Метаболічні ефекти карведилолу* на противагу метопрололу в пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і гіпертензією Рандомізоване контрольоване дослідження GEMINI

Скорочений виклад

G. L. Bakris, V. Fonseca, R. E. Katholi et al.
JAMA. 2004;292:2227-2236

Дані з великих досліджень, в яких оцінювались клінічні наслідки, свідчать, що рівень глікемічного контролю дає змогу передбачити частоту серцево-судинних подій. У дослідженні UKPDS пацієнти з нижчим вихідним рівнем глікемії мали менше негативних клінічних наслідків, незважаючи на подібне прогресування глікемії. Якщо проаналізувати ці дані разом з даними, отриманими в дослідженні NHANES IV (National Health and Nutrition Examination Survey IV), то з’ясується, що лише 37% дорослих пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) досягають рекомендованих рівнів глікозильованого гемоглобіну (HbA1C), отже, досягнення ліпшого глікемічного контролю повинно і надалі знижувати ризик виникнення серцево-судинних подій.

Рандомізовані дослідження, які порівнювали блокатори ренін-ангіотензинової системи (РАС) з бета-блокаторами, засвідчили, що серцево-судинні наслідки поліпшуються при застосуванні тих блокаторів РАС, які підтримують або поліпшують глікемічний контроль. Було засвідчено, що в пацієнтів з ЦД бета-блокатори підвищують рівень глюкози натще на величину до 1,55 ммоль/л, а HbA1C — до 1%. Відповідно до сучасних рекомендацій рівень артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з ЦД повинен бути <130/80 мм рт. ст., а для цього необхідно застосовувати кілька антигіпертензивних засобів. В усіх рекомендаціях для досягнення цієї мети пропонуються бета-блокатори поряд з іншими класами препаратів. Дотепер у жодному дослідженні не вивчали ефект будь-якого бета-блокатора на глікемічний контроль у пацієнтів з гіпертензією і ЦД, які одночасно приймають блокатор РАС, який, як відомо, поліпшує глікемічний контроль.

Щоб перевірити гіпотезу, що у присутності блокатора РАС застосування бета-блокатора, для якого було засвідчено здатність знижувати резистентність до інсуліну, дає змогу підтримати ліпший контроль глікемії, ніж застосування бета-блокатора без такого ефекту, ми порівняли ефекти бета-блокаторів карведилолу і метопрололу. Оцінку глікемії проводили за рівнем глікозильованого гемоглобіну, оскільки цей показник у дослідженні UKPDS був лінійно пов’язаний з ризиком серцево-судинних ускладнень ЦД 2 типу.

Методи

Дизайн дослідження і учасники

Дослідження GEMINI (The Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) є багатоцентровим (205 центрів у США), рандомізованим, подвійним сліпим, з паралельними групами і в ньому порівнювались ефекти карведилолу і метопрололу тартрату на контроль глікемії в пацієнтів з гіпертензією і ЦД. У дослідження включали чоловіків і жінок віком від 36 до 85 років із задокументованим ЦД 2 типу і 1 або 2 стадією гіпертензії. Протидіабетичне лікування повинно було бути стабільним протягом останніх 3 місяців, а антигіпертензивне лікування — протягом 1 місяця і включати інгібітор АПФ або блокатор рецепторів ангіотензину ІІ (БРА).

Втручання і моніторинг пацієнтів

Після скринінгу пацієнти продовжували отримувати інгібітор АПФ або БРА. Усі інші антигіпертензивні препарати відміняли протягом 2–4-тижневого періоду. Пацієнтів рандомізували, якщо вони мали м’яку або середньої важкості гіпертензію після періоду вимивання (систолічний АТ >130 ≤179 мм рт. ст. і діастолічний АТ >80 ≤109 мм рт. ст.) і показник HbA1C натще від 6,5% до 8,5%, причому його зростання від моменту скринінгу не повинно було перевищувати 0,5%.

Дозу в кожного пацієнта титрували прогресивно від 6,25 мг карведилолу двічі на день і 50 мг метопрололу двічі на день до максимальних доз 25 мг і 200 мг двічі на день. Дозу титрували через 1–2-тижневі інтервали до досягнення цільового рівня АТ. Цільовим рівнем систолічного АТ був 135 мм рт. ст. або нижчий для учасників, які мали вихідний рівень САТ 140–179 мм рт. ст., і 130  мм рт. ст. або нижчий для тих, у кого вихідний рівень САТ був 130–140 мм рт. ст. Цільовим рівнем діастолічного АТ був 85 мм рт. ст. або нижчий для учасників, які мали вихідний рівень ДАТ 90–109 мм рт. ст., і 80 мм рт. ст. або нижчий для тих, у кого вихідний рівень ДАТ був 80–90 мм рт. ст. За необхідності для досягнення цільового рівня АТ додавали 12,5 мг гідрохлоротіазиду, а після цього дигідропіридиновий антагоніст кальцію. Після досягнення цільового рівня АТ або найвищого рівня дози учасники входили у 5-місячний період підтримуючої терапії. Максимальна тривалість дослідження становила 35 тижнів, включаючи період титрування дози.

Кінцеві точки дослідження

Первинною кінцевою точкою дослідження була різниця у змінах від вихідного HbA1C між групами через 5 місяців підтримуючого лікування. Наперед визначеними вторинними кінцевими точками були зміни від вихідного рівня HbA1C в індивідуальних групах лікування, зміни систолічного і діастолічного АТ, рівень глюкози й інсуліну натще, резистентність до інсуліну, субфракції холестерину, тригліцериди, співвідношення альбумін/креатинін у сечі, вибуття з дослідження внаслідок погіршення глікемічного контролю (рівень глюкози у плазмі натще >15,0 ммоль/л), перманентні зміни протидіабетичного лікування, а також рецидивуюча або клінічно значуща гіперглікемія чи гіпоглікемія. І, врешті-решт, трьома апостеріорними аналізами були нове застосування статину і зростання рівня HbA1C більш ніж на 0,5% і більш ніж на 1%.

РЕЗУЛЬТАТИ

Залучення пацієнтів

Загалом у 205 центрах США було рандомізовано 1235 пацієнтів (n = 498 у групі карведилолу і n = 737 у групі метопрололу). Із них відповідно 454 (91%) і 657 (89%) склали популяцію пацієнтів, яких мали намір лікувати і для яких були в наявності як вихідні показники HbA1C, так і показники в динаміці при лікуванні. Усі 5 місяців лікування завершили 399 (80%) із 498 учасників у групі карведилолу і 547 (74%) із 737 учасників у групі метопрололу.

Вихідні характеристики

Демографічні характеристики пацієнтів на момент початку дослідження були подібними. ЦД добре контролювався (середній вихідний HbA1C 7,2%).

Особливості лікування

Тривалість лікування була довшою у групі карведилолу (у середньому 155 днів на противагу 147 дням у групі метопрололу, Р = 0,01), оскільки препарат частіше відміняли у групі метопрололу через побічні ефекти. Середня доза, яка була необхідною для досягнення цільового рівня АТ, становила 17,5 мг двічі на день для карведилолу і 128 мг двічі на день для метопрололу, причому приблизно половина пацієнтів з кожної групи потребувала найвищої дози. У кожній групі однаковий відсоток хворих потребував додавання гідрохлоротіазиду чи антагоніста кальцію.

Первинна кінцева точка

Середня відмінність між групами карведилолу і метопрололу стосовно змін HbA1C від вихідного рівня становила 0,12% (СВ 0,04%; 95% ДІ –0,20% до –0,03%; Р = 0,006) для звичайного аналізу тих пацієнтів, яких мали намір лікувати і 0,13% (СВ 0,05%; 95% ДІ –0,22% до –0,04%; Р = 0,004) для модифікованого аналізу пацієнтів, яких мали намір лікувати.

Наперед визначені вторинні кінцеві точки

Лікування карведилолом не мало впливу на HbA1C (середні зміни від вихідного рівня 0,02%), тоді як лікування метопролом збільшило рівень HbA1C (0,15%) (рисунок).

img 1

Метаболічні. Більше пацієнтів вибули з дослідження внаслідок погіршення глікемічного контролю у групі метопрололу (16 [2,2%] із 737 пацієнтів у групі метопрололу на противагу 3 [0,6%] із 498 пацієнтів у групі карведилолу, Р = 0,04). Крім того, резистентність до інсуліну була знижена у групі карведилолу, але зросла у групі метопрололу (див. таблицю). Зміни резистентності до інсуліну мали суттєву кореляцію зі змінами HbA1C. Метопролол підвищив рівень тригліцеридів (13%, Р<0,001), тоді як карведилол не чинив жодного ефекту. Відмінностей стосовно впливу на ліпопротеїди низької чи високої густини не було.

Серцево-судинні. Відзначили подібний контроль АТ і ЧСС в обох групах (див. табл.). Приблизно 44% пацієнтів у кожній групі потребували гідрохлоротіазиду і приблизно 25% дигідропіридинового антагоніста кальцію або обох препаратів, щоб досягти цільового АТ. При апостеріорному аналізі рівень АТ менше 130/80 мм рт. ст. було досягнуто у більшості учасників (68% у групі карведилолу на противагу 67% у групі метопрололу).

Таблиця. Серцево-судинні і метаболічні показники в модифікованій популяції пацієнтів, яких мали намір лікувати
Параметр Карведилол (n  =  454) Метопролол (n  =  657)
К-сть учасників Вихідний рівень Лікування протягом 5 місяців або останнє спостереження, враховане в результатах % змін К-сть учасників Вихідний рівень Лікування протягом 5 місяців або останнє спостереження, враховане в результатах % змін Відмінність у впливі лікування
% змін (95% ДІ) Показник Р

АТ, середній (СВ), мм рт. ст.

Систолічний

454

149,4 (0,6)

131,3 (0,7)

–17,9 (0,7)

636

149,2 (0,5)

132,3 (0,6)

–16,9 (0,6)

–1,0 (–2,60 до 0,58)

0,21

Діастолічний

454

87,0 (0,4)

77,1 (0,4)

–10,0 (0,4)

636

86,3 (0,4)

76,8 (0,3)

–10,3 (0,3)

0,29 (–0,61 до 1,20)

0,53

ЧСС/хв., середня (СВ)

454

73,7 (0,5)

67,6 (0,4)

–6,7 (0,4)

636

74,5 (0,4)

66,0 (0,4)

–8,3 (0,4)

1,6 (0,70 до 2,58)

<0,001

Середнє співвідн. А/К, мг/г

388

13,3

11,1

–14,0

542

12,0

13,3

2,5

–16,2 (–25,3 до –5,87)

0,003

Середній показник HOMA-IR

371

6,0

5,8

–9,1

540

5,8

6,2

–2,0

–7,2 (–13,8 до –0,2)

0,004

Сер. рівень глюкози у плазмі, мг/дл

419

147,0

154,7

6,6

607

147,4

158,6

10,6

–4,0 (–8,73 до 0,78)

0,10

Сер. рівень інсуліну в сироватці, мкМО/мл

387

21,6

19,6

–19,4

561

21,2

20,2

–15,1

–4,2 (–16,7 до 8,24)

0,51

Середня маса тіла, кг

456

98,2

97,2

0,17

650

97,0

98,2

1,2

–1,0 (–1,43 до –0,60)

<0,001

Середні рівні холестерину в сироватці, мг/дл

Загальний

433

185,6

181,7

–3,3

625

185,6

185,6

–0,4

–2,9 (–4,6 до –1,15)

0,001

Х-ЛПНГ

411

186,6

96,7

–4,0

572

100,5

96,7

–2,7

–1,3 (–4,31 до 1,78)

0,40

Х-ЛПВГ

432

46,4

42,5

–5,5

625

46,4

42,5

–5,7

0,2 (–1,68 до 2.12)

0,83

Сер. рівень тригліцеридів, мг/дл

433

159,4

168,3

2.2

625

168,3

186,0

13,2

–9,8 (–13,68 до –5,78)

<0,001

HOMA-IR — Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance; Х-ЛПНГ — холестерин ліпопротеїдів низької густини; Х-ЛПВГ — холестерин ліпопротеїдів високої густини; співвідн. А/К — співвідношення альбумін/креатинін.

Мікроальбумінурія була наявна на момент рандомізації у 20% пацієнтів з групи карведилолу і 18% пацієнтів з групи метопрололу. На момент завершення дослідження карведилол знизив співвідношення альбумін/креатинін сечі (відносне зниження 16%, Р = 0,003). Із тих пацієнтів, у яких ступінь альбумінурії на початку дослідження становив 30 мг/г або менше, менший відсоток спрогресував до мікроальбумінурії у групі карведилолу (6,4% із 388 пацієнтів) на противагу 10,3% із 542 пацієнтів у групі метопрололу (співвідношення шансів для карведилолу на противагу метопрололу 0,60, Р = 0,04).

Апостеріорний аналіз

Більше пацієнтів уперше розпочали прийом статину або збільшили його дозу у групі метопрололу (4,9%) на противагу 2,4% у групі карведилолу (Р = 0,04).

У другому апостеріорному аналізі пропорція пацієнтів із зростанням HbA1C принаймні на 0,5% була вищою у групі метопрололу (30%) на противагу 22% у групі карведилолу. Зростання цього показника на 1% також частіше відзначали у групі метопрололу (14,2% на противагу 7%).

Побічні ефекти

Відмінностей між групами стосовно загального профілю безпеки не виявлено. Епізоди гіпоглікемії виникали з однаковою частотою в обох групах. Брадикардія частіше виникала у групі метопрололу, ніж у групі карведилолу.

Загалом 3,8% пацієнтів з групи карведилолу і 4,9% пацієнтів з групи метопрололу мали нефатальні серйозні побічні ефекти.

Три учасники померли (1 з групи карведилолу і 2 з групи метопрололу).

КОМЕНТАР

Дослідження GEMINI є першим рандомізованим дослідженням, в якому порівняли ефекти двох різних бета-блокаторів на контроль глікемії, а також на інші серцево-судинні фактори ризику в когорті пацієнтів, що мала подібний контроль глікемії, що й у дослідженні UKPDS. Наше дослідження засвідчило відмінності стосовно стабілізації контролю глікемії і поліпшення резистентності до інсуліну між карведилолом і метопрололом у дозах, необхідних для досягнення цільового АТ. Карведилол стабілізував HbA1C, поліпшив резистентність до інсуліну і сповільнив розвиток мікроальбумінурії у присутності препарату, що блокує РАС, порівняно з метопрололом. Клінічні дослідження свідчать, що агресивне лікування серцево-судинних факторів ризику, таких як АТ, порушення ліпідів, а також глікемічного контролю зменшують СС ризик у пацієнтів з ЦД. Враховуючи, що лише 7,3% учасників дослідження NHANES IV досягли рекомендованих цільових рівнів (HbA1C < 7%, систолічний АТ <130 мм рт. ст. і загальний холестерин < 5,18 ммоль/л), дуже важливо застосовувати ту антигіпертензивну терапію, яка не лише знижує СС ризик, але також допомагає стабілізувати чи поліпшити компоненти метаболічного синдрому.

У дослідженнях UKPDS і Norfolk ризик серцево-судинних подій прямо корелював з рівнем глікемічного контролю, який оцінювали за рівнем HbA1C. Тому гіпотетично погіршення глікемічного контролю може зменшити позитивний ефект бета-блокатора. У нашому дослідженні обидва бета-блокатори переносились добре і середнє зростання HbA1C було помірним при застосуванні метопрололу. Однак при апостеріорному аналізі зростання HbA1C більш як на 1% виявили у два рази більшої кількості учасників, рандомізованих на метопролол. Крім того, суттєво більша кількість учасників з групи метопрололу вибули з дослідження внаслідок погіршення глікемічного контролю.

Рандомізовані дослідження свідчать, що при лікуванні пацієнтів з ЦД і гіпертензією застосування антигіпертензивних засобів, які полегшують глікемічний контроль і знижують серцево-судинні фактори ризику, може асоціюватись з меншою кількістю серцево-судинних подій.

Дані з дослідження “European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition cohort study” свідчать, що серед чоловіків з HbA1C менше 7% зростання HbA1C на 1% асоціювалось із збільшенням ризику смерті на 28%. Якщо екстраполювати ці дані на учасників нашого дослідження, які мали середній рівень HbA1C більше 7%, то зміни HbA1C, виявлені в нашому дослідженні, асоціювалися б зі зниженням серцевої смертності на 5,2% і зниженням частоти серцевих подій на 5,7%.

Це перше дослідження глікемічного контролю при застосуванні бета-блокаторів у пацієнтів з діабетом 2 типу, які вже отримують блокатори РАС, що знижують резистентність до інсуліну. Незважаючи на ці оптимальні обставини для глікемічного контролю, відмінність між групами свідчить на користь карведилолу.

Ми засвідчили зниження резистентності до інсуліну при застосуванні карведилолу порівняно з метопрололом, причому цей ефект корелював з HbA1C. Лікуваня карведилолом асоціювалось з поліпшенням рівня загального холестерину і менш вираженим зростанням рівня тригліцеридів порівняно з метопрололом. Ці дані підтримують ефект карведилолу щодо зниження резистентності до інсуліну.

Зниження АТ є наріжним каменем терапії, спрямованої на зниження серцево-судинного ризику в пацієнтів з ЦД. У нашому дослідженні зниження АТ було подібним в обох групах, однак доза метопрололу обмежувалась його впливом на ЧСС. Тобто дози метопрололу, необхідні для досягнення цільового рівня АТ, частіше викликали брадикардію.

Усі пацієнти отримували інгібітор АПФ або БРА з відомим ефектом стосовно мікроальбумінурії. Пацієнти, які були нормотензивними, засвідчили сповільнення прогресування до мікроальбумінурії при застосуванні карведилолу, а також зменшення ступеня існуючої мікроальбумінурії. Метопролол не зменшував ступінь мікроальбумінурії, що було підтверджено також і в інших дослідженнях.

Підбиваючи підсумок, можна сказати, що застосування бета-блокаторів у комбінації з блокаторами РАС у пацієнтів з ЦД 2 типу і гіпертензією добре переносилось і є ефективним стосовно досягнення цільових рівнів АТ. Однак карведилол порівняно з метопрололом поліпшував серцево-судинні фактори ризику і стабілізував глікемічний контроль.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Компанія “КРКА” зареєструвала препарат карведилол в Україні під назвою КОРІОЛ.