МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Helicobacter pylori — quo vadis?
Послесловие к консенсусу Маастрихт-3, 2005

Игорь Тумак, Ярослав Швыдкий
Кафедра эндоскопии и малоинвазивной хирургии
Львовского национального медицинского университета

Для медицинского сообщества не стало неожиданностью то, что эпопея открытия и изучения Helicobacter pylori (НР) и заболеваний, связанных с данной бактерией, в 2005 году увенчалась присуждением Нобелевской премии Барри Маршаллу и Робину Уоррену. Разумеется, данный факт никоим образом не означает “закрытия” проблемы — исследования в данном направлении только вступают в фазу зрелости. Это признание их актуальности и революционности взгляда на такие “старые” проблемы, как язвенная болезнь и рак желудка. Результаты исследований роли НР в патогенезе данных заболеваний были достаточно убедительными, чтобы в эпоху доказательной медицины найти отражение в ряде консенсусных решений, в частности “Маастрихт 1, 2 и 3” с директивами относительно лечебных подходов (уровень доказательств 1, степень рекомендаций А). В то же время в данных решениях упоминается также и ряд неразрешенных проблем и спорных аспектов. Следовательно, вполне закономерны следующие вопросы: что нам в настоящее время более-менее достоверно известно об “отношениях” НР с организмом человека, каких новых “сюрпризов” можно ожидать от данной бактерии и с помощью какого “тайного оружия” с ним может в будущем бороться медицинское сообщество?

Патогенные факторы H. pylori: что известно на сегодняшний день?

В настоящее время описано несколько основных патогенетических механизмов НР-ассоциированных заболеваний:

  1. прямое воздействие на слизистую оболочку и секреция токсинов;
  2. непрямое действие путем модуляции гомеостаза желудочной секреции — изменение секреции гастрина, пепсиногена и кислоты;
  3. нарушение сигнальных механизмов эпителиоцитов;
  4. активация клеток воспаления и выброс медиаторов воспаления;
  5. НР-стимулированные аутоиммунные реакции.

Первым этапом в патогенезе заболевания является способность НР проникать сквозь слизь и адгезия к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка. Важной составляющей вирулентности НР является подвижность и устойчивость в кислой среде благодаря уреазной активности и расщеплению мочевины на углекислый газ и аммиак (модуляция внутриклеточного рН бактерии).

Адгезия обеспечивается рядом адгезинов, важнейший из них — BabA, лигандом которого является антиген группы крови Lewis. BabA индуцирует IL-8, он связан с плотностью колонизации (однако не пригоден для прогнозирования клинических последствий). Aдгезин SabA играет пусковую роль в неопсонической активации нейтрофилов. В целом данные исследований взаимосвязи маркеров адгезии и тяжести заболевания противоречивы. Важной находкой является то, что при хронической инфекции изменяется геном НР в результате встраивания мелких фрагментов чужеродной ДНК (других штаммов).

После адгезии НР реализует свое влияние на слизистую, секретируя энзимы и токсины. В частности, на мембраны клеток и слой слизи воздействуют фосфолипазы С и А (уровень секреции фосфолипазы А особенно высок у штаммов, выделенных от пациентов с раком желудка). Уреаза также является фактором вирулентности, поскольку под ее воздействием продуцируется токсичный аммиак. От структуры липополисахарида НР зависит связывание с протеином D сурфактанта, запускающего иммунные реакции.

Местным экзотоксином является вакуолизирующий цитотоксин (кодируемый локусом VacA), активирующийся под воздействием желудочной кислоты, проникающий в клеточную мембрану и формирующий гексамерные анион-селективные каналы, через которые органические ионы выходят наружу, вероятно, обеспечивая питание бактерии. Цитотоксин VacA нарушает эндосомальный цикл (связываясь с липидными мембранами эндосом), приводя к вакуолизации клетки и ее деструкции, связываясь с мембраной митохондрий, он индуцирует апоптоз. Кроме того, он влияет на презентацию антигенов В-лимфоцитам и подавляет пролиферацию Т-клеток, следовательно обладает иммуномодулирующим эффектом. Некоторые варианты гена VacA связаны с более тяжелым течением заболевания, кроме того, по мнению ряда исследователей, он играет важную роль в возникновении язв и рака.

В результате угнетения секреции соматостатина D-клетками при колонизации НР развивается гипергастринемия и повышение уровня кислотности наряду с гиперпепсиногенемией. Повышение секреции кислоты и пепсиногена в сочетании с нарушением слизистого барьера приводит к поражению эпителия и ульцерогенезу. Нарушается также миоэлектрическая активность желудка из-за низкого уровня оксида азота.

После инфицирования НР вырабатываются как антитела непосредственно против бактерии, так и перекрестные — к ткани желудка, приводящие к патологическим изменениям слизистой оболочки. Аутоантитела направлены непосредственно на слизистые структуры эпителия и антиген Lewis, данные реакции вовлечены в процессы атрофии.

Важным фактором вирулентности НР является наличие в геноме фрагмента cag-PAI (cag pathogenicity island), белок CagA проникает в клетки слизистой оболочки, связывается с сигнальными молекулами, в частности SHP-2 фосфатазой, и нарушает фосфорилирование тирозина на других протеинах клеток хозяина, хотя это, по мнению Owen et al., и не влияет на исход заболевания. Активация фактора транскрипции хронического воспаления (NFκβ) ведет к активации синтеза и выбросу IL-18, IL-8 и протеина хемоатрактанта моноцитов MCP-1. Конечным результатом описанного каскада процессов является инфильтрация слизистой оболочки нейтрофилами и моноцитами. Кроме того, НР может активировать нейтрофилы с последующим выбросом цитотоксических протеинов и активных метаболитов кислорода, что опять же приводит к повреждению слизистой оболочки. Кроме того, активация NFκβ обусловливает активацию молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 в клетках слизистой оболочки, с которыми связываются клетки воспаления.

Важность локуса cagA обусловлена тем, что у пациентов, колонизированных штаммами cagA (тип І), уровень IL-8 выше, воспалительный ответ интенсивнее, к тому же риск пептических язв и аденокарциномы желудка больше (последней — втрое выше, нежели при инфицировании cagA-штаммами). Плотность колонизации такими штаммами намного выше. Иммунный ответ на НР не обеспечивает эрадикацию данной бактерии, персистирование НР приводит к хроническому воспалительному ответу.

В модели инфекции НР на мышах провоспалительный цитокин INFγ активировал трансформирующий фактор роста TGFα и фактор роста кератоцитов KGF, что может приводить к нарушению пролиферации клеток и карциногенезу. Экспозиция клеток эпителия желудка человека к НР сопровождается активацией их пролиферации и апоптоза, что связано с индукцией caspase 3, 8 и 9 и экспрессией проапоптических протеинов Bad и Bid. Хроническая инфекция с апоптозо-резистентным фенотипом и снижением активности циклин-зависимой киназы p27 kip1 характерна для лиц с аденокарциномой желудка и неблагопритным прогнозом. В настоящее время продолжается активная идентификация новых факторов вирулентности НР.

Собственная иммунная система слизистой оболочки является первым звеном защиты от инвазии патогенных бактерий. Ответ хозяина запускается прикреплением бактерий к эпителиоцитам, связыванием их с молекулами ІІ класса основного комплекса гистосовместимости (MHC) и индукцией апоптоза. Микробные компоненты (липопротеиды, липополисахариды и тому подобное) распознаются Toll-like рецепторами (TLR) и протеинами Nod. Воспалительный ответ на НР изначально обеспечивается нейтрофилами, затем Т- и В-лимфоцитами и макрофагами одновременно с повреждением эпителиоцитов. Последующие изменения обусловлены транслокацией белка CagA в клетки. Уреаза НР и пурины способствуют экстравазации и хемотаксису нейтрофилов.

НР индуцирует системный и локальный гуморальный ответ. В эпителии желудка инфицированных лиц уровни IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 и TNFα повышены. Ключевую роль среди них играет интерлейкин-8 — мощный хемоатрактант нейтрофилов. К сожалению, продукция антител обеспечивает эрадикацию и даже может способствовать повреждению ткани. У некоторых НР-инфицированных пациентов титр аутоантител против H+/K+-АТФазы коррелирует с выраженной атрофией тела желудка.

Специфический иммунный ответ обусловлен Т-лимфоцитами, защищающими слизистую оболочку и помогающими различить патогенные бактерии и комменсалы. Th1 (Т-хелперы 1 типа) секретируют IL-2 и интерферон γ, индуцируясь преимущественно в ответ на внутриклеточные патогены. При этом Th2 секретируют IL-2, IL-5 и IL-10 и стимулируют В-клетки, отвечающие на экстрацелюллярные патогены. Парадоксально, но для Т-лимфоцитов против НР характерен Th1 фенотип, возможно, в результате продукции IL-18 в антруме желудка в ответ на инфекцию НР. Такой ответ может способствовать персистированию НР. Активные соединения кислорода и азота, выделяющиеся из активированных нейтрофилов, повреждают эпителий. Хронический воспалительный процесс ускоряет обновление и апоптоз эпителия.

Исследования последних лет свидетельствуют, что гастрит при инфекции НР играет защитную роль и при этом потенциально может происходить эрадикация НР из слизистой оболочки желудка. Поэтому принципиальным вопросом является то, как бактерия выживает на фоне гастрита. Одним из путей является выживание внутри эпителиоцитов в вакуолях и в фагосомах макрофагов. Другим путем является ограничение собственной токсичности путем обратной связи, подавление воспалительного ответа посредством активации регуляторных Т-лимфоцитов и прямое подавление Т-клеток. Такие сложные молекулярные механизмы порочных кругов требуют дальнейшего изучения. Если ранее НР считался неинвазивным организмом, вегетирующим на поверхности слизистой оболочки, то в настоящее время иммуногистохимические методы позволяют обнаружить как изогнутые, так и кокковые формы НР между ядрами эпителиоцитов и базальной мембраной, в lamina propria приблизительно в 30% случаев. Возможно, это свидетельствует о более вирулентном течении заболевания, поскольку такая инфильтрация коррелирует с тяжестью активного и хронического воспаления. Имеются данные, что интраэпителиальная инвазия НР позволяет бактериям переживать период терапии, что вызывает рецидив. Формы кокков НР сохраняют свою структуру даже на протяжении длительного стрессового периода.

Хеликобактер-ассоциированный гастрит, пептические язвы, рак желудка: патогенетические и морфологические соотношения

Из-за вариабельности вышеописанных факторов со стороны как НР, так и организма хозяина клиническое течение инфекции также различное.

Первичным клинико-морфологическим следствием инфекции НР является гастрит, с его характером и тяжестью связаны как другие последствия инфекции (пептические язвы, аденокарцинома, MALTома), так и наличие клиники вообще — при наличии хотя бы минимальных воспалительных изменений у всех инфицированных, у подавляющего большинства инфицированных лиц симптоматика отсутствует. У пациентов с преимущественно антральным гастритом — наиболее частой формой НР-ассоциированного гастрита (по крайней мере в большинстве стран), имеется склонность к образованию дуоденальных язв, тогда как гастрит с преобладающим поражением тела и мультифокальной атрофией сопряжен с риском язв желудка, атрофии слизистой оболочки, кишечной метаплазии и карциномы желудка.

Гастрит с преимущественным поражением антрума превалирует в большинстве стран, по крайней мере в Европе. При таком поражении отмечается инфильтрация lamina propria антрума лимфоцитами и, особенно поверхностно, плазматическими клетками. Практически всегда также наблюдается инфильтрация полиморфноядерными нейтрофилами, отражающая “активность” воспаления. Колонизация НР слизистой оболочки, как правило, плотная и у пациентов с дуоденальными язвами более выражена, чем при неязвенной диспепсии или язвах желудка. Отмечается резкая разность в колонизации антрума и тела желудка. В глубине слизистой оболочки антрума отмечается наличие больших лимфоидных агрегатов и фолликулов, атрофия желез с замещением их фиброзной тканью, как правило, отсутствует или слабо выражена. Однако четко разграничить антральный и мультифокальный атрофический гастрит сложно — у 15% больных с дуоденальными язвами имеет место выраженная атрофия и кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка (данные M. Dixon et al. по Великобритании). В ответ на воспаление антрума незаселенная НР слизистая оболочка тела желудка с сохраненными железами реагирует повышенной кислотопродукцией, вызывая поражение луковицы двенадцатиперстной кишки, о чем будет сказано далее.

Большое исследование, проведенное в Германии M. Stolte et al., засвидетельствовало, что среди обследованных взрослых у 20% был антральный гастрит, только у 3,4% — гастрит с преимущественным поражением тела желудка, у половины (51,2%) — пангастрит с преобладанием поражения антрума и у 25,4% — приблизительно одинаковая степень поражения антрума и тела. По мнению M. Dixon изначально острое воспаление охватывает весь желудок и сопровождается ахлоргидрией. После этого в теле желудка плотность обсеменения, как правило, постепенно уменьшается в результате иммунного ответа и изменения профиля хемокинов, а функция париетальных клеток восстанавливается. У большинства лиц кислотопродукция продолжает повышаться вследствие восстановления париетальных клеток и НР-индуцированной гипергастринемии. Лица, у которых до инфекции было много париетальных клеток (гиперсекреция), будут иметь антральный гастрит с момента инфицирования (ab initio). У лиц с гипохлоргидрией на момент инфицирования по различным причинам инфекция и хроническое воспаление могут персистировать в слизистой оболочке дна желудка, следовательно, развивается диффузный гастрит или даже гастрит с преимущественным поражением тела желудка.

При гастрите с поражением тела желудка количество париетальных клеток может быть нормальным, но их функция подавлена, после эрадикации НР она восстанавливается, если поражение было не слишком тяжелым. Среди факторов угнетения кислотопродукции упоминается IL-1β, подавляющий выброс гистамина.

Длительный НР-ассоциированный гастрит может привести к развитию мультифокального атрофического гастрита, часто — с кишечной метаплазией, доля такого типа гастрита увеличивается с возрастом/длительностью болезни — приблизительно на 1,2–1,9% на год заболевания. Атрофия сначала более выражена в антруме в области угла, со временем мультифокальная атрофия распространяется на тело. По мере прогрессирования воспаления, атрофии и метаплазии “фронт” между слизистой оболочкой фундального и пилорического типа смещается в проксимальном направлении, что способствует заселению НР тела желудка. Колонизации тела желудка способствует также длительный прием кислотоснижающих препаратов (например, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или продолжительном приеме НСПВП). При таких условиях воспаление слизистой антрума уменьшается, а тела желудка — усугубляется.

Риск атрофического гастрита зависит от ряда факторов со стороны НР и организма хозяина, морфологически это проявляется тяжестью воспаления с высокой вероятностью разрушения желез. При инфекции штаммами CagA+ и содержащими липополисахарид, имитирующий Lewis x и y антигены, атрофия развивается быстрее. Помимо генетических факторов со стороны организма хозяина (HLA тип) развитию атрофического гастрита способствуют курение и дефицит витамина С.

Одним из возможных объяснений, почему пептические язвы возникают лишь у небольшого числа инфицированных лиц, является вирулентность определенных штаммов НР. Так, в ряде исследований было засвидетельствовано, что среди пациентов с пептическими язвами процент инфицирования штаммами НР с экспрессией VacA (наличие гена не всегда сопровождается экспрессией VacA) существенно выше, нежели среди лиц с хроническим поверхностным гастритом, хотя и не достигает 100%. По данным Atherton et al. штаммы НР с сигнальной последовательностью аллели s1 вызывают изъязвления, агрессивное воспаление и продукцию функционирующего цитотоксина, в таких случаях имеет место также высокое содержание IL-8 в слизистой оболочке. Оральное введение супернатанта культуры НР, содержащей цитотоксин, вызывало повреждение эпителия желудка и эрозии у мышей. С возникновением язв также связано наличие в слизистой оболочке и системном кровообращении CagA. Исследователи из Нидерландов новым маркером изъязвления считают локус пластичности НР jhp0947–jhp0949.

Доказано, что у больных с проксимальными язвами желудка колонизация тела желудка, атрофия и кишечная метаплазия появляются раньше и выражены больше, нежели у больных с гастритом, воспалительный процесс агрессивнее. Атрофическая слизистая оболочка выстлана слабым защитным слоем слизи, секреция факторов роста снижена, регенерация замедленна, что обусловливает не только сохранение, но и прогрессирование дефектов. Засвидетельствовано также, что атрофия и кишечная метаплазия больше всего выражены в области угла желудка — переходной зоны между слизистой оболочкой фундального и антрального типа, чем можно объяснить наиболее частое формирование язв желудка именно в данной зоне. Кислотопродукция у таких больных часто снижена, однако сопротивляемость “слабого” места еще ниже, ведь атрофия в теле выражена меньше, чем в переходной зоне угла. Помимо кислоты, ульцерогенами могут быть и другие факторы, например, НСПВП или желчные кислоты. Смещением “фронта” между двумя типами слизистой оболочки с возрастом можно объяснить, почему в пожилом возрасте язвы располагаются ближе к кардии. Следует отметить, что положительный эффект эрадикации (а следовательно, разрешения воспаления) на сопротивляемость слизистой оболочки, заживление и отсутствие рецидивов язв свидетельствуют о большем значении в их патогенезе бактериальных и воспалительных факторов, нежели атрофии и кишечной метаплазии самих по себе.

Интересно, что препилорические язвы, в отличие от проксимальных, возникают, как и дуоденальные, на фоне антрального гастрита и повышенной кислотопродукции.

Патогенез дуоденальных язв сложнее, чем поражения слизистой оболочки желудка. В первую очередь, для больных с дуоденальными язвами (язвенного фенотипа НР-ассоциированного гастрита) характерно повышение базальной и стимулированной кислотопродукции (а также повышенный базальный уровень гастрина), усиленное и пролонгированное выделение кислоты в ответ на пищу. Кроме того, нарушены ингибиторные механизмы, запускающиеся “закислением” и растяжением антрума и поступлением жира в двенадцатиперстную кишку. Все перечисленные изменения могут быть связаны с инфекцией НР.

Считается, что гипергастринемия (как базальная, так и в ответ на пищу) у НР-инфицированных лиц вторична относительно снижения секреции соматостатина вследствие воспаления в антруме и повреждения D-клеток — концентрация соматостатина в слизистой оболочке желудка обратно пропорциональна тяжести ее хронического воспаления. Однако воспалительные цитокины могут активировать секрецию гастрина и прямо влияя на G-клетки. Кроме того, НР нарушает метаболизм гистамина с помощью N-гистаминметилтрансферазы, что приводит к дисрегуляции секреции кислоты и подавлению экспрессии соматостатина в желудке.

Поэтому, при интактности зоны париетальных клеток колонизация НР антрума приводит к увеличению массы париетальных клеток и гиперсекреции. Следует отметить, что у лиц с НР-положительными язвами гастринстимулированная секреция кислоты в 6 раз выше, чем у здоровых волонтеров, тогда как при НР-ассоциированном гастрите без язв она выше лишь втрое, после эрадикации НР на протяжении года такая повышенная реакция на стимуляцию исчезает, нормализуется и секреция соматостатина. Засвидетельствовано, что после эрадикации НР нормализуется выброс гастрина, существенно уменьшается мобилизация гистамина в теле желудка в ответ на пентагастрин, соответственно и максимальный кислотный ответ у больных дуоденальной язвенной болезнью.

Как уже упоминалось, при инфекции НР имеет место нарушение кислотоингибирующих эффектов со стороны антрума (механизм пока не изучен). После эрадикации НР подавление кислотопродукции в ответ на растяжение антрума возобновляется. У больных дуоденальными язвами нарушен ингибиторный энтерогастриновый механизм, однако до сих пор не выяснено, связано ли это с НР.

Помимо влияния на кислотопродукцию, НР угнетает секрецию бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке в ответ на поступление кислого содержимого из желудка (данный процесс опосредован NO-синтазой, которая, вероятно, подавляется НР), наиболее выраженное снижение их секреции засвидетельствовано для лиц с дуоденальными изъязвлениями, эрадикация НР приводит к нормализации секреции бикарбонатов.

У больных с дуоденальными язвами имеет место желудочная метаплазия слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки в ответ на интенсивное “закисление” содержимого, что приводит к колонизации НР данных участков. Воспаление, вызванное НР, способствует распространению желудочной метаплазии. У больных с НР-инфекцией без дуоденальных язв желудочная метаплазия луковицы встречается реже и площадь ее почти вчетверо меньше. Наиболее чувствительными с точки зрения образования дефектов считаются стыки нормального эпителия и зон желудочной метаплазии. Оптимального эффекта в плане регрессии желудочной метаплазии удается достичь при сочетании эрадикации НР и кислотоблокирующей терапии.

Как упоминалось выше, инфекция CagA+ штаммами НР считается фактором риска образования пептических язв. В то же время ряд исследований большого объема в последние годы в странах с высокой частотой инфицирования НР (Эстония, Индия, Китай, Япония, Турция, страны Африки, Латинской Америки), в которых 77–88% штаммов НР были носителями CagA и VacA, засвидетельствовал отсутствие прямой связи данных факторов с клиническими последствиями. В ряде работ в странах с высокой распространенностью НР не было засвидетельствовано влияния на клинические последствия таких факторов вирулентности, как iceA1, babA2. Однако следует учитывать, что возможно одновременное инфицирование различными штаммами, а степень обсеменения ими антрума и луковицы может отличаться. По данным А. Hamlet et al. у больных с дуоденальными язвами именно луковица, а не антрум, намного чаще колонизирована CagA+ штаммами НР. Ответом на такую колонизацию является активный дуоденит, характерный именно для больных с дуоденальными язвами. То, что язвы возникают преимущественно в луковице, объясняется избыточной кислотной “нагрузкой” именно этой зоны — в постбульбарном отделе желчь нейтрализует кислоту и создает неблагоприятные условия для персистирования НР. Избыточный “сброс” кислого содержимого приводит к преципитации глицин-конъюгированных желчных кислот, подавляющих рост НР. Кстати, риск язв при курении обусловлен быстрым выбросом кислого содержимого, снижением секреции бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке и преципитацией “защитных” компонентов желчи. Считается, что после эрадикации НР курение перестает быть фактором риска рецидива язв. D. Graham & M. Dore предложили гипотезу, что вирулентные штаммы НР вызывают дуоденальные язвы даже при нормальной кислотной “нагрузке” двенадцатиперстной кишки, тогда как штаммы с низкой вирулентностью — только при высокой.

Поверхностный воспалительный протеин А (oipA), индуцирующий IL-8, может считаться индикатором язвенной болезни: генотип с функционирующим oipA выявлен у пациентов с язвами и не функционирующим — с гастритом. Другие факторы вирулентности считаются суррогатными маркерами функционирования oipA. Однако данная теория требует проверки на различных популяциях. Недавно идентифицирован новый фактор вирулентности dupA (duodenal ulcer promoting gene). Lu H. et al. обнаружили, что его наличие связано с повышенным риском дуоденальных язв и снижением риска атрофии слизистой оболочки желудка и рака.

Кроме вирулентности определенных штаммов, возникновение язв только у части НР-инфицированных объясняется особенностями организма хозяина, его генетически детерминированной восприимчивостью. К примеру, частота дуоденальных язв у лиц с группой крови 0 выше. Выявлена также взаимосвязь клинических и гистологических последствий НР-инфекции с некоторыми особенностями генотипа TNFα и IL-1β.

Неожиданными и парадоксальными являются сообщения Pest et al. и Boulos et al., согласно которым у большинства пациентов с коротким язвенным анамнезом (до 6 мес.) как таковой инфекции НР не наблюдалось. Выдвинута гипотеза, что НР не является первичной причиной формирования дуоденальных язв, однако препятствует их заживлению, обусловливая хроническое течение и рецидивирование. В такую гипотезу укладывается как то, что эрадикация НР предотвращает рецидивы язв, так и то, что до сих пор не удалось вызвать язвеобразование путем инфицирования волонтеров. По мнению упомянутых авторов, в странах с низкой частотой инфицирования НР у пациентов на момент начала НР, погибающая в условиях очень высокой кислотности, отсутствует. Однако с появлением симптоматики, еще до постановки диагноза они начинают принимать антациды и Н2-антагонисты, продающиеся без рецепта. Следовательно, возникают благоприятные условия для инфицирования вирулентными штаммами НР.

Helicоbacter pylori с 1994 г. считается канцерогеном I класса (доказанным), с данной инфекцией связано 5,5% всех случаев рака. Данная инфекция обусловливает повышение риска рака желудка в 9 раз, что согласуется также с девятикратным возрастанием риска атрофического гастрита, предшествующего раку. В настоящее время накапливаются доказательства происхождения злокачественных опухолей из стволовых клеток (СК); рассматривается три варианта появления раковых СК в пораженных тканях: 1) локальные мутации дифференцированных клеток; 2) трансформация локального пула нормальных СК; 3) СК костного мозга попадают в кровоток, мигрируют и заселяют ткани, постепенно трансформируясь в раковые через этапы метаплазии и дисплазии. Тщательным образом спланированные эксперименты на мышах засвидетельствовали, что НР может вызывать развитие рака именно по третьему варианту, активируя SDF-1 (stromal-derived factor 1), отвечающий за мобилизацию и миграцию СК костного мозга. Таким образом, Houghtonet al. предлагают новую модель эпителиального рака, пусковым фактором которой является хроническое воспаление, что приводит к локальному дефициту стволовых клеток (в данном случае — в слизистой оболочке желудка). Это приводит к миграции СК костного мозга и заселению ими данной ниши. В патологических условиях воспаления при наличии воспалительных цитокинов и нарушении гистоархитектоники указанные клетки не могут нормально дифференцироваться и происходит малигнизация.

Генетический полиморфизм различных провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов обусловливает необходимость поиска групп риска НР-ассоциированных заболеваний, в первую очередь рака желудка. Провоспалительный полиморфизм гена IL-1β способствует развитию гастрита тела желудка с гипохлоргидрией и атрофией (и в дальнейшем — аденокарциномой), при его отсутствии развивается антральный гастрит с нормальной или повышенной кислотопродукцией. Есть доказательства того, что полиморфизм генов других цитокинов (TNFα, IL-10, IL-8) также может иметь связь с НР-индуцированным раком желудка. Логично, что максимальным риск будет при неблагоприятном сочетании фенотипа высокого риска НР (описанного выше) и генотипа хозяина.

Лимфоциты, инфильтрирующие слизистую желудка в ответ на инфекцию НР, представляют собой так называемую лимфоидную ткань слизистой оболочки (mucosa-associated lymphoid tissue — MALT). Изредка B-лимфоциты инфильтрируют эпителий по неопластическому типу, и такое поражение называется MALT-лимфомой. Генетическим маркером MALT-лимфомы считается JHP950, он обнаруживается более чем у 70% таких больных и менее чем у половины больных гастритом, язвами и раком желудка. Эрадикация НР обеспечивает ремиссию и даже выздоровление больных с MALT-лимфомой низкой степени злокачественности при следующих условиях: подтверждение НР-положительного статуса, стадия I по классификации Lugano, инвазия достигает слизистой оболочки/подслизистого слоя, отсутствуют ген t(11,18)(q21;q21) и транслокации со слиянием API2-MALT1 (такое слияние подавляет апоптоз и препятствует эрадикации). Проспективное исследование при участии 90 пациентов и периодом наблюдения в среднем 44,6 месяца засвидетельствовало после эрадикации НР полную регрессию MALT-лимфомы 1 стадии у 62% больных и минимальные остаточные признаки болезни у 18%. Только у 4 пациентов после полной ремиссии развился рецидив, в т. ч. один случай, связанный с реинфекцией НР.

Таким образом, несмотря на то что в настоящее время в общих чертах сформировано представление о роли НР в патогенезе заболеваний желудка, до сих пор не изучены подробности таких механизмов. Факторы вирулентности, для которых засвидетельствована связь с развитием пептических язв в странах с низкой инфицированностью НР, не подтвердили свои свойства в популяциях с высокой инфицированностью или же их прогностическая ценность недостаточна. Множество факторов вирулентности, генетический полиморфизм штаммов НР и вариабельность ответа хозяина в зависимости от популяции осложняют поиск клинически значимых предикторов течения заболевания.

Популяционные аспекты инфекции НР

Социоэкономические условия принципиально влияют на распространенность инфекции — в индустриальных странах частота инфицирования НР относительно стабильна и составляет 0,5–2% в год, среди взрослых доля инфицированных достигает 20–40%. При этом в развивающихся странах инфицирование происходит уже в раннем детстве с быстрым возрастанием частоты и до 20 лет может быть инфицировано уже 70–90% популяции. В первую очередь, рано инфицируются дети из малообеспеченных семей с низким образовательным уровнем родителей (несоблюдение элементарной гигиены, плохое состояние зубов) — именно за их счет формируется пул инфицированных детей в развитых странах (например, в Шотландии он составляет 26% для детей). Путями передачи являются фекально-оральный и орально-оральный (одним из факторов риска считается длительное сосание пальца), источником инфекции может быть загрязненная вода (при использовании ее для купания и питья), а также прямая передача от одного человека к другому, в первую очередь при их тесном контакте и скученном проживании (общая спальня детей и родителей). Ряд исследований с идентификацией штаммов засвидетельствовал внутрисемейную трансмиссию НР как в развитых странах (напр., Швеции), так и в странах “третьего” мира, в т.  ч. передачу НР от матери ребенку, между супругами (возможно, орально-оральную). Однако много исследований также указывает на отличие штаммов у разных инфицированных членов семьи. Интересно, что переносчиком НР считаются соски (бутылки и “пустышки”), особенно при длительном их использовании детьми, выросшими из новорожденности. В то же время некоторые исследования (Pearce et al., Tanriverdi et al.) указывают на протективный эффект длительного грудного вскармливания (в первую очередь длительного кормления только грудным молоком), возможным протективным фактором могут быть HP-специфические IgA инфицированной матери. В настоящее время рассматривается также гипотеза, что коты являются одним из резервуаров инфекции.

Тот факт, что в странах Западной Европы инфицировано около 20% лиц в возрасте до 40 лет и примерно половина тех, кому за 60, отражает прогресс в санитарном состоянии и уровне жизни в этих странах за последние 50 лет.

Исследования среди медиков засвидетельствовали, что работа в эндоскопических кабинетах и гастроэнтерологических отделениях не является дополнительным фактором риска — группой риска является персонал, непосредственно контактирующий со всеми больными вообще, в первую очередь медсестры. Группой высокого риска являются также стоматологи и их ассистенты.

Интересно, что в мире есть регионы, где, вероятно, до недавнего времени НР не было вообще. На острове Борнео (Малайзия) пик сероположительных данных приходится на возраст 8–10 лет, а в Буркина-Фасо вообще инфицированы все дети, однако только 40–58% взрослых. В отдаленных районах этих стран инфицирование минимально. Очень редко удавалось обнаружить НР в Йогьякатра (Индонезия), в то же время в этом районе очень редко встречается рак желудка.

Открытие НР оказало наибольшее влияние на лечение пептических язв: считается, что данной бактерией инфицировано 90% больных с дуоденальными язвами и 70% — с язвами желудка. Риск образования язв на протяжении жизни у НР-инфицированных лиц колеблется от 3 до 25%, у мужчин он вдвое выше, чем у женщин. За последние десятилетия в развитых странах отмечается снижение частоты дуоденальных язв, что соответствует уменьшению инфицированности населения.

Достаточно сложной является взаимосвязь инфекции НР с неязвенной диспепсией — синдромом, характеризующимся жалобами со стороны верхних отделов пищеварительного тракта без очагового поражения или идентифицированных системных заболеваний. Подобное состояние в развитых странах встречается как минимум втрое чаще язвенной болезни. Причиной неязвенной диспепсии считаются различные факторы, в т. ч. инфицирование НР, нарушения моторики, секреции и психологические факторы. Следовательно, предлагаются различные лечебные подходы, ни один из которых не стал универсальным. Считается, что инфицирование НР имеет место у 50–70% больных неязвенной диспепсией (данные касаются развитых стран). По данным обзора Cochrane эрадикация позволяет достичь ремиссии лишь в 9% случаев. Результаты мета-анализа засвидетельствовали значимое, однако умеренно выраженное преимущество эрадикации НР перед другими подходами — для выздоровления одного пациента необходимо пролечить 12–15 по данному методу. Среди преимуществ такого подхода приводится не только стойкое исчезновение симптоматики (в целом сопоставимое с другими методами), но и предотвращение образования пептических язв, развития атрофического гастрита и рака желудка.

При интерпретации данных исследований в разных странах и прогнозировании эффективности лечебных подходов важно осознать, что существуют не только географические отличия инфицированности населения, но и клиническая реакция на инфекцию также различна. Отчасти она обусловлена разной частотой высоковирулентных штаммов, отчасти (возможно, даже в большей степени) — генетическими особенностями населения различных регионов. Яркий пример: в странах Запада чаще возникают дуоденальные язвы (большинство инфицированных страдает антральным гастритом), при этом в Японии превалируют язвы желудка (частота мультифокального атрофического гастрита и пангастрита очень высокая с развитием в молодом возрасте).

Прямой взаимосвязи между распространением НР в популяциях различных регионов мира и заболеваемостью язвенной болезнью нет, известен “африканский феномен” — в ряде стран Экваториальной Африки инфицированность НР превышает 90%, однако пептические язвы встречаются редко. Генотипы с определенными особенностями продукции цитокинов и повышенным риском рака выявлены в различных популяциях (Тайвань, Япония, Португалия). Исследование Yi Liu et al. засвидетельствовало значительные географические отличия НР-ассоциированного гастрита, частота кишечной метаплазии и атрофии, как правило, коррелирует с частотой рака желудка в данной стране: высокая в Японии и некоторых провинциях Китая, особенно низкая в Таиланде и Германии. В Японии, кроме того, атрофия и кишечная метаплазия возникали в значительно более молодом возрасте. Интересно, что длительность активного воспаления и возраст инфицирования сами по себе не объясняют разности в частоте атрофии/метаплазии и рака — в Таиланде и Японии, где инфицирование старшего поколения произошло еще в раннем детстве, результаты полностью противоположные. Известен также индийский феномен, где при высокой инфицированности населения НР заболеваемость раком желудка низкая. Несколько исследований в Финляндии (1977, 1992, 2005) и Японии засвидетельствовали стойкую тенденцию к снижению частоты атрофического гастрита и кишечной метаплазии в популяции, что соответствует снижению заболеваемости раком желудка и является следствием уменьшения инфицированности НР в указанных странах за последние 50 лет.

Окончание в следующем номере журнала