МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Чи вирішено суперечність стосовно застосування блокаторів кальцієвих каналів при ішемічній хворобі серця?

Скорочений виклад

S. A. Doggrell
Expert Opin. Pharmacother 2005;6(5):831-834

1. ВСТУП

Найпоширенішим серцево-судинним захворюванням є гіпертензія, лише у США на нього страждають 43 млн. людей. Гіпертензія є принциповою причиною інсульту і призводить до ішемічної хвороби серця (ІХС) з такими наслідками, як інфаркт міокарда (ІМ) і раптова серцева смерть. Гіпертензія є також одним із основних факторів виникнення серцевої недостатності, ниркової недостатності, крововиливів у сітківку і розшаровуючої аневризми аорти. ІХС лежить в основі стенокардії, яка уражує 6 млн. осіб у США, а нестабільна бляшка у коронарному руслі є основною причиною виникнення ІМ. Гіпертензія і стенокардія часто співіснують.

Блокатори кальцієвих каналів застосовуються для лікування гіпертензії і стенокардії. При лікуванні гіпертензії їх здатність викликати вазодилятацію незалежно від природи вазоконстрикції є корисною для зниження артеріального тиску (АТ). При лікуванні стенокардії блокатори кальцієвих каналів викликають венодилятацію, внаслідок чого знижується навантаження на серце, і цей механізм (а не вазодилятація коронарних артерій) є основним механізмом, через який ці препарати зменшують кількість приступів стенокардії. Однак застосування блокаторів кальцієвих каналів при лікуванні ІХС стало досить суперечливим у 1990-х роках, коли було повідомлено, що блокатор кальцієвих каналів ніфедипін збільшував смертність у пацієнтів з ІХС. Після цього було повідомлено, що короткодіючі блокатори кальцієвих каналів, особливо у високих дозах, збільшують ризик ІМ у гіпертензивних пацієнтів. Було виконано мета-аналіз, з якого зробили припущення, що проблема обмежувалась короткодіючим ніфедипіном, оскільки форми ніфедипіну із сповільненим вивільненням препарату були безпечними при лікуванні м’якої і середньої важкості гіпертензії. З мета-аналізу також зробили припущення, що підвищений ризик серцево-судинних подій у пацієнтів із стабільною стенокардією, які отримували ніфедипін, переважно був наслідком збільшення кількості епізодів стенокардії, але це спостерігали лише у пацієнтів, які приймали короткодіючі препарати ніфедипіну і монотерапію ніфедипіном. Однак негативні знахідки стосовно короткодіючих антагоністів кальцію привели до суттєвого зниження застосування усієї групи антагоністів кальцію.

Як наслідок таких негативних публікацій виникла необхідність проведення великих клінічних досліджень впливу блокаторів кальцієвих каналів на серцево-судинну захворюваність і смертність при лікуванні пацієнтів з ІХС. Недавно були опубліковані два таких дослідження, їх аналіз пропонується в цьому огляді. У дослідженні ACTION* (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine) оцінювали ефекти тривалодіючої форми ніфедипіну у вигляді гастроінтестинальної терапевтичної системи (ніфедипін-GITS) у пацієнтів із стабільною симптоматичною ішемічною хворобою серця (ІХС) і було зроблено висновок про безпечність цього препарату. У дослідженні CAMELOT** (The Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) порівнювали блокатор кальцієвого каналу амлодипін*** та інгібітор АПФ еналаприл у нормотензивних пацієнтів з ІХС; було зроблено висновок, що амлодипін може мати певні переваги над еналаприлом у цій популяції пацієнтів.

2. ДОСЛІДЖЕННЯ ACTION

Дослідження ACTION проводилось у клінічних центрах 19 країн, у нього залучали пацієнтів із стенокардією, які були стабільними протягом останнього місяця, але потребували лікування для профілактики приступів стенокардії. Пацієнти, яких включали в дослідження, мали в анамнезі ІМ, підтверджену ангіографією ІХС, але без ІМ в анамнезі, або позитивний тест з навантаженням. Потрібно було, щоб усі пацієнти мали фракцію викиду лівого шлуночка ≤ 40%, проте пацієнтів з явною серцевою недостатністю виключали. Більшість із залучених 7665 пацієнтів були чоловіками (80%). Більше половини мали в анамнезі ІМ, у багатьох був підвищений АТ (≥140/90 мм рт. ст., 87%) і гіперхолестеринемія (63%). До дослідження більшість пацієнтів отримували бета-блокатори (80%) і нітрогліцерин у разі приступів стенокардії, а також органічні нітрати з превентивною метою (38%). Більшість пацієнтів також отримували ліпідознижуючі ліки (68%).

Пацієнтів рандомізували на прийом плацебо або ніфедипіну-GITS у дозі 30 мг/день, причому його дозу при добрій переносимості збільшували до 60 мг/день. Середній термін спостереження в динаміці був 4,9 року. Протягом дослідження ніфедипін-GITS знизив АТ на 6/4 мм рт. ст. і збільшив частоту серцевих скорочень на 1 уд./хв. Не виявили суттєвих відмінностей між групами ніфедипіну-GITS і плацебо стосовно смертності (серцево-судинної і від усіх причин), ІМ, рефрактерної стенокардії, інвалідизуючого інсульту чи частоти виконання черезшкірних коронарних втручань. Однак виявили менше нових випадків застійної серцевої недостатності у групі ніфедипіну-GITS (117 із 3825 пацієнтів), ніж у групі плацебо (158 із 3840 пацієнтів), крім того, кількість коронарографій і аортокоронарних шунтувань була також нижчою у групі ніфедипіну-GITS порівняно з групою плацебо. Частота периферичних реваскуляризацій була дещо вищою у групі ніфедипіну-GITS (187/3825) порівняно з групою плацебо (144/3840). Ніфедипін подовжив середній час, вільний від подій і процедур, на 41 день, і цей ефект спостерігався в усіх наперед визначених підгрупах (у тому числі діабетиків).

Частота припинення лікування була подібною у групі ніфедипіну-GITS (34%) і групі плацебо (31%). Однак більше пацієнтів припинили прийом ніфедипіну з приводу побічних ефектів (ніфедипін: 389 пацієнтів; плацебо: 172 пацієнти). Периферичні набряки і біль голови частіше траплялись у групі ніфедипіну, ніж у групі плацебо (відповідно 139 на противагу 30 і 43 на противагу 20).

Ці результати встановили безпеку ніфедипіну-GITS при лікуванні пацієнтів із стабільною стенокардією. Позитивна роль ніфедипіну-GITS, виявлена в дослідженні ACTION, була підтверджена у пацієнтів, які вже отримували протиангінальні, гіпотензивні і ліпідознижуючі засоби.

3. CAMELOT

3.1. Вступ

Тоді як у 1990-х роках “мода” на довготривале застосування антагоністів кальцію спадала, зростало застосування інгібіторів АПФ при ІХС. Дослідження довели, що в пацієнтів високого ризику (більшість з них мали ІХС) раміприл і периндоприл поліпшували клінічні наслідки. Мета-аналіз і огляди досліджень інгібіторів АПФ і блокаторів кальцієвих каналів не встановили чітко, яка група препаратів має переваги при лікуванні гіпертензії і/або ІХС. Тому була необхідність у додаткових безпосередніх дослідженнях з метою порівняння цих груп препаратів. У дослідженні CAMELOT порівнювали амлодипін і еналаприл у специфічній популяції пацієнтів з ІХС, а саме тих, які не мали високого АТ.

3.2. Методи і результати

Дослідження CAMELOT проводилось у 100 центрах Північної Америки. Залучали пацієнтів, які потребували ангіографії, мали одну або більше бляшок у коронарній артерії і діастолічний АТ <100 мм рт. ст. з лікуванням або без нього. Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину та блокатори кальцієвих каналів, які застосовувались для лікування гіпертензії, замінювали на інші засоби (діуретики, бета-блокатори). Виключали пацієнтів, які мали стеноз лівої основної коронарної артерії > 50%, фракцію викиду лівого шлуночка < 40% і середньої важкості або важку серцеву недостатність. Середній вік пацієнтів становив 58 років, переважно це були чоловіки. 60% залучених пацієнтів мали в анамнезі гіпертензію, менше половини мали в анамнезі ІМ (38%) і діабет (18%). Більшість пацієнтів приймали аспірин (95%) і статин (83%).

Пацієнти (n =1997) були рандомізовані на прийом амлодипіну (10 мг), еналаприлу (20 мг) чи плацебо. Вихідний АТ становив 129/78 мм рт. ст., контролювали його переважно за допомогою бета-блокаторів і діуретиків. Протягом 24 місяців дослідження АТ мінімально зріс у групі плацебо (0,7/0,5 мм рт. ст.) і був знижений аналогічно у групі амлодипіну (–4,8/–2,5 мм рт. ст.) і еналаприлу (–4,9/–2,4 мм рт. ст.).

Первинною кінцевою точкою була частота серцево-судинних подій, ці події включали серцево-судинну смерть, нефатальний ІМ, реанімовану зупинку серця, коронарну реваскуляризацію, госпіталізації з приводу стенокардії чи застійної серцевої недостатності, інсульт чи транзиторну ішемічну атаку, а також уперше діагностоване захворювання периферичних артерій. Ця первинна кінцева точка виникла відповідно у 151 (23,1%), 110 (16,6%) і 136 (20,2%) пацієнтів у групі плацебо, амлодипіну та еналаприлу, причому єдиною суттєвою відмінністю було зниження у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо. Це зниження в основному представляло зниження частоти коронарних реваскуляризацій і госпіталізацій з приводу стенокардій у групі амлодипіну порівняно з групою плацебо. Аналіз у підгрупах засвідчив, що амлодипін мав переваги порівняно з плацебо незалежно від віку, статі чи АТ.

У 274 пацієнтів виконали внутрішньосудинне ультразвукове дослідження цільової коронарної артерії до лікування і через 24 місяці. Кінцевою точкою був відсоток змін об’єму атероми, який не відрізнявся між групами: відповідно 1,3; 0,5 і 0,8% для плацебо, амлодипіну та еналаприлу. У підгрупі пацієнтів з вихідним систолічним АТ вище середнього зростання об’єму атероми у групі амлодипіну (0,2%) було суттєво меншим, ніж у групі плацебо (2,3%). Еналаприл не запобігав прогресуванню атероми в цій підгрупі.

Обидва види лікування добре переносились. Гіпотензія частіше виникала при лікуванні еналаприлом (9,5%), ніж при інших видах лікування (3,3%), тоді як периферичні набряки були більш поширеними при лікуванні амлодипіном (32,4%), ніж при інших видах лікування (9,5%). Прийом еналаприлу припинили з приводу кашлю 3,9% пацієнтів, тоді як прийом амлодипіну з приводу набряків припинили 5,0% пацієнтів.

3.3. Обговорення

Автори наголосили, що переваги амлодипіну в дослідженні CAMELOT були виявлені на фоні оптимального лікування ліпідів за допомогою статинів і застосування аспірину і бета-блокаторів у більшості пацієнтів. Імовірно, зниження частоти ішемічного болю за грудиною при застосуванні амлодипіну запобігло госпіталізаціям і подальшим процедурам реваскуляризації.

Автори також зазначили, що амлодипін має довший час півіснування, ніж еналаприл, і тому він може мати ліпший гіпотензивний ефект уночі і рано-вранці, коли виникає більшість коронарних подій.

4. ДУМКА ЕКСПЕРТА

4.1. Чи є еналаприл правильним вибором у пацієнтів з ІХС

У пацієнтів високого ризику (багато з яких мають ІХС) поліпшення клінічних наслідків було засвідчено для раміприлу і периндоприлу. Немає великих досліджень, які б засвідчили, що еналаприл знижує серцево-судинні ускладнення в пацієнтів з ІХС. Тому доцільно було б порівнювати при ІХС блокатори кальцієвих каналів з раміприлом або периндоприлом.

4.2. Ніфедипін на противагу амлодипіну

Дослідження ACTION засвідчило, що було менше випадків явної серцевої недостатності, коронарографій і АКШ у групі ніфедипіну-GITS порівняно з групою плацебо в пацієнтів із стенокардією, більшість з яких мали гіпертензію. Дослідження СAMELOT засвідчило зниження частоти коронарних реваскуляризацій і госпіталізацій з приводу стенокардії при застосуванні амлодипіну порівняно з плацебо у пацієнтів з ІХС і нормотензією або контрольованою гіпертензією. Автори дослідження CAMELOT зробили припущення, що амлодипін має більші переваги, ніж ніфедипін-GITS, при ІХС, а також про те, що додаткові переваги амлодипіну можуть бути наслідком інших ефектів, крім блокади кальцієвих каналів (а саме, антиоксидантної дії та інгібування проліферації гладких м’язів). Оскільки вказані тривалодіючі блокатори кальцієвих каналів досліджувались у дещо відмінних популяціях пацієнтів і не виконували прямого порівняння між ними, то трохи зарано робити припущення про переваги амлодипіну над ніфедипіном-GITS при лікуванні ІХС.

4.3. Чи вирішено суперечність стосовно застосування блокаторів кальцієвих каналів при ішемічній хворобі серця?

Мета-аналіз, дослідження ACTION і CAMELOT, а також інші клінічні дослідження встановили, що блокатори кальцієвих каналів, інші, ніж короткодіючі форми ніфедипіну, є безпечними при лікуванні пацієнтів з ІХС. Під час суперечки стосовно застосування при лікуванні ІХС блокаторів кальцієвих каналів використовували інгібітори АПФ, і тепер виникло питання, які препарати мають ліпші довготривалі клінічні наслідки — антагоністи кальцію чи інгібітори АПФ? Дослідження CAMELOT свідчить, що амлодипін є ліпшим, ніж еналаприл. Враховуючи той факт, що блокатори кальцієвих каналів первинно застосовувались для зниження кількості приступів стенокардії (ефект, не властивий інгібіторам АПФ), можливо, більш відповідним питанням було би таке: чи мають блокатори кальцієвих каналів та інгібітори АПФ взаємодоповнюючі позитивні коротко- і довготривалі ефекти при лікуванні ІХС? Доцільно провести клінічні дослідження, щоб відповісти на ці питання.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Див. також: Медицина світу, т. XVII, ч. 3, с. 186–194.
  • **Див. також: Медицина світу, т. XVII, ч. 6, с. 437–446.
  • ***Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою НОРВАСК.