КОНСУЛЬТАНТ

Лечение тяжелых инфекций,
вызванных Pseudomonas aeruginosa

Сокращенное изложение

Hauser А. R., Sriram P.
Postgrad Med 2005;117(1):41-8

Грамотрицательная бактерия P. aeruginosa может инфицировать многие органы и ткани (см. таблицу 1). Это возбудитель, чаще всего высеиваемый у пациентов, госпитализированных более 1 недели назад. Поскольку синегнойная палочка поражает в первую очередь пациентов с нарушенным физическим барьером против инвазии бактерий (наличие ожогов, внутривенного, мочевого или диализного катетера, эндотрахеальной трубки) или иммунодефицитом (неонатальный период, наличие муковисцидоза, СПИДа, нейтропении, дефицита комплемента, гипогаммаглобулинемии и ятрогенной иммуносупрессии), она считается оппортунистическим патогеном.

Таблица 1.
Роль P. aeruginosa как возбудителя гнойных процессов (CDC, США, 1990–1996 гг.)

  • Грамотрицательный возбудитель №1 эндокардита и язв роговицы
  • Возбудитель №2 нозокомиальной пневмонии (17% положительных посевов)
  • Возбудитель №3 инфекций мочевыводящих путей (11% положительных посевов)
  • Возбудитель №4 инфекций операционной раны (8% положительных посевов)
  • Возбудитель №7 среди бактерий, высеянных из крови (3% положительных посевов)
  • Возбудитель №5 среди всех бактерий, высеянных из любой анатомической области (9% положительных посевов)

Более чем в половине случаев данная бактерия синтезирует зелено-голубой пигмент пиоцианин. Часто Pseudomonas обусловливает характерный сладковатый запах. Синегнойная палочка способна расщеплять большое количество химических соединений и поэтому часто инфицирует внутривенные растворы, больничное оборудование и даже дезинфекционные растворы. Это вызывает эпидемии, при которых многие пациенты инфицируются одним и тем же штаммом, первично происходящим из одного источника.

Даже при отсутствии такой эпидемии P. aeruginosa часто становится причиной нозокомиальной инфекции. На госпитализированных больных воздействуют многочисленные противомикробные средства, благодаря первичной и приобретенной резистентности к которым данный микроорганизм обладает селективными преимуществами над другими с точки зрения колонизации и последующего развития инфекции. Кроме того, в связи с полирезистентностью синегнойная палочка часто представляет собой дилемму относительно лечебной тактики. Инфекции, вызванные P. aeruginosa, зачастую сопровождаются осложнениями и могут представлять опасность для жизни.

Бактериемия, обусловленная P. aeruginosa, в основном возникает при злокачественных заболеваниях, химиотерапии, СПИДе, дефиците иммуноглобулинов, диффузном дерматите, сепсисе при ожогах, сахарном диабете и состоянии после трансплантации органов. К факторам риска инфицирования костей относятся: инъекционная наркомания, сахарный диабет, поражение периферических сосудов, ревматоидный артрит, пожилой возраст или хронические декомпенсированные заболевания, состояние после операции или проникающей травмы. Риск развития инфекции ЖКТ наиболее высок у новорожденных, а также у детей в целом, у лиц с нейтропенией или гематологическими злокачественными заболеваниями. Риск заболевания эндокардитом среди инъекционных наркоманов намного выше, чем у больных с ревматизмом или искусственными клапанами сердца.

Таблица 2. Типичная локализация синегнойной инфекции при определенных заболеваниях и клинических ситуациях (по S. Qarah, B. А. Cunha)

  • Сахарный диабет → тяжелый наружный отит
  • Наркомания → эндокардит, остеомиелит
  • Лейкоз → сепсис, тифлит
  • Рак → пневмония, сепсис
  • Ожоги → целлюлит, сепсис
  • Муковисцидоз → пневмония
  • Операции на ЦНС → менингит
  • Трахеостомия → пневмония
  • Неонатальный период → диарея
  • Язва роговицы → панофтальмит
  • Наличие сосудистого катетера → гнойный тромбофлебит
  • Наличие мочевого катетера → инфекция мочевыводящих путей

ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА

Против P. aeruginosa активны отдельные антибиотики, включая несколько β-лактамных (табл. 3). Для лечения инфекций, обусловленных данным микроорганизмом, часто применяются пенициллины с расширенным спектром действия — пиперациллин натрия и двунатриевый тикарциллин. При данной инфекции тикарциллин менее эффективен, чем пиперациллин. Следует отметить, что сочетание указанных антибиотиков с ингибиторами β-лактамов — тазобактамом натрия или клавуланатом калия — повышает их эффективность лишь незначительно. Поэтому для успешного лечения тяжелых инфекций, обусловленных P. aeruginosa, следует применять комбинацию пиперациллина с тазобактамом (Тазоцин, Lederle Laboratories) в более высоких дозах, чем обычно. Хотя большинство цефалоспоринов не эффективны против P. aeruginosa, цефтазидим (Фортум, GlaxoSmithKline) — препарат третьего поколения — и гидрохлорид цефепима (Максипим, BMS) — препарат четвертого поколения — характеризуются высокой и практически аналогичной эффективностью. Антибиотик класса монобактамов азтреонам (Азактам, BMS) можно назначать пациентам с аллергической реакцией немедленного типа на пенициллины. Из карбапенемов меропенем (Меронем, AstraZeneka) несколько активнее против P. aeruginosa, чем имипинем с циластином (Тиенам, MSD).

Таблица 3. Антибиотики, обычно использующиеся для лечения синегнойной инфекции

Антибиотик Класс препарата Традиционные дозы*

Пиперациллин натрия

Пенициллин расширенного спектра действия

3–4 г каждые 4–6 ч.

Динатриевая соль тикарциллина

Пенициллин расширенного спектра действия

3 г каждые 4–6 ч.

Пиперациллин с тазобактамом натрия (Тазоцин)

β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы

4,5 г каждые 6 ч.;

3,375 г каждые 4 ч.

Тикарциллин с клавуланатом калия (Тиментин)

β-лактамный антибиотик + ингибитор β-лактамазы

3,1 г каждые 4–6 ч.

Цефтазидим

Цефалоспорин

2 г каждые 8 ч.

Цефепим (Максипим)

Цефалоспорин

2 г каждые 8–12 ч.

Азтреонам (Азактам)

Монобактам

2 г каждые 6–8 ч.

Имипенем-циластин (Тиенам)

Карбапенем

500–1000 мг каждые 6 ч.

Меропенем (Меронем)

Карбапенем

1–2 г каждые 8 ч.

Ципрофлоксацин

Фторхинолон

400 мг каждые 8 ч. в/в;

750 мг каждые 12 ч. реr os

Левофлоксацин

Фторхинолон

750 мг в день в/в

или реr os

Гатифлоксацин

Фторхинолон

400 мг в день в/в

или реr os

Гентамицин

Аминогликозид

5–7 мг/кг в день или

2 мг/кг каждые 8 ч.

Тобрамицин

Аминогликозид

5–7 мг/кг в день или

2 мг/кг каждые 8 ч.

Амикацина сульфат

Аминогликозид

15 мг/кг в день или

7,5 мг/кг каждые 8–12 ч.

* Антибиотики вводятся внутривенно, если нет особых примечаний; указанные дозы назначаются при условии нормальной функции почек.

Преимущество представителей класса фторхинолонов ципрофлоксацина, левофлоксацина и гатифлоксацина заключается в том, что их можно вводить как внутривенно, так и реr os, благодаря чему возможно амбулаторное лечение с помощью упомянутых препаратов. Среди перечисленных антибиотиков наиболее эффективным против P. aeruginosa является ципрофлоксацин.

Представители аминогликозидов гентамицин, тобрамицин и амикацин были краеугольным камнем лечения синегнойной инфекции. Среди них наиболее активным in vitro является тобрамицин. Однако аминогликозиды имеют несколько ограничений: они плохо проникают в легкие и секрет бронхолегочного дерева и не действуют в кислой среде. Поэтому понятно, почему данные препараты в режиме монотерапии бывают недостаточно эффективными для лечения некоторых тяжелых форм синегнойной инфекции. К тому же они часто вызывают серьезные побочные реакции, такие как нефротоксичность и ототоксичность.

ПРОБЛЕМА РЕЗИСТЕНТНОСТИ

P. aeruginosa склонна развивать резистентность практически к любому антибактериальному препарату (табл. 4). Резистентность проявляется на трех уровнях: первичном, приобретенном и во время лечения. При выборе антибиотика для лечения больных, инфицированных P. aeruginosa, следует учитывать все виды резистентности.

Таблица 4. Чувствительность P. aeruginosa к некоторым антибиотикам (%)
Исследование Год и популяция больных Пиперациллин Пиперациллин / тазобактам Цефтазидим Цефепим Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Амикацин Тобрамицин Гентамицин

Gales et al.

1999; США, амбулаторные и госпитальные больные

83,7

86,6

78,1

83,1

62,3

80,9

90,9

75,4

96,6

92,2

н/д

Gales et al.

1999; Европа, амбулаторные и госпитальные больные

73,8

73,8

71,6

73,8

55,6

71,6

73,8

67,6

78,9

68,4

н/д

Fridkin et al.*

1996-1997; США, ОИТ

87,8

н/д

89,8

н/д

н/д

н/д

н/д

83,6

н/д

н/д

н/д

Neuhauser et al.

1994-2000; США, ОИТ

74

78

80

71

67

83

н/д

76

90

87

68

Fekete et al.

1992; клиническая больница на 500 коек

89

н/д

84

86

79

85

н/д

88

н/д

97

н/д

Itokazu et al.

1990-1993; США, ОИТ

90

н/д

86

н/д

77

87

н/д

89

89

93

65

Spencer

1986-1993; больницы Великобритании

93

н/д

95

н/д

н/д

89

н/д

90

н/д

н/д

92

Примечания. ОИТ — отделение интенсивной терапии; н/д — нет данных.

*Данные касаются микроорганизмов с чувствительностью к антибиотику высокой и средней степени.

Первичная резистентность

В целом природная чувствительность P. aeruginosa ко многим антибиотикам, таким как ампициллин, большинство цефалоспоринов и макролиды, ниже, чем чувствительность других грамотрицательных бацилл, благодаря наличию относительно непроницаемой наружной клеточной стенки и способности к активному транспорту некоторых антибиотиков из клетки, что предотвращает их накопление. P. aeruginosa также содержит β-лактамазу, которая способна разрушать многие β-лактамные антибиотики.

Синегнойная палочка может расти организованными колониями на поверхности инородных тел организма (например, катетеры), образуя биопленки, в результате чего резистентность некоторых бактерий к антибиотикам повышается, если сравнивать с их ростом в форме планктона (суспензия в жидкости).

Приобретенная резистентность

В результате мутаций или получения экзогенного генетического материала у P. aeruginosa может развиваться резистентность к любому антипсевдомонадному антибиотику. Например, β-лактамаза типа AmpC способна разрушать β-лактамные антибиотики, такие как пиперациллин и цефтазидим. Кстати, ингибиторы β-лактамаз — тазобактам, сульбактам натрия и клавуланат — не действуют на лактамазу типа AmpC. Механизмы резистентности к различным представителям класса аминогликозидов могут отличаться, поэтому резистентность к гентамицину и тобрамицину зачастую не сопровождается устойчивостью к амикацину.

Согласно недавним исследованиям, в настоящее время прослеживается две опасные тенденции: с годами чувствительность синегнойной палочки к антибиотикам снижается, в особенности это касается пиперациллина, цефтазидима, имипенема и ципрофлоксацина; во-вторых, более 10% высеянных бактерий неадекватно реагируют на большинство антибиотиков, назначающихся, как правило, эмпирически для монотерапии. Так, чувствительность P. aeruginosa, высеянной от больных, лечившихся в отделениях интенсивной терапии США, к ципрофлоксацину снизилась с 89% в 1990–1993 гг. до 68% в 2000 году (Neuhauser M. M. et al., 2003).

Развитие резистентности во время лечения

Даже при назначении антибиотиков согласно результатам антибиотикограммы результат лечения не обязательно будет успешным. К сожалению, P. aeruginosa может приобретать резистентность к антибиотикам во время лечения в результате мутаций, изменяющих пенетрацию или активность антибиотика. Под воздействием антибиотика, попавшего в инфицированную ткань, происходит естественный отбор бактерий с полезными мутациями, в конце концов данные микроорганизмы начинают составлять большинство популяции.

К антибиотикам, для снижения эффективности которых достаточно одной бактериальной мутации, резистентность чаще всего развивается во время лечения. К ним относятся имипенем и фторхинолоны. Например, антибиотикорезистентность развилась у 25–50% пациентов, инфицированных P. aeruginosa, получавших монотерапию тиенамом, и у 33–58% больных, лечившихся только ципрофлоксацином.

АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ

Оптимальный подход к лечению тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, заключается в назначении эмпирической антибиотикотерапии до получения результатов посева с последующей коррекцией.

Эмпирическая антибиотикотерапия

Если существует подозрение или подтверждено, что возбудителем тяжелой инфекции является P. aeruginosa, а результаты анализа на чувствительность к антибиотикам еще не получены, следует эмпирически назначить антибиотики, обеспечивающие максимальный лечебный эффект. Последствия отсрочки лечения даже на 2–3 дня могут быть катастрофическими. Учитывая относительно частые случаи резистентности, желательно назначить комбинацию двух антибиотиков.

Выбор антибиотиков зависит от регионарного преобладания резистентности и антибиотикотерапии в анамнезе. Предыдущее лечение Тиенамом, ципрофлоксацином, пиперациллином или цефтазидимом повышает вероятность того, что штамм синегнойной палочки у пациента уже резистентен к данным препаратам. Независимо от того, какой антибиотик назначен, его следует применять в максимальных дозах для повышения активности.

Изменение лечебной стратегии

Как поступить после получения результата антибиотикограммы: применять комбинированное лечение двумя препаратами или будет достаточно монотерапии одним антибиотиком? В данной ситуации комбинированное лечение имеет два преимущества: синергизм препаратов и профилактика резистентности.

Исследования іn vitro доказывают, что определенные комбинации антибиотиков могут синергически уничтожать P. aeruginosa. К антибиотикам-синергистам относятся: (1) антипсевдомонадные β-лактамы (например, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, имипенем, меропенем или азтреонам) с аминогликозидом; (2) антипсевдомонадные пенициллины широкого спектра действия с фторхинолоном. Кстати, некоторые данные свидетельствуют, что при одновременном применении два β-лактама могут проявлять антагонизм, то есть эффект будет хуже, нежели при действии каждого из них по отдельности. В качестве примера можно привести комбинацию имипенема с пиперациллином: имипенем является мощным индуктором хромосомной β-лактамазы типа AmpC, однако данный антибиотик устойчив к разрушающему воздействию лактамазы; с другой стороны, пиперациллин не является индуктором β-лактамазы, тем не менее быстро разрушается β-лактамазой в высокой концентрации. При комбинации двух упомянутых β-лактамов имипенем индуцирует синтез β-лактамазы типа AmpC, разрушающей пиперациллин.

Основание для применения одновременно двух антибиотиков для профилактики резистентности заключается в том, что мутировавшие бактерии, у которых появились гены резистентности к одному антибиотику, будут быстро уничтожены другим до того, как успеет развиться резистентность и к нему. Однако эффективность комбинации антибиотиков для профилактики резистентности у людей остается спорной. Например, во время исследования Carmeli В. et al. (1999) 271 больных, инфицированных P. aeruginosa, выяснилось, что комбинированное лечение не приводило к снижению частоты развития резистентности.

С другой стороны, Jacobson K. L. et al. (1995) во время проспективого контролированного исследования больных, инфицированных P. aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter или Serratia marcescens, установили, что при комбинированном лечении цефалоспорином расширенного спектра с аминогликозидом резистентность развивалась реже, чем на фоне монотерапии одним цефалоспорином расширенного спектра действия.

Эффективность комбинированного лечения

Существуют ли клинические данные, доказывающие лучшие результаты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. аeruginosa, при использовании комбинации двух антибиотиков? В поддержку комбинированного лечения чаще всего упоминается проспективное многоцентровое исследование Hilf M. et al. (1989), анализирующее результаты комбинированного лечения 200 больных с четко установленной бактериемией, обусловленной P. aeruginosa. Смертность при лечении двумя антибиотиками составляла 27%, тогда как при монотерапии — 47% (P = 0,023). Основные недостатки данного исследования: оно не являлось рандомизированным, а 37 (86%) из 43 пациентов в группе монотерапии получали только аминогликозид — такое лечение не было оптимальным.

Недавно Chamot E. et al. (2003) сообщили о 4-кратном снижении смертности у больных с бактериемией, обусловленной P. aeruginosa, которым было назначено комбинированное лечение, по сравнению с адекватной монотерапией, при условии, что лечение начиналось на протяжении суток после забора крови для посева на стерильность. Если же лечение начиналось после получения результатов антибиотикограммы, существенной разности в показателях смертности не прослеживалось. В отличие от приведенных данных, во время других двух исследований (Vidal F. et al., 1996 и Leibovici L. et al., 1997) с помощью комбинированного лечения не удалось достичь лучших результатов. Таким образом, существующие клинические данные, касающиеся комбинированного лечения больных с тяжелыми инфекциями, вызванными P. aeruginosa, неоднозначны.

Полирезистентность

Полирезистентными считаются штаммы P. aeruginosa, устойчивые к пиперациллину, цефтазидиму, имипенему, гентамицину и ципрофлоксацину. В Европе и Латинской Америке количество таких штаммов достигает 3,6–7,7%.

Учитывая тот факт, что сегодня исследуется недостаточно новых антипсевдомонадных препаратов, врачам придется обратиться к старым средствам, таким как коллистин1 (колистиметат натрия), или по-новому применять обычные антибиотики. Хотя колистиметат вызывает значительные побочные реакции (в основном нефротоксичность, нейротоксичность и нейромышечную блокаду), он эффективен против большинства полирезистентных штаммов и успешно применялся для лечения инфекций, вызванных данными микроорганизмами. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 2,5–5,0 мг/кг/день, а максимальная — 300 мг.

1Полипептидный антибиотик полимиксиновой группы. (Прим. перев.)

Также можно применять способы введения антибиотиков, благодаря которым достигается высокая концентрация препарата в зоне инфекции (например, аэрозоли аминогликозидов или колистиметата для лечения пневмонии). В определенных случаях для дренирования гнойного очага необходимо хирургическое вмешательство.

ПРОГНОЗ

Прогноз зависит от локализации очага инфекции. При бактериемии, септицемии, менингите, сепсисе при ожогах и инфекциях глаз он неблагоприятен.

Таблица 5. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом
у больных с септицемией или бактериемией

  • Продолжительная нейтропения
  • Септический шок
  • Неадекватная антибиотикотерапия
  • Персистирующая инфекция легких, кожи или мягких тканей
  • Наличие скрытого очага инфекции
  • Почечная недостаточность
  • Наличие метастатических очагов инфекции
  • Быстрое прогрессирование первичного заболевания
  • Абсолютное число гранулоцитов < 100 клеток/мм3

Таблица 6. Факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом
у больных с инфекцией сердечно-сосудистой системы

  • Отсроченное начало антибиотикотерапии
  • Возраст старше 30 лет
  • Поражение левых камер сердца с персистирующей лихорадкой, несмотря на лечение на протяжении 2 недель
  • Наличие пристеночных вегетаций
  • Системная эмболизация
  • Сочетанная инфекция P. aeruginosa и S. aureus

РЕКОМЕНДАЦИИ

Несмотря на то, что многие аспекты лечения тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, остаются спорными, можно предложить несколько рекомендаций:

  1. Если заподозрено или известно, что возбудителем тяжелой инфекции является P. aeruginosa, а результат теста на чувствительность к антибиотикам еще не получен, следует начинать эмпирическое лечение с помощью двух антибиотиков, обладающих высокой активностью против синегнойной палочки.
  2. При эмпирическом лечении следует избегать назначения антибиотиков, которые больной недавно уже получал.
  3. Если уже получены результаты антибиотикограммы, можно назначать комбинированную антибиотикотерапию или монотерапию. При тяжелых инфекциях, таких как нозокомиальная пневмония, септический эндокардит, бактериемия у больных с нейтропенией, сепсис, мы отдаем преимущество одновременному назначению двух антибиотиков. Хотя такой подход, как правило, позволяет избежать резистентности или не помочь в случае ее развития во время лечения, благодаря ему повышается вероятность, что больной получает как минимум один препарат, к которому бактерии будут чувствительны даже при развитии резистентности.
  4. При монотерапии следует избегать назначения аминогликозидов, фторхинолонов и имипенема (Тиенама).
  5. При комбинированном лечении следует сочетать антипсевдомонадные β-лактамы (например, пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, азтреонам, карбапенем) с аминогликозидами или фторхинолоны с пенициллинами широкого спектра действия. В целом следует избегать комбинации двух β-лактамов.
  6. Пациентам с полирезистентными штаммами P. aeruginosa можно назначать колистиметат, хотя данный препарат является токсичным.

При подготовке статьи использовались также следующие материалы:

  • 1. Selina Chen, Ralph Rudoy. Pseudomonas Infection. — http://www.emedicine.com/ped/topic2701.htm
  • 2. Samer Qarah, Burke А. Cunha. Pseudomonas Aeruginosa Infections. — http://www.emedicine.com/med/topic1943.htm

Подготовил Богдан Борис