АТЕНОЛОЛ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ:
ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ЭТО МУДРЫМ ВЫБОРОМ?

Сокращенное изложение

B.Carlberg, O.Samuelsson, L.H.Lindholm
Lancet 2004; 364:1684-1689

Вступление. β-адреноблокаторы уже в течение длительного времени рассматриваются в качестве хорошо установленных антигипертензивных препаратов первой линии.1 Атенолол был одним из наиболее широко использовавшихся в клинике β-адреноблокаторов, он часто служил препаратом сравнения в рандомизированных контролируемых исследованиях, посвященных лечению АГ.2-5 В последние годы, однако, появились сомнения в том, что атенолол может являться удачным препаратом первой линии в лечении АГ.6 Так, в исследовании LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction), лосартан оказался значительно более эффективным, чем атенолол, у лиц, имевших АГ с гипертрофией левого желудочка.4 Дискутабельной остается причина этих различий: их связывают как с особенно выраженным благоприятным эффектом лосартана, так и с явно слабым эффектом атенолола.7 Под сомнение ставятся сейчас благоприятные влияния атенолола и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.8 В этой связи целью настоящего анализа явилась оценка эффектов атенолола на сердечно-сосудистую смертность и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ по данным опубликованных рандомизированных исследований.

Методы. Мы анализировали рандомизированные контролируемые исследования, где рассматривалось влияние атенолола на сердечно-сосудистый риск у пациентов с первичной АГ. Для поиска таких исследований использовали сообщения из Кокрановской библиотеки, системы MEDLINE, крупных руководств, а также данные, полученные при личном общении с авторитетными исследователями в области АГ.

Критериями отбора исследований для включения в настоящий мета-анализ были: (1) первичная АГ, (2) рандомизированный контролируемый протокол, (3) критерии оценки прогноза, включавшие инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистую смерть, (4) изолированное использование атенолола в качестве препарата первой линии в одной из ветвей исследования. Статистический анализ включал оценку степени снижения относительного риска в группах, получавших различные варианты лечения. Гетерогенность исследований оценивалась по критерию χ2.

Результаты. На начальном этапе были выявлены 17 рандомизированных контролируемых исследований, в которых атенолол использовался в качестве одной из ветвей лечения при АГ (см. панель). Пять из этих исследований были исключены, поскольку в них атенолол представлял одну из двух или более лекарственных альтернатив в одной и той же ветви лечения АГ.9-13 Еще одно исследование было исключено, так как в нем сравнивались не отдельные лекарственные препараты, но комбинированные режимы антигипертензивной терапии.14 И наконец, еще три исследования были исключены, поскольку атенолол в их протоколах добавлялся к ранее назначенным препаратам.15-17

Среди отобранных для анализа восьми исследований в двух18,19 наблюдались пациенты, перенесшие инсульты; большинство из них имели АГ. В одном исследовании2 имелись три ветви, где атенолол сравнивался как с плацебо, так и с тиазидовым диуретиком. В трех исследованиях группы атенолола сравнивались с группами плацебо18,19 или с группой, не получавшей лечения.20 Еще в четырех исследованиях3,4,21,22 атенолол сравнивался с другими антигипертензивными препаратами.

В таблице представлена характеристика исследований, где атенолол сравнивался с плацебо или с отсутствием терапии; на рисунке 1 показаны результаты мета-анализа в отношении влияния атенолола на прогноз. Исследования, сравнивавшие атенолол с плацебо или с отсутствием терапии, включали 6825 пациентов, за которыми наблюдали в среднем в течение 4,6 года. Несмотря на то, что степень снижения артериального давления (АД) между группами, получавшими атенолол и не получавшими его, значительно различалась, не было отмечено отличий между группами в уровнях общей смертности (относительный риск 1,01 [95% доверительный интервал 0,89–1,15]), сердечно-сосудистой смертности (0,99 [0,83–1,18]) и частоте развития инфаркта миокарда (0,99 [0,83–1,18]). Частота развития инсультов, однако, имела тенденцию к более низким значениям на фоне приема атенолола в сравнении с отсутствием его приема (0,85 [0,72–1,01]). Исследованием, где снижение риска инсультов на фоне приема атенолола было наиболее существенным, явилось исследование HEP (Hypertension in Elderly Patients), в котором частота инсультов была ниже на 43% в группе атенолола по сравнению с группой, не получавшей антигипертензивного лечения. Однако большая часть (60%) пациентов, рандомизированных в этом исследовании на прием атенолола, в добавление к нему также получала и другие антигипертензивные препараты. В этом исследовании в сопоставлении с другими (см. таблицу) было наиболее значительным различие в степени снижения АД (на 18/11 мм рт. ст. ниже в группе атенолола по сравнению с группой, не получавшей лечения).

Таблица. Исследования, включенные в мета-анализы

Исследование Год публикации Число пациентов Средний возраст (лет) Срок наблюдения (лет) Доза атенолола Препарат сравнения Исходное АД (мм рт. ст) Среднее снижение АД на атенололе (мм рт. ст.)

Атенолол в сравнении с плацебо или отсутствием лечения

HEP

1986

884

68,8

4,4

100

Открытый контроль

197/99

–18,0/–11,0

MRC Old

1992

3748

70,3

5,8

50-100

Плацебо

183/91

–13,5/–7,0

Dutch TIA

1993

1473

52% >65

2,6

50

Плацебо

158/91

–5,8/–2,9

Test

1994

720

70,4

2,6

50

Плацебо

161/89

–4,0/–3,0

ВСЕГО:

6825

70,0

4,6

Атенолол в сравнении с другим антигипертензивным лечением

HAPPY

1988

3203

52,2

3,0

100

ГХТ* 50 мг или БФМ* 5 мг

166/107

0/–1,0

MRC Old

1992

2183

70,3

5,8

50-100

ГХТ 25 мг

183/91

–1,0/0,5

UKPDS

1998

758

56,2

9

50-100

Каптоприл 50-100 мг

159/94

–1,0/–1,0

LIFE

2002

9193

66,9

4,8

50-100

Лосартан 50-100 мг

174/99

1,1/0,2

ELSA

2002

2334

56,0

3,75

50-100

Лацидипин 4-6 мг

163/101

–0,2/0,1

ВСЕГО:

17671

62,8

4,6

Примечания: ГХТ — гидрохлортиазид; БФМ — бендрофлюметиазид.


img 1

Рисунок 1. Исходы лечения атенололом в сравнении с плацебо или отсутствием лечения.


img 2

Рисунок 2. Исходы лечения атенололом в сравнении с другим антигипертензивным лечением.


В таблице также представлена характеристика исследований, в которых проводилось сравнение атенолола с другими антигипертензивными препаратами; данные мета-анализа этих исследований представлены на рисунке 2. При сравнении атенолола с другими антигипертензивными препаратами (в целом 17 671 пациент, наблюдение на протяжении в среднем 4,6 года) существенных отличий в степени уменьшения уровней АД между группами, получавшими различные режимы терапии, выявлено не было. Нами отмечены достоверно более высокие уровни общей летальности (1,13 [1,02–1,25]), развития инсультов (1,30 [1,12–1,50]), а также тенденция к повышению сердечно-сосудистой смертности (1,16 [1,00–1,34]) на фоне приема атенолола в сравнении с приемом других антигипертензивных препаратов.

Поскольку исследование LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction) включало почти такое же количество пациентов, что и все остальные включенные в эту часть анализа исследования вместе взятые, и поскольку в этой связи его данные могли оказать большое влияние на общие результаты мета-анализа, нами проводилась раздельная оценка данных LIFE и остальной группы исследований (см. рисунок 2). Как видно из рисунка, различие между атенололом и другими антигипертензивными препаратами было сходным как без учета данных LIFE, так и с учетом этих данных.

Обсуждение. Проведенный нами анализ подвергает сомнению точку зрения о том, что атенолол является удачным препаратом для лиц с АГ. Кроме того, данные этого анализа свидетельствуют против выбора атенолола в качестве препарата сравнения для исследований влияния антигипертензивных препаратов на прогноз при АГ. Следует отметить, что превосходство атенолола по сравнению с плацебо или с отсутствием антигипертензивной терапии в снижении АД не нашло отражения в его положительном влиянии на смертность и на частоту развития инфарктов миокарда. Единственным исследованием, показавшим преимущества атенолола, явилось открытое исследование HEP, в нем частота инсультов у пациентов, получавших атенолол, оказалась на 43% ниже в сравнении с лицами, не получавшими антигипертензивной терапии. Однако в этом исследовании лишь меньшинство пациентов из группы атенолола получало его в виде монотерапии; кроме того, различия между группами в степени снижения АД были особенно выраженными. При сопоставлении атенолола с различными антигипертензивными средствами он оказывался существенно менее благоприятным в сравнении с другими препаратами по всем анализировавшимся параметрам прогноза, за исключением риска развития инфаркта миокарда, где влияние режимов терапии оказалось сравнимым.

Влияние атенолола на уровни АД не менее выражено, чем у других антигипертензивных препаратов.26,27 Однако атенолол обладает рядом характеристик, которые могут объяснить данные настоящего мета-анализа. Во-первых, атенолол отличается от других β-адреноблокаторов низкой липофильностью. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что способность β-адреноблокатора предупреждать развитие фибрилляции желудочков зависит от его количества, поступающего в центральную нервную систему.28,29 Гидрофильный атенолол очень незначительно проникает в нервную систему. Положительное влияние на риск ишемической болезни сердца, отмеченное для метопролола в сравнении с тиазидовым диуретиком в исследовании MAPHY (в отличие от атенолола в исследовании HAPPHY30), объясняется именно с точки зрения различий в липофильности между атенололом и метопрололом.31 Опубликованный ранее мета-анализ исследований, оценивавших эффекты β-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, показал, что метопролол, тимолол и пропранолол значительно уменьшают смертность при длительном применении.8 Атенолол не показал такого превентирующего эффекта, вследствие чего был сделан вывод о том, что атенолол не имеет адекватного обоснования для длительного использования у постинфарктных больных.8

Во-вторых, по доступным нам данным, для атенолола отсутствуют представительные данные о влиянии на гипертрофию левого желудочка при длительном применении. Наиболее крупный мета-анализ эффектов различных классов антигипертензивных средств на массу миокарда левого желудочка недавно показал, что β-адреноблокаторы, возможно, оказывают меньший по выраженности благоприятный эффект в отношении регрессии гипертрофии левого желудочка в сравнении с другими классами препаратов.32 В-третьих, для многих антигипертензивных средств установлены благоприятные эффекты на развивающиеся при АГ процессы ремоделирования и эндотелиальной дисфункции в артериях малого калибра, однако такие эффекты не наблюдались при использовании атенолола.33-35 В недавнем исследовании сообщалось о том, что если пациентов с АГ, длительное время получавших атенолол, переводили на лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II, то в артериях резистивного типа наблюдалось уменьшение соотношения толщины стенки к диаметру просвета сосуда, а также повышение эндотелий-зависимой релаксации.36

В нашем анализе не оценивались эффекты других β-адреноблокаторов при АГ. Благоприятное влияние иных β-адреноблокаторов на прогноз у лиц с сердечной недостаточностью37, 38 и после инфаркта миокарда8 хорошо документировано. Однако в крупных исследованиях, посвященных АГ, лишь немногочисленные исследователи изучали влияние на прогноз отдельных представителей класса β-адреноблокаторов. Вместо этого β-адреноблокаторы обычно рассматриваются совокупно,6 что отражено, в частности, и в недавних рекомендациях по лечению АГ.1 В целом ряде скандинавских исследований — STOP,9 CAPPР,11 NORDIL12 и STOP-210 нет возможности подразделить β-адреноблокаторы на отдельные категории.

С учетом данных представленного мета-анализа и установленных эффектов атенолола при других сердечно-сосудистых поражениях мы сомневаемся в том, что атенолол является подходящим антигипертензивным препаратом первой линии, а также в том, что он является удачным выбором в качестве препарата сравнения для исследований, где оценивается влияние лечения на прогноз при АГ.

Подготовил А. Багрий

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  • 1. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens.- 2003.-Vol. 21.-P.1011-1053
  • 2. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results // Brit.Med.J. -1992.-Vol.304.-P.405-412
  • 3. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 // Brit.Med.J.- 1998.-Vol.317.-P.713-720
  • 4. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet.-2002.-Vol. 359.-P. 995-1003
  • 5. Sever P., Dahlof P., Poulter N.R. et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: a brief history, rational, and outline protocol // J. Human Hypertens. 2001.-Vol. 15 (suppl 1).- S11-S12
  • 6. Messerli F.H., Beevers D.G., Franklin S.S., Pickering T.G. Beta-blockers in hypertension: the emperor has no clothes—an open letter to present and prospective drafters of new guidelines for the treatment of hypertension // Amer. J. Hypertens.- 2003.-Vol.16.-P. 870-873
  • 7. Aronow W.S. Might losartan reduce sudden cardiac death in diabetic patients with hypertension? // Lancet.- 2003.- Vol.362.-P.591-592
  • 8. Freemantle N., Cleland J., Young P., Mason J., Harrison J. β blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit.Med.J.- 1999.-Vol. 318.-P.1730-1737
  • 9. Dahlof B., Lindholm L.H., Hanson L., Schersten B., Ekbom T., Wester P.O. Morbidity and mortality in the Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet.- 1991.-Vol. 338.-P. 1281-1285
  • 10. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet.- 1999.-Vol. 354.-P.1751-1756
  • 11. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) // Lancet.- 1999.-Vol.353.-P.611-616
  • 12. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and ß-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet.- 2000.- Vol.356.-P.359-365
  • 13. Black H.R., Elliott W.J., Grandits G. et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) Trial // J.Amer.Med.Ass.- 2003.- Vol.289.-P.2073-2082
  • 14. Pepine C., Handberg E.M., Cooper-DeHoff R.M. et al. A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // J.Amer.Med.Ass.- 2003.-Vol. 290.-P.2805-2816
  • 15. SHEP Cooperative Research Group: prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J.Amer.Med.Ass.-1991.- Vol.265.-P. 3255-3264
  • 16. Brown M.L., Palmer C.R., Castaigne A. et al Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal In Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet.- 2000.- Vol.356.-P.366-732.
  • 17. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcome in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // J.Amer.Med.Ass.- 2002.-Vol. 288.-P. 2981-2997
  • 18. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke // Stroke.- 1993.-Vol. 24.-P. 543-548.
  • 19. Eriksson S., Olofsson B.O., Wester P.O. Atenolol in the secondary prevention after stroke // Cerebrovasc Dis. -1995.-Vol. 5.-P. 21-25
  • 20. Coope J., Warrender T.S. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care // Brit.Med.J. -1986.-Vol. 293.-P. 1145-1451
  • 21. Wilhelmsen L., Berglund C., Elmfeldf D. et al. Beta-blockers versus diuretics in hypertensive men: main results from the HAPPHY trial // Hypertens.- 1987.- Vol.5.- P.561-572
  • 22. Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial // Circulation.- 2002.- Vol.106.-P. 2422-2427
  • 23. The Steering Committee of the HAPPHY Trial. MAPHY and the two arms of HAPPHY // J.Amer.Med.Ass.- 1989.-Vol. 262.-P. 3273-3274
  • 24. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone // J.Amer.Med.Ass.- 2000/-Vol. 283.-P. 1967-1975
  • 25. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Diuretic versus α-blocker as first-step antihypertensive therapy: final results from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // Hypertension.- 2003.- Vol.42.-P. 239-246
  • 26. Law M.R., Wald N.J., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // Brit.Med.J.- 2003.-Vol. 326.-P. 1427-1434
  • 27. Law M.R., Wald N.J., Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and strokes: a new preventive strategy // Health Technol. Assess.- 2003.-Vol. 7.-: no 31.
  • 28. Parker G.W., Michael L.H., Hartley C.J., Skinner J.E., Enrman M.L. Central beta-adrenergic mechanisms may modulate ischemic ventricular fibrillation in pigs // Circ.Res.-1990; Vol.66.-P. 259-270
  • 29. Ablad B., Bjuro T., Bjorkman J.A., Edstrom T., Olsson G. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone // J. Amer. Coll. Cardiol.- 1991;.-Vol.17 (suppl).-P. 165
  • 30. Wikstrand J., Warnhold I., Olsson G. et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension: mortality results from the MAPHY study // J.Amer.Med.Ass.- 1988.- Vol.259.- P.1976-1982
  • 31. Wikstrand J., Berglund G., Tuomilehto J. Beta-blockade in the primary prevention of coronary heart disease in hypertensive patients: review of present evidence // Circulation.- 1991.-Vol. 84 (suppl 6).-P.193-100
  • 32. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P., Messerli F.H., Schmeider R.E. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Amer. J. Med. -2003.-Vol. 115.-P.41-46
  • 33. Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. Progressive improvement in the structure of resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin I-converting inhibitor. Comparison with effects of a beta-blocker // Amer. J. Hypertens.- 1995.-Vol. 8.-P. 229-236
  • 34. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan // Circulation.- 2000.-Vol. 101.-P.1653-1659
  • 35. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Sudano I., Salvetti A. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension // Curr. Hypertens. Rep.- 2000.- Vol.2.-P.64-70
  • 36. Schiffrin E.L., Park J.B., Pu Q. Effect of crossing over hypertensive patients from a beta-blocker to an angiotensin receptor antagonist on resistance artery structure and on endothelial function // J. Hypertens.- 2002.-Vol.20.-P.71-78
  • 37. CIBIS-I1 Investigators and Committees. The Cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIB1S-II): a randomised trial // Lancet.- 1999.- Vol.353.-P. 9-13
  • 38. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet.- 1999.-Vol. 353.-P. 2001-2007

Панель. Исследования, соответствующие критериям поиска

ИССЛЕДОВАНИЯ, СРАВНИВАЮЩИЕ АТЕНОЛОЛ С ПЛАЦЕБО ИЛИ ОТСУТСТВИЕМ ЛЕЧЕНИЯ

HEP (Treatment of Hypertension in Elderly Patients in Primary Care)

Пожилые пациенты с гипертензией (в возрасте 60–79 лет), рандомизированные в группы атенолола и контроля. Открытое исследование с контрольной группой без лечения. Тиазидовые диуретики были добавлены к атенололу у 60% пациентов.

Dutch TIA Trial (The Dutch Transitory Ischemic Attack Trial)

Пациенты с ТИА* или нетяжелым инсультом, рандомизированные в группы атенолола и плацебо. Не у всех пациентов была артериальная гипертензия, но исходное АД** в среднем составляло 157/91 мм рт. ст.

TEST (Tenormin after Stroke and TIA)

Пациенты, перенесшие ТИА или с нетяжелым инсультом и АД больше 140/85 мм рт. ст., рандомизированные в группы атенолола и плацебо.

MRC Old (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults)

Пациенты в возрасте 65-74 лет, рандомизированные в группы атенолола, гидрохлортиазида или плацебо. Тиазидовые диуретики были добавлены к атенололу у 16% пациентов.

ИССЛЕДОВАНИЯ, СРАВНИВАЮЩИЕ АТЕНОЛОЛ С ДРУГИМИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ СРЕДСТВАМИ

MRC Old (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults)

Пациенты в возрасте 65-74 лет, рандомизированные в группы атенолола, гидрохлортиазида или плацебо. Тиазидовые диуретики были добавлены к атенололу у 16% пациентов.

UKPDS (UK Prospective Diabetes Study)

Пациенты с гипертензией и сахарным диабетом II типа, рандомизированные в группы атенолола и каптоприла.

ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis)

Основная цель исследования – сравнить эффекты атенолола и БКК** лацидипина на толщину интимы-медии сонной артерии у пациентов с гипертензией. В ходе исследования изучались 142 сердечно-сосудистые конечные точки.

HAPPY (The Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trial)

Пациенты с гипертензией, рандомизированные в группы β-блокатора или диуретика. Некоторые центры использовали или только атенолол, или только метопролол в ветви β-блокатора (а также или бендрофлюметиазид, или гидрохлортиазид в ветви диуретика). Результаты всех центров опубликованы совместно. Единственное исключение — общая смертность, для которой были отдельно представлены данные для атенолола в сравнении с диуретиком.

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction study)

Пациенты с гипертензией и гипертрофией левого желудочка, рандомизированные в группы атенолола и лосартана.

Панель. Исследования, соответствующие критериям поиска (продолжение)

ИССЛЕДОВАНИЯ, ИСКЛЮЧЕННЫЕ В СВЯЗИ С ТЕМ, ЧТО АТЕНОЛОЛ БЫЛ ОДНИМ ИЗ НЕСКОЛЬКИХ ПРЕПАРАТОВ ПЕРВОЙ ЛИНИИ В ОДНОЙ ВЕТВИ ЛЕЧЕНИЯ

STOP (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension)

Пожилые пациенты, рандомизированные в группы антигипертензивного лечения или плацебо на основе двойного слепого дизайна. Различные центры использовали или атенолол, метопролол, пиндолол, или гидрохлортиазид/амилорид в качестве первого препарата.

STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension 2)

Пожилые пациенты, рандомизированные в группы лечения ингибитором АПФ***, БКК или стандартной терапии. Стандартная терапия включала (по выбору исследователя): атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлортиазид/амилорид.

CAPP (The Captopril Prevention Project)

Пациенты с гипертензией, рандомизированные в группы каптоприла и другой терапии, включающей диуретик или β-блокатор, преимущественно бендрофлюметиазид, гидрохлортиазид, атенолол или метопролол.

NORDIL (The Nordic Diltiazem study)

Пациенты с гипертензией, рандомизированные в группы дилтиазема и другой терапии, включающей диуретик или β-блокатор.

CONVINCE (The Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points trial)

Пациенты, рандомизированные в группы верапамила и атенолола или гидрохлортиазида (в соответствии с предпочтением исследователей).

INVEST (The International Verapamil-Trandolapril Study)

Пациенты с гипертензией и ишемической болезнью сердца, рандомизированные в группы верапамила с добавлением трандолаприла или атенолола с гидрохлортиазидом. INVEST, однако, планировалось как сравнение стратегии применения нескольких препаратов, чем индивидуальных средств.

ИССЛЕДОВАНИЯ, ИСКЛЮЧЕННЫЕ В СВЯЗИ С ТЕМ, ЧТО АТЕНОЛОЛ БЫЛ ПРЕПАРАТОМ ВТОРОЙ ЛИНИИ

SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly Program)

Пожилые пациенты, рандомизированные в группы лечения хлорталидоном или плацебо. Атенолол был препаратом второй линии после хлорталидона.

INSIGHT (The International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment)

Пациенты с гипертензией, рандомизированные в группы нифедипина- GITS и гидрохлортиазида/амилорида. Атенолол был препаратом второй линии в обеих группах лечения.

ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

Пациенты с гипертензией, рандомизированные в группы хлорталидона, амлодипина, лизиноприла и доксазозина. Если целевое АД не было достигнуто с помощью препарата первой линии, атенолол был одним из трех препаратов второй линии во всех ветвях лечения.


*ТИА – транзиторная ишемическая атака.

**АД – артериальное давление.

***БКК – блокатор кальциевых каналов.

МОЖНО ЛИ ГОВОРИТЬ ОБ “ЭФФЕКТЕ КЛАССА”
В ОТНОШЕНИИ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО ВЛИЯНИЯ
β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ ПРОГНОЗ?

Багрий А. Э., Вишнивецкий И. И.
Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького.

Насколько правомочно понятие “эффект класса” в отношении влияния препаратов на прогноз? В настоящее время стандартным подходом к выбору лекарственных средств в клинике внутренних болезней стала опора на данные “доказательной медицины”, т. е. на результаты крупных рандомизированных исследований. Такие исследования требуют огромных затрат, в силу чего проводятся далеко не с каждым, но лишь с некоторыми из препаратов той или иной фармакотерапевтической группы. Вопрос о том, насколько правомочно перенесение данных, полученных в отношении какого-либо конкретного препарата, на другой (возможно, весьма близкий по фармакологическим свойствам) из этой же группы, продолжает активно дискутироваться.

Сложность проблемы усугубляется тем, что эта дискуссия находится в поле пристального внимания (и протекает при непосредственном участии) фармацевтических корпораций. По мнению одного из крупных экспертов в области планирования рандомизированных исследований J. A. Staessen, “скрытое проникновение коммерческих побуждений в научные обоснования клинических исследований увеличивает вероятность односторонней интерпретации их результатов”. При этом компании, производящие препараты, которые хорошо себя проявили в рандомизированных исследованиях, заинтересованы в том, чтобы не экстраполировать благоприятные данные о “своем” препарате не только на близкие к нему по группе лекарственные средства, но и на генерические препараты других производителей. Напротив, компании, препараты которых не имеют масштабных положительных свидетельств “доказательной медицины”, поддерживают противоположную позицию. Для обоснования этой позиции используется понятие “эффект класса”, предполагающее сходство клинических (в том числе связанных со влиянием на прогноз) эффектов у препаратов, близких в фармакологическом отношении. Возможно, что однозначного решения этой дискуссии в приложении ко всем аспектам проблемы быть и не может: в части случаев, безусловно, оправдана первая из приведенных точек зрения, в некоторых ситуациях (например, для высококачественных генерических препаратов) можно в определенной мере согласиться со второй точкой зрения.

За последние годы накоплен значительный массив данных, которые обосновывают мнение об отсутствии “эффекта класса” в отношении влияния на прогноз для целого ряда широко используемых групп лекарственных средств. Достаточно убедительными являются примеры коксибов (рофекоксиб, в отличие от целекоксиба, показал увеличение сердечно-сосудистого риска — 2004 г.); ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (трандолаприл, в отличие от рамиприла и периндоприла, не улучшал прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) — 2004 г.); статинов (церивастатин, в отличие от других препаратов этой группы, ассоциировался с выраженным повышением частоты развития рабдомиолиза — 2002 г.).

β-адреноблокаторы (β-АБ) характеризуются значительной фармакологической гетерогенностью (наличие или отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСМА), адренорецепторная селективность, липофильность, наличие дополнительных свойств, особенности фармакокинетики), что не позволяет ожидать от них однотипного влияния на сердечно-сосудистый прогноз. Широко известны данные о том, что β-АБ, обладающие ВСМА, в отличие от препаратов без ВСМА, могут ухудшать прогноз у пациентов с ИБС. Среди β-АБ III поколения, исследовавшихся у больных с СН, буциндолол в исследовании BEST не показал благоприятного влияния на прогноз, в то время как карведилол (исследования US Carvedilol, COPERNICUS, COMET) и небиволол (исследование SENIORS) способствовали улучшению прогноза. Данные последних мета-анализов свидетельствуют о том, что у атенолола, вероятно, отсутствуют благоприятные эффекты на степень сердечно-сосудистого риска у постинфарктных пациентов и у больных с артериальными гипертензиями (АГ).

Какие из β-адреноблокаторов имеют доказательства благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз? В настоящее время мы располагаем достаточными данными “доказательной медицины” о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз следующих β-АБ:

  • у больных с острым коронарным синдромом — метопролола, пропранолола, атенолола, карведилола;
  • у постинфарктных пациентов — карведилола, метопролола, пропранолола, тимолола;
  • у лиц с сердечной недостаточностью — карведилола, метопролола CR/XL, бисопролола и небиволола;
  • у больных с АГ — метопролола и пропранолола.

Очевидно, можно говорить об определенном приоритете перечисленных препаратов при выборе β-АБ у кардиологических пациентов. Это особенно важно в отношении больных, относящихся к группам высокого риска, т. е. лиц с острым коронарным синдромом, постинфарктных, имеющих сердечную недостаточность, сахарный диабет.

Позиции атенолола в кардиологии после мета-анализов Freemantle N. et al. и Carlberg B. et al. Атенолол входит в число β-АБ, которые, в соответствии с действующими в настоящее время международными рекомендациями, используются в лечении АГ и ИБС. В крупнейшем мета-анализе Freemantle N. et al., который охватывал 54 234 пациента, атенолол (в отличие от метопролола, пропранолола, тимолола) не показал благоприятных эффектов на прогноз у постинфарктных пациентов. По данным мета-анализа Carlberg B. et al., у лиц с АГ использование атенолола, несмотря на снижение артериального давления (АД), не сопровождается снижением общей и сердечно-сосудистой смертности, а также риска развития инфаркта миокарда в сравнении с плацебо (6 825 пациентов). В этом же мета-анализе на фоне приема атенолола в сопоставлении с приемом других антигипертензивных препаратов (17 671 пациент) при сравнимой степени снижения АД отмечены существенно более высокие уровни общей смертности, инсультов, тенденция к увеличению сердечно-сосудистой смертности.

В свете результатов столь обширных и корректно проведенных мета-анализов можно констатировать отчетливое ослабление позиций атенолола в лечении АГ и ИБС. Следует ожидать уменьшения применения атенолола у больных с хронической ИБС при наличии высокого сердечно-сосудистого риска (например, у постинфарктных больных), а также у лиц с АГ. Для замены атенолола предпочтение следует отдавать препаратам, которые способствуют уменьшению степени сердечно-сосудистого риска.

Влияние атенолола на прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью не оценивалось в крупных рандомизированных исследованиях. В связи с отсутствием каких-либо данных на этот счет атенолол не должен применяться в лечении таких больных.

Заключение. В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства наличия “эффекта класса” в отношении благоприятного влияния β-АБ на сердечно-сосудистый прогноз. С учетом данных недавних мета-анализов о нейтральных или негативных эффектах атенолола на прогноз у постинфарктных больных и у лиц с АГ можно ожидать сокращения его использования у этих категорий пациентов.

Список литературы находится в редакции.