МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Вплив раміприлу* на противагу іншим інгібіторам АПФ на клінічні наслідки в недібраних пацієнтів з гострим інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST

Скорочений виклад

H. Wienbergen, R. Schiele, A. Kai Gitt et al. від імені дослідників “MITRA PLUS”
Am J Cardiol 2002;90:1045-1049

У дослідженнях пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка чи серцевою недостатністю було виявлено неочікувану асоціацію між терапією інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) і зниженою частотою гострого інфаркту міокарда (ІМ). Дослідження HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) засвідчило, що раміприл знижує ризик гострого ІМ в пацієнтів з хронічним атеросклеротичним судинним захворюванням і нормальною функцією лівого шлуночка. У різних недавно проведених рандомізованих клінічних дослідженнях було засвідчено зниження смертності при ранньому застосуванні терапії інгібіторами АПФ у пацієнтів з гострим ІМ. У цьому дослідженні ми провели аналіз того, чи можна виявити в реєстрі даних недібраних пацієнтів, що трапляються у клінічній практиці, позитивний ефект лікування раміприлом на смертність і серцево-судинні події в пацієнтів з гострим ІМ. Ми також досліджували, чи лікування раміприлом асоціюється з ліпшими клінічними наслідками, ніж лікування іншими генеричними інгібіторами АПФ.

Методи

MITRA PLUS (The Maximal Individual Therapy of Acute Myocardial Infarction Plus registry) — це німецьке проспективне, багатоцентрове, обсерваційне дослідження, в якому аналізувались дані пацієнтів, що отримували сучасне лікування гострого ІМ. У реєстр дослідження MITRA PLUS з 1992 по 2002 рік включили 53853 послідовних пацієнтів з гострим ІМ. Реєстр дослідження MITRA PLUS складається з трьох послідовних субреєстрів, які раніше вже були описані: 60 minutes Myocardial Infarction Project (60 minutes MIP), Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction (MITRA), а також Myocardial Infarction Registry (MIR). Четвертий субреєстр — Acute Coronary Syndromes registry (ACOS) — все ще триває.

Представлене дослідження є аналізом 14 608 послідовних пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST (період з 1996 по 1998 роки). У цей часовий період реєстру MITRA PLUS документувалась інформація про генеричні інгібітори АПФ. Рекрутинг пацієнтів проводився з 217 шпиталів у Німеччині. Включались лише пацієнти, яким було діагностовано гострий ІМ з елевацією сегмента ST. Проспективно реєструвались усі пацієнти, які прибували у стаціонар у межах 96 годин після початку болю, відразу після встановлення діагнозу гострого ІМ.

Визначення. Діагноз гострого ІМ з елевацією сегмента ST ставили при наявності двох таких критеріїв: персистуючий стенокардитичний біль тривалістю ≥20 хвилин і елевація сегмента ST ≥ 1 мм у ≥2 стандартних відведеннях чи ≥2 мм у ≥2 послідовних грудних відведеннях, або наявність повної блокади лівої ніжки пучка Гіса. Пізніше гострий ІМ з елевацією сегмента ST підтверджувався підвищенням рівня серцевих ферментів більше ніж у 2 рази від верхньої межі норми. Серцеву недостатність визначали як комбінацію симптомів (II, III і IV клас за NYHA) плюс помірно або виражено знижена фракція викиду лівого шлуночка.

Результати

Із послідовних 14 608 пацієнтів з діагнозом гострого ІМ з елевацією сегмента ST 685 пацієнтів (4,7%) отримували терапію раміприлом, 5696 пацієнтів (39%) отримували терапію іншим інгібітором АПФ і 8227 пацієнтів (56,3%) не отримували терапії інгібітором АПФ. Із пацієнтів, що отримували терапію раміприлом у гострому періоді ІМ, 89% все ще отримували цей препарат на момент виписки.

Клінічні характеристики. Загалом 41,6% пацієнтів, що отримували терапію раміприлом, мали вік понад 70 років. Не було суттєвих відмінностей у вихідних клінічних характеристиках і супутніх захворюваннях між пацієнтами, які отримували терапію раміприлом, і пацієнтами, які отримували терапію іншим інгібітором АПФ. Пацієнти, що не отримували інгібітор АПФ, були молодшими і не так часто мали супутні захворювання порівняно з пацієнтами, які отримували терапію інгібіторами АПФ.

Клінічні наслідки. Госпітальна смертність пацієнтів, що отримували терапію раміприлом, була 5,8% порівняно з 8,9% у пацієнтів, які отримували терапію іншим інгібітором АПФ (р < 0,05; однофакторний аналіз) (табл.). Госпітальна смертність пацієнтів, які взагалі не отримували терапії інгібітором АПФ, була більш ніж удвічі вищою, ніж у пацієнтів, що отримували терапію раміприлом (12,3% на противагу 5,8%, р < 0,05; однофакторний аналіз). Пацієнти на терапії раміприлом мали суттєво вищі показники виживання порівняно з пацієнтами, що отримували інші інгібітори АПФ (рис. 1). Показники виживання пацієнтів, які не отримували терапії інгібіторами АПФ, були суттєво нижчими, ніж у пацієнтів, які отримували терапію інгібітором АПФ.

Таблиця. Госпітальна смертність і частота серйозних коронарних
і цереброваскулярних подій у 14 608 пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST, які отримували терапію в гострому періоді ІМ (< 48 годин після прибуття) раміприлом, іншими інгібіторами АПФ або не отримували терапії інгібіторами АПФ
Раміприл (n = 685) Інший інгібітор АПФ (n = 5696) Показник р (однофакторний аналіз) Відсутній інгібітор АПФ (n = 8227) Показник р (однофакторний аналіз)

Госпітальна смертність

5,8%

8,9%

<0,05

12,3%

<0,05

Серцева недостатність на момент виписки

5,6%

6,0%

0,7

4,2%

<0,05

Нефатальна серйозна коронарна/цереброваскулярна подія*

9,2%

11,6%

0,06

14,1%

<0,05

Інсульт

0,3%

0,7%

<0,05

1,2%

<0,05

Ургентна ЧТКА/АКШ

6,6%

8,8%

0,07

10,3%

<0,05

Повторний інфаркт

3,3%

3,0%

0,7

3,3%

0,67

Реанімація

0,6%

0,8%

0,8

1,1%

0,14

* Інсульт, ургентна ЧТКА/АКШ, повторний ІМ або реанімація.

ЧТКА — черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика; АКШ — аортокоронарне шунтування.

img 1

Рисунок 1. Виживання пацієнтів, які отримували терапію раміприлом, терапію іншими інгібіторами АПФ, і тих, які не отримували терапії інгібіторами АПФ (криві Каплана-Мейєра).

Скоригована госпітальна смертність і ускладнення. У багатофакторному аналізі терапія раміприлом порівняно з відсутністю терапії інгібітором АПФ незалежно асоціювалась з нижчими показниками госпітальної смертності (СШ 0,47, 95% ДІ 0,29–0,78) і нижчою частотою нефатальних серйозних коронарних і цереброваскулярних подій (СШ 0,54, 95% ДІ 0,38–0,77). Переваги терапії раміприлом були виявлені як у пацієнтів з переднім ІМ (СШ 0,48, 95% ДІ 0,32–0,73), так і нижнім ІМ (СШ 0,52, 95% ДІ 0,34–0,79).

Порівняно з терапією іншими інгібіторами АПФ (рис. 2) терапія раміприлом незалежно асоціювалась із суттєво нижчою госпітальною смертністю (СШ 0,54, 95% ДІ 0,32–0,90) і нижчою частотою нефатальних серйозних коронарних і цереброваскулярних подій (СШ 0,65, 95% ДІ 0,46–0,93). Терапія раміприлом не асоціювалась з нижчою частотою серцевої недостатності на момент виписки (СШ 0,79, 95% ДІ 0,50–1,27).

img 2

Рисунок 2. Клінічні наслідки в пацієнтів, які отримували терапію раміприлом на противагу пацієнтам, які отримували інші інгібітори АПФ у багатофакторному аналізі.

* Інсульт, повторний ІМ, ургентна ангіопластика/АКШ і реанімація (> 48 годин), скориговані за 17 параметрами.

Аналіз у підгрупах. Асоціація із зниженням смертності і частоти коронарних і цереброваскулярних подій при ранньому призначенні терапії раміприлом порівняно з терапією іншими інгібіторами АПФ була наявною в усіх підгрупах (рис. 3 і 4). Пацієнти віком до 70 років і більше 70 років мали подібну користь від терапії раміприлом. Позитивний ефект терапії раміприлом також виявлявся у пацієнтів, які отримували і не отримують бета-блокатор, а також у пацієнтів, які отримали і не отримували реперфузійну терапію.

img 3

Рисунок 3. Клінічні наслідки в пацієнтів, які отримували терапію раміприлом, на противагу пацієнтам, які отримували терапію іншим інгібітором АПФ, у підгрупах (вихідні характеристики, супутні захворювання).

* Інсульт, повторний ІМ, ургентна ангіопластика/АКШ і реанімація (> 48 годин), скориговані (за винятком аналізованої підгрупи) за 17 параметрами.

img 4

Рисунок 4. Клінічні наслідки в пацієнтів, які отримували терапію раміприлом, на противагу пацієнтам, які отримували терапію іншим інгібітором АПФ, у підгрупах (клінічні знахідки при надходженні, лікування).

* Інсульт, повторний ІМ, ургентна ангіопластика/АКШ і реанімація (> 48 годин), скориговані (за винятком аналізованої підгрупи) за 17 параметрами.

Обговорення

Ми досліджували вплив терапії раміприлом на противагу іншим інгібіторам АПФ на клінічні наслідки у недібраних пацієнтів з гострим ІМ у проспективному багатоцентровому реєстрі MITRA PLUS. При багатофакторному аналізі терапія раміприлом, призначена в гострому періоді ІМ, асоціювалась із суттєво нижчою госпітальною смертністю і нижчою частотою серйозних коронарних і цереброваскулярних подій порівняно з пацієнтами, які не отримували терапії інгібітором АПФ. Цей позитивний вплив терапії раміприлом порівняно з відсутністю терапії будь-яким інгібітором АПФ було виявлено в пацієнтів з переднім і нижнім ІМ. Порівняно з іншими інгібіторами АПФ терапія раміприлом асоціювалась із суттєво нижчою госпітальною смертністю і нижчою частотою серйозних коронарних і цереброваскулярних подій, але не асоціювалась із суттєво нижчою частотою серцевої недостатності. Наші результати свідчать, що позитивний ефект терапії раміприлом на госпітальну смертність, частоту коронарних і цереброваскулярних подій можна виявити у реєстрі недібраних пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST.

Недавні рандомізовані дослідження засвідчили, що інгібітори АПФ можуть знижувати смертність у межах перших тижнів лікування при наявності гострого ІМ з елевацією сегмента ST. У дослідженні ISIS-4 було виявлено суттєве зниження смертності через 5 тижнів лікування пероральним каптоприлом у пацієнтів з підозрою на гострий ІМ. У дослідженні SMILE зофеноприл суттєво поліпшив короткотермінові показники смертності, коли цей препарат починали призначати у межах 24 годин після початку переднього гострого ІМ. У дослідженні GISSI-3 засвідчили зниження смертності при ранньому застосуванні лізиноприлу в пацієнтів з гострим ІМ. У деяких дослідженнях зроблено припущення, що ефект інгібіторів АПФ при гострому ІМ виявляється переважно в пацієнтів з великими передніми інфарктами міокарда. У дослідженні HOPE було засвідчено зниження частоти ІМ і цереброваскулярних подій при терапії раміприлом у пацієнтів з хронічним атеросклеротичним ураженням. У дослідженні SECURE засвідчили сповільнення прогресування атеросклерозу при терапії раміприлом за допомогою ультразвукового дослідження сонних артерій. Yusuf обговорював такі механізми дії раміприлу як безпосередній антиатеросклеротичний ефект, посилення фібринолітичних ефектів або стабілізація бляшки, однак це вимагає підтвердження в майбутніх дослідженнях. Усе ще не відомо, чи ефекти раміприлу можуть також бути виявлені при застосуванні інших інгібіторів АПФ як “ефект класу”. Furberg і співавт. і Zusman стверджують, що препарати у межах одного класу часто демонструють різноманітні фармакологічні ефекти і тому препарати у межах одного класу не можна замінювати один на другий за відсутності наукових доказів зіставимих ефектів.

Стосовно наших даних можна зробити припущення про “класові ефекти” інгібіторів АПФ, оскільки пацієнти, які отримували інші інгібітори АПФ, ніж раміприл, мали ліпші показники виживання, ніж пацієнти, що не отримували жодних інгібіторів АПФ. На доповнення до цього “класового ефекту” пацієнти, що отримували раміприл, засвідчили найліпші клінічні наслідки з усіх проаналізованих хворих.

Наші дані засвідчили, що позитивний ефект терапії раміприлом, розпочатої в гострому періоді ІМ, на смертність і частоту коронарних і цереброваскулярних подій можна виявити в реєстрі даних від недібраних пацієнтів з гострим ІМ з елевацією сегмента ST. Зниження смертності і частоти коронарних і цереброваскулярних подій при терапії раміприлом виявляли у пацієнтів як з переднім, так і з нижнім ІМ. З наших даних можна зробити припущення, що терапія раміприлом має більш сприятливий ефект на серцево-судинні події, ніж лікування будь-яким іншим інгібітором АПФ.

Обмеження дослідження. Порівняно з рандомізованими дослідженнями, в яких вивчали терапію інгібіторами АПФ, розпочату в гострому періоді ІМ з елевацією сегмента ST, зниження смертності і серцево-судинних подій, виявлене при лікуванні раміприлом на противагу відсутності лікування інгібіторами АПФ за допомогою багатофакторного аналізу, було дуже значущим. Незважаючи на корекцію за 17 прогностично важливими параметрами у багатофакторному аналізі, треба брати до уваги, що корекція за всіма важливими факторами неможлива.

Ми не могли проаналізувати відмінності між дозами інгібіторів АПФ, оскільки вони не відзначались у реєстрі.

Підготував Володимир Павлюк


* Раміприл зареєстрований в Україні компанією “Егіс” під назвою ХАРТИЛ.