Оральні антикоагулянти
в пацієнтів з ішемічною хворобою серця

Скорочений виклад

S. S. Anand, S. Yusuf
J Am Coll Cardiol 2003;4162S-69S

Оральні антикоагулянти (ОА) застосовують у пацієнтів з судинними захворюваннями вже понад 40 років, однак їх роль все ще залишається суперечливою. Це є наслідком того, що рандомізовані дослідження дали суперечливі результати; одні з них засвідчили чітку перевагу, а інші не виявили користі або засвідчили негативний ефект. Крім того, ОА є незручними для застосування, оскільки вимагають пильного моніторингу і корекції дози з метою запобігання надмірному антикоагулянтному ефекту. Це створює контраст з антитромбоцитарними препаратами, які легше застосовувати, для яких чітко доведено, що вони знижують серцево-судинні ускладнення в пацієнтів з діагностованим судинним захворюванням і які є відносно безпечними.

Для того, щоб більш надійно визначити роль ОА разом з антитромбоцитарною терапією і без неї, ми недавно виконали мета-аналіз* усіх наявних досліджень, що перевіряли ОА в пацієнтів зі встановленим діагнозом ІХС. З цього аналізу випливають серйозні докази того, що терапія ОА високої інтенсивності (міжнародний нормалізований індекс [МНІ] > 2,8) знижує серцево-судинні ускладнення, а терапія ОА низької інтенсивності (МНІ < 2,0) — ні. Однак було мало наявних даних, щоб забезпечити надійні результати для впливу терапії ОА середньої інтенсивності (МНІ від 2 до 3) як з аспірином, так і без нього. З моменту опублікування цього мета-аналізу було завершено шість рандомізованих клінічних досліджень, що перевіряли терапію ОА середньої інтенсивності в пацієнтів з ІХС.

  • *Див. попереднє число журналу “Медицина світу” (том XIX, ч. 3, с. 207-214)

У цій статті представлено результати цих недавніх досліджень і чіткіше окреслюється роль ОА у пацієнтів з ІХС.

У шість додаткових досліджень залучили 14587 пацієнтів. У трьох з цих досліджень порівнювались три види лікування: терапія ОА середньої інтенсивності плюс аспірин, лише терапія ОА середньої-високої інтенсивності і лише аспірин. В інших трьох дослідженнях порівнювались терапія ОА середньої інтенсивності плюс аспірин із самим аспірином. Характеристики шести нових досліджень представлено в таблиці, а підсумок їх результатів подано в тексті.

Таблиця. Характеристика недавніх досліджень оральних антикоагулянтів

Дослідження Популяція Рандомізовані порівняння Кількість пацієнтів Досягнутий МНІ Піддатливість на кінець дослідження Тривалість дослідження
ASPECT-2 ГКС ОА (2‑2,5) + А (80 мг)
ОА (3-4,0)
А (80 мг)
n = 332
n = 325
n = 336
2,4
3,2
77%
80%
87%
Макс. 26 місяців
BAAS Ангіопластика ОА (2,1-4,8) + А (100 мг)
А (100 мг)
n = 530
n = 528
3,0 НД 12 місяців
CHAMP ГІМ ОА (1,5-2,5) + А (81 мг)
А (162 мг)
n = 2522
n = 2537
1,8 71% 2,7 року
Huynh et al. ГКС перед АКШ ОА (2-2,5) + А (80 мг)
ОА (2-2,5)
А (80 мг)
n = 44
n = 45
n = 46
НД 86% 12 місяців
OASIS ГКС ОА (2-2,5) + А (325 мг)
А (325 мг)
n = 1848
n = 1864
2,1 64% 5 місяців
WARIS ГІМ ОА (1,5-2,5) + А (75 мг)
ОА (2,8-4,2)
А (160 мг)
n = 1208
n = 1216
n = 1206
2,2
2,8
НД 4 роки
А — аспірин; ГКС — гострий коронарний синдром; ГІМ — гострий інфаркт міокарда; АКШ — аортокоронарне шунтування; МНІ — міжнародний нормалізований індекс; НД — немає даних; ОА — оральні антикоагулянти.

ASPECT II. Дослідження ASPECT II (The Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis) було багатоцентровим відкритим дослідженням, у нього рандомізували 993 пацієнтів з діагнозом гострого коронарного синдрому (ГКС). У межах восьми тижнів після виписування з лікарні пацієнтів рандомізували на терапію ОА середньої інтенсивності (цільовий МНІ від 2 до 3) разом з низькою дозою аспірину (80 мг/день) (n = 333), ОА високої інтенсивності (цільовий МНІ від 3 до 4) (n = 330) чи низьку дозу аспірину (n = 336). За пацієнтами стежили максимум 26 місяців (медіана — 12 місяців). Первинною кінцевою точкою було перше виникнення ІМ, інсульту або смерті. Виявили суттєве зниження ризику на 50%, коли порівняли комбінацію ОА і аспірину (4,8%) з самим аспірином (9,2%; р < 0,05). Також виявили суттєве зниження ризику на 45%, коли порівняли ОА (5,2%) з самим аспірином (9,2%; р < 0,05). Суттєво більшу кількість серйозних кровотеч спостерігали в пацієнтів, які отримували комбінацію ОА та аспірину (2,1%) порівняно з пацієнтами, які отримували лише ОА (0,9%) або лише аспірин (0,9%). Таким чином, у пацієнтів, госпіталізованих з діагнозом ГКС, комбінація аспірину з ОА середньої або високої інтенсивності є більш ефективною, ніж сам аспірин, стосовно зниження частоти СС подій.

BAAS. У дослідження BAAS (Baloon Angioplasty and Anticoagulation Study) загалом рандомізували 1058 пацієнтів. Із них 530 пацієнтів отримували варфарин (МНІ від 2,1 до 4,8) плюс аспірин (100 мг/день), а 528 — лише аспірин (100 мг/день). Через 30 днів сукупна кінцева точка смерті, ІМ, реваскуляризації й інсульту виникла у 3,4% пацієнтів, що отримували варфарин плюс аспірин, порівняно з 6,4% пацієнтів, які отримували лише аспірин, що асоціювалось із зниженням відносного ризику на 47% (р = 0,04). Через 1 рік частота подій була 14,3% у групі комбінованого лікування на противагу 20,3% у групі самого аспірину, що відповідало зниженню відносного ризику на 29%. Частота серйозних кровотеч протягом госпіталізації була 3,2% у групі комбінованого лікування на противагу 1% у групі самого аспірину. У цьому дослідженні комбінація варфарину з аспірином, яку починали давати за один тиждень до ангіопластики і продовжували принаймні протягом 6 місяців, виявилась більш ефективною, ніж сам аспірин, стосовно запобігання раннім і пізнім ускладненням після коронарної ангіопластики.

CHAMP. Дослідження CHAMP (The Combination Hemotherapy And Mortality Prevention) було рандомізованим і відкритим, у ньому порівнювали комбінацію варфарину (МНІ від 1,5 до 2,5) плюс аспірин (81 мг/день) з монотерапією аспірином (162 мг/день) у пацієнтів після гострого ІМ. Пацієнтів залучали в дослідження в межах 14 днів від ІМ і загалом рандомізували 5059 хворих, медіана спостереження в динаміці становила 2,7 року. Первинною кінцевою точкою була загальна смертність. Первинна кінцева точка виникла у 17,6% пацієнтів, рандомізованих на комбіноване лікування, і в 17,3% пацієнтів, рандомізованих на сам аспірин. Повторний ІМ виник у 13,3% пацієнтів, рандомізованих на ОА плюс аспірин, на противагу 13,1% пацієнтів, рандомізованих на сам аспірин. Інсульт виник у 3,1% пацієнтів, рандомізованих на комбіноване лікування, і в 3,5% пацієнтів, рандомізованих на сам аспірин. Не виявили також суттєвих відмінностей у сукупній кінцевій точці СС смерті, інсульту і ІМ. Серйозні кровотечі частіше виникали при комбінованому лікуванні на противагу самому аспірину (1,28 на противагу 0,72 кровотечі на 100 пацієнто-років, р = 0,001). Середній МНІ, досягнутий у групі ОА, був 1,8. Під кінець дослідження 30% пацієнтів припинили прийом ОА.

Huynh et al. Дослідження, проведене Huynh et al., було подвійним сліпим, рандомізованим, у нього включали пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, яким раніше виконали АКШ. Тривалість лікування становила 12 місяців. Пацієнтів (n = 135) рандомізували на прийом або варфарину плюс аспірин (цільовий МНІ від 2 до 2,5) (n = 44), або сам варфарин (n = 45), або сам аспірин (n = 46). Первинною кінцевою точкою була сукупна кінцева точка будь-якої смерті, ІМ чи нестабільної стенокардії, що вимагає госпіталізації. Первинна кінцева точка виникла в 11,3% пацієнтів, рандомізованих на комбіноване лікування, у 14,6% пацієнтів, що отримували сам ОА, і в 11,5% пацієнтів, що отримували сам аспірин. Це дослідження припинили завчасно внаслідок поганого добору пацієнтів і воно було недостатньо потужним, щоб засвідчити відмінність між групами лікування.

OASIS-II. У дослідження OASIS-II (Organization to Аssess Strategies for Ischemic Syndromes-II) рандомізували 3712 пацієнтів з ГКС у межах від 12 до 48 годин після отримання внутрішньовенної антитромботичної терапії на лікування ОА (n = 1848) або стандартну терапію (n = 1864). Усім пацієнтам радили приймати аспірин (середня доза 325 мг/день). За пацієнтами стежили протягом 5 місяців після рандомізації. У групі комбінованого лікування сукупної кінцевої точки СС смерті, ІМ чи інсульту досягли 7,6% пацієнтів на противагу 8,3% пацієнтів у групі стандартного лікування, що становить зниження відносного ризику 10% (р = 0,40). У групі комбінованого лікування було більше серйозних кровотеч (2,7% на противагу 1,3% у групі самого аспірину). Середній МНІ у пацієнтів, що отримували ОА, був 2,1 і піддатливість до лікування ОА в кінці дослідження становила 64%. Ретроспективний аналіз у підгрупах засвідчив, що у країнах, де була добра піддатливість до лікування, була явна перевага на користь комбінованого лікування порівняно з країнами, де була погана піддатливість.

WARIS-II. Дослідження WARIS-II (The Warfarin-Aspirin ReInfarction-II Study) було рандомізованим відкритим дослідженням. Понад 3600 пацієнтів з гострим ІМ у 20 шпиталях Норвегії були рандомізовані на одне з трьох видів лікування: варфарин (МНІ від 2,0 до 2,5) плюс аспірин 75 мг/день (n = 1208), варфарин (МНІ від 2,8 до 4,2) (n = 1216) або аспірин 160 мг/день (n = 1206). Пацієнтів залучали між 1994 і 1998 роками, за ними стежили 4 роки. Приблизно половина з цих пацієнтів отримали тромболітичну терапію як лікування в них гострого ІМ. Первинна кінцева точка дослідження була комбінацією смерті, повторного ІМ чи інсульту. Лікування ОА (середній досягнутий МНІ 2,2) плюс аспірин порівняно з самим аспірином знизило сукупну первинну кінцеву точку на 29% (р = 0,0005). Самі оральні антикоагулянти (середній МНІ 2,8) порівняно з аспірином знизили первинну кінцеву точку на 19% (р = 0,028). Частота серйозних кровотеч була суттєво вищою в пацієнтів, що отримували ОА плюс аспірин (0,58% на рік) і самі ОА (0,52% на рік), порівняно з пацієнтами, що отримували сам аспірин (0,15% на рік).

Висока інтенсивність лікування ОА (МНІ > 2,8) на противагу контролю. Були наявні дані 13 досліджень, в які залучили 8140 пацієнтів, щоб порівняти високу інтенсивність лікування ОА з контролем. Серцево-судинна смерть, ІМ чи інсульт виникали у 20,3% пацієнтів, які отримували ОА, на противагу 30,3% пацієнтів, що не отримували ОА, що транслюється в 43% зниження шансів (р < 0,0001). В 11 дослідженнях, в які залучили 7933 пацієнтів, серйозні кровотечі виникли у 4,6% пацієнтів, що отримували ОА, на противагу 0,7% у пацієнтів групи контролю, що відповідає збільшенню шансів у 4,5 разу.

Середня інтенсивність лікування ОА (МНІ від 2 до 3) на противагу контролю. Наявні дані 3 досліджень. Виявили статистично незначуще зниження на 16% СС смерті, ІМ й інсульту серед пацієнтів, які отримували ОА, на противагу контролю (див. рис. 1). Серйозні кровотечі виникли у 3,5% пацієнтів, що отримували ОА, на противагу відсутності кровотеч у контрольній групі, що становить збільшення шансів у 7,67 разу.

img 1

Рис. 1. Лікування ОА середньої інтенсивності на противагу контролю. Клінічними наслідками є СС смерть, інфаркт міокарда чи інсульт. ДІ — довірчий інтервал; COOP — Veterans Administration COOPerative study; df — ступінь свободи; ОА — оральні антикоагулянти; СШ — співвідношення шансів; N — досліджувана популяція; n — підгрупа популяції.

Середня або висока інтенсивність лікування ОА на противагу аспірину. Були наявні дані 6 досліджень (4155 пацієнтів), в яких порівнювали ОА на противагу самому аспірину та оцінювали вплив на смерть, ІМ чи інсульт. Кінцева точка виникла у 13,5% пацієнтів, які отримували ОА, на противагу 16,3% у пацієнтів, що отримували аспірин, наслідком чого стало 21% зниження шансів (р = 0,008) (див. рис. 2). При аналізі даних 10 досліджень, в які залучили 6655 пацієнтів, серйозні кровотечі зросли в 2,1 разу в пацієнтів, які отримували ОА.

img 2

Рис. 2. Лікування ОА середньої-високої інтенсивності на противагу аспірину. Клінічними наслідками є СС смерть, інфаркт міокарда чи інсульт. ASPECT — Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndrome; ДІ — довірчий інтервал; df — ступінь свободи; EPSIM — Enquete de Prevention Secondaire de I’Infarctus du Myocarde; ОА — оральні антикоагулянти; СШ — співвідношення шансів; N — досліджувана популяція; n — підгрупа популяції. WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Середня або висока інтенсивність лікування ОА плюс аспірин на противагу самому аспірину. Були наявні дані 7 досліджень, в які залучили 12333 пацієнтів і оцінювали вплив на комбіновану кінцеву точку СС смерті, ІМ чи інсульту. Кінцева точка виникла у 12,6% пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, на противагу 15,9% пацієнтів, які отримували сам аспірин, наслідком чого стало суттєве 12% зниження шансів (див. рис. 3). Інший аналіз даних 9 досліджень, в які залучили 13 498 пацієнтів, виявив, що серйозні кровотечі виникли у 3,0% пацієнтів, що отримували комбіноване лікування на противагу 1,7% у пацієнтів, які отримували сам аспірин, наслідком чого стало відносне зростання в 1,74 разу.

img 3

Рис. 3. Лікування ОА середньої-високої інтенсивності плюс аспірин на противагу самому аспірину. Клінічними наслідками є СС смерть, інфаркт міокарда чи інсульт. ASPECT — Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndrome; CHAMP — Combination Hemotherapy And Mortality Prevention; ДІ — довірчий інтервал; df — ступінь свободи; ОА — оральні антикоагулянти; СШ — співвідношення шансів; N — досліджувана популяція; n — підгрупа популяції. OASIS — Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes; WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Середня або висока інтенсивність лікування ОА та аспірином на противагу самим ОА. Були наявні дані трьох досліджень, в які залучили 3142 пацієнтів і порівнювали частоту виникнення СС смерті, ІМ чи інсульту. Кінцева точка виникла в 12,5% суб’єктів, що отримували комбіновану терапію, на противагу 14,3% пацієнтів, що отримували самі ОА. Виявили помірне зниження на 14% на користь комбінованого лікування порівняно з самим ОА (див. рис. 4). У чотирьох дослідженнях, в які залучили 3231 пацієнта, не було виявлено суттєвої відмінності в частоті серйозних кровотеч між комбінованою терапією (2,2%) і самим ОА (2,3%).

img 4

Рис. 4. Лікування ОА середньої інтенсивності плюс аспірин на противагу лікуванню ОА середньої-високої інтенсивності. Клінічними наслідками є СС смерть, інфаркт міокарда чи інсульт. ASPECT — Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis; ATACS — Antithrombotic Therapy in Acute Coronary Syndrome; ДІ — довірчий інтервал; df — ступінь свободи; ОА — оральні антикоагулянти; СШ — співвідношення шансів; N — досліджувана популяція; n — підгрупа популяції. WARIS — Warfarin-Aspirin ReInfarction Study.

Лікування ОА низької інтенсивності (МНІ <2,0). У трьох дослідженнях (n = 8435) порівнювали низьку інтенсивність лікування ОА плюс аспірин з самим аспірином. Не було виявлено переваг на користь ОА й аспірину на противагу самому аспірину стосовно комбінованої кінцевої точки СС смерті, ІМ й інсульту. Кінцева точка виникла у 8,8% пацієнтів, що отримували комбіновану терапію, на противагу 9,6% у пацієнтів, що отримували сам аспірин (див. рис. 5). Серйозні кровотечі виникли у 2,3% пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, на противагу 1,8% у пацієнтів, що отримували сам аспірин.

img 5

Рис. 5. Лікування ОА низької інтенсивності плюс аспірин на противагу самому аспірину. Клінічними наслідками є СС смерть, інфаркт міокарда чи інсульт. ДІ — довірчий інтервал; df — ступінь свободи; ОА — оральні антикоагулянти; СШ — співвідношення шансів; N — досліджувана популяція; n — підгрупа популяції. АКШ — аортокоронарне шунтування; CARS — Coumadin Aspirin Reinfarction Study; OASIS — Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes.

Обговорення, значення для клінічної практики і висновки

Цей мета-аналіз рандомізованих клінічних досліджень включає дані від більш ніж 20 000 пацієнтів зі встановленим діагнозом ІХС. Чітке зниження загальної смертності, ІМ й інсультів спостерігали в пацієнтів, які отримували лікування ОА високої інтенсивності (МНІ від 2,8 до 4,8), хоча таке лікування також супроводжувалось суттєвим зростанням серйозних кровотеч. І навпаки, лікування ОА низької інтенсивності (МНІ <2,0) при наявності аспірину не дає жодних переваг на противагу самому аспірину, проте збільшує ризик серйозних кровотеч. Лікування ОА середньої інтенсивності знижувало повторні ішемічні події на 16% порівняно з контролем. Для лікування ОА середньої чи високої інтенсивності зниження СС подій було 21% порівняно з аспірином, а коли його застосовували разом з аспірином, то комбіноване лікування знижувало повторні ішемічні події на 12% порівняно з самим аспірином. Коли порівнювати саме лікування ОА середньої чи високої інтенсивності з комбінованим лікуванням ОА середньої інтенсивності плюс аспірин, то останнє може бути більш ефективним, проте невелика кількість даних не дає змоги це остаточно підтвердити. Немає суттєвого зростання частоти кровотеч при застосуванні комбінації ОА середньої інтенсивності плюс аспірин порівняно з самою терапією ОА. Це підтверджує інші докази стосовно того, що саме ступінь збільшення МНІ, а не одночасне застосування антитромбоцитарних препаратів з ОА призводить до збільшення числа кровотеч. Тому пацієнти, які отримують ОА, повинні бути під пильним моніторингом МНІ.

Цей огляд забезпечує доказ того, що серед пацієнтів з ІХС комбінація терапії ОА середньої інтенсивності плюс аспірин є більш ефективною, ніж сам аспірин, і відносно безпечною. Таку комбінацію треба розглядати для пацієнтів високого ризику з ІХС, включаючи тих, у кого виникає серцево-судинна подія в той час, як вони отримують монотерапію аспірином. Потенціальні переваги терапії ОА стосовно зниження серйозних клінічних подій, таких як ІМ, інсульт і смерть, треба співвідносити з ризиком того, що ОА можуть викликати серйозну кровотечу. Недавно було засвідчено, що подвійна терапія антитромбоцитарними засобами має переваги над самим аспірином стосовно запобігання повторному ІМ, інсульту і СС смерті серед пацієнтів з гострими коронарними синдромами. На нинішній день ще не проведено адекватне порівняння подвійної антитромбоцитарної терапії з лікуванням ОА середньої інтенсивності плюс аспірин, і майбутні дослідження повинні відповісти на це питання.

Підготував Володимир Павлюк