків та переваг антикоагулянтної терапії при ФП.

МАЙБУТНІ НАПРЯМКИ ТРОМБОПРОФІЛАКТИКИ ПРИ ФП

Пероральний прямий інгібітор тромбіну ксимелагатран порівнювали з варфарином у дослідженнях SPORTIF III і V (2003, 2005), результати яких дозволили припускати „неінферіорність” (“негіршість”) ксимелагатрану порівняно з дібраною дозою варфарину (цільовий МНС 2,5, діапазон 2,0–3,0) у пацієнтів з неклапанною ФП з помірним або високим ступенем ризику. За даними мета-аналізу Lip і Edwards (2005), ксимелагатран такий самий ефективний, як і варфарин у дібраній дозі, для профілактики ішемічних подій або системних емболій (ВР 1,04, 95% ДI 0,77–1,40) з меншим ризиком великих кровотеч (ВР 0,74, 95% ДI 0,56–0,96). Цей новий препарат має незначні взаємодії з їжею, іншими препаратами або алкоголем і не потребує контролю антикоагулянтного ефекту. Але початковий оптимізм щодо ксимелагатрану зменшився через стійкий зв’язок між його прийомом та несприятливими змінами активності печінкових ензимів, із збільшенням концентрації аланін-амінотрансферази утричі більше від верхньої межі норми у 6% пацієнтів, які приймали ксимелагатран, порівняно з 0,8% при прийомі варфарину протягом > 35 днів.

Альтернативою АВК може бути комбінація антитромбоцитарних засобів клопідогрелю і аспірину, яка дозволяє уникнути необхідності контролю антикоагуляції. Цю гіпотезу перевіряють у дослідженні ACTIVE, в якому вперше порівнюють ефективність клопідогрелю та аспірину порівняно з варфарином (ACTIVE W) або аспірином (ACTIVE A) для профілактики судинних подій у хворих з ФП (постійною, пароксизмальною або персистуючою). Проте при оцінці комбінації аспірин + клопідогрель слід зважати на відсутність зниження індексів тромбогенезу при ФП. У дослідженні MATCH (2002) така комбінована терапія не забезпечила істотних клінічних переваг, але істотно збільшила ризик кровотеч. Дослідження у гілці ACTIVE W було припинене у вересні 2005 р. за рекомендацією комітету з контролю безпеки, оскільки було виявлено переваги варфарину порівняно з поєднанням аспірин + клопідогрель у профілактиці судинних подій.

Ідрапаринукс — тривало діючий непрямий інгібітор фактору Xa, який є синтетичним аналогом антитромбін-зв’язуючої пентасахаридної послідовності, яка міститься у гепарині і низькомолекулярному гепарині. У дослідженні AMADEUS порівнюють підшкірне застосування ідрапаринуксу один раз на тиждень порівняно з варфарином у тромбопрофілактиці інсульту у хворих з ФП. Утім, залишається оцінити ризик кровотечі при застосуванні препарату один раз на тиждень без специфічного антидоту. Пероральні інгібітори фактору Xa також перебувають на стадії клінічної розробки і можуть стати іншою альтернативою АВК.

ВИСНОВОК

ФП істотно підвищує захворюваність і смертність, а інсульт є найтяжчим ускладненням ФП. АВК, такі як варфарин, є основою сучасної практики антикоагуляції у пацієнтів з ФП з помірним або високим ступенем ризику інсульту. Застосування аспірину показане пацієнтам з нижчим ризиком інсульту або тим, які не переносять АВК. Необхідно ретельно пояснювати пацієнтам підстави для проведення антикоагулянтної терапії до початку лікування, заохочувати використання узгоджених рекомендацій і схем стратифікації ризику, забезпечувати їх впровадження у клінічну практику.

Підготував Олег Жарінов