КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

ПОРІВНЯННЯ ВПЛИВУ КАБЕРГОЛІНУ* І БРОМОКРИПТИНУ
НА РІВЕНЬ ПРОЛАКТИНУ У ХВОРИХ З ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЄЮ


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ДОСТІНЕКС.


Скорочений виклад

Sabungu T., Frikan E., Tasan E., Hatemi H.
Comparison of the Effects of Cabergoline and Bromocriptine on Prolactin Levels
in Hyperprolactinemic Patients
Internal Medicine 40: 857-861, 2001.

Гіперпролактинемія — це найпоширеніша ендокринна патологія гіпоталамо-гіпофізарної осі. У жінок вона трапляється частіше, ніж у чоловіків. Клінічними симптомами гіперпролактинемії є аменорея, неплідність, галакторея у жінок, зниження лібідо і імпотенція у чоловіків. Як звичайно, причиною гіперпролактинемії є пролактиносекретуюча аденома гіпофіза (пролактинома), ідіопатична гіперпролактинемія або приймання медикаментів, які порушують біоамінергічну активність, переважно пролактиноінгібіторну дію дофаміну. Інші, менш часті причини, це первинний гіпотироїдизм, гіпоталамічні або гіпофізарні пухлини, які не декретують пролактин і викликають компресію гіпофіза. Ідіопатичну гіперпролактинемію можна лікувати медикаментозно, натомість пролактиноми підлягають медикаментозній, хірургічній або променевій терапії. П’ятнадцять років тому транссфеноїдальні оперативні втручання були для пацієнтів з пролактиномами лікуванням вибору. Хоч хірургічна резекція аденом потенційно може забезпечити одужання, насправді його спостерігали лише в меншої частки пацієнтів з великими пухлинами та асоціювалося з ризиком рецидиву у всіх пацієнтів. Гіперпролактинемія рецидивує через 1–5 років після оперативного втручання у 10–50% пацієнтів з мікропролактиномами і 20–91% хворих з макропролактиномами. Променева терапія рідко дає нормалізацію сироваткового рівня пролактину і загалом не вважається первинним лікуванням пролактином. Через це воно є методом резерву для пацієнтів, у яких пухлини збільшуються незважаючи на медикаментозне або хірургічне лікування.

Найбільшим терапевтичним досягненням у лікуванні гіперпролактинемії є розробка ефективних медикаментів. Напівсинтетичний ерготаловий алкалоїд бромокриптин, синтезований у 1971 році, став стандартом терапії гіперпролактинемії. Це активний агоніст дофаміну, придатний для перорального приймання, який не лише інгібує синтез і секрецію пролактину, але й пригнічує синтез клітинної ДНК і ріст пухлин. Короткий період півжиття зумовлює необхідність приймати бромокриптин двічі або тричі на день. Деякі побічні ефекти, зокрема, біль голови, запаморочення і нудота, зумовлюють непереносимість препарату приблизно у 10% пацієнтів. Крім того, у деяких пацієнтів бромокриптин нормалізує рівень пролактину недостатньо ефективно. Через це було розроблено кілька нових агоністів дофаміну, зокрема, лізурид, метерголін, тергурид і перголід. Хоч ці препарати можна застосовувати у деяких пацієнтів, які не переносять бромокриптину, жоден з них не має переваг над названим препаратом щодо ефективності і переносимості.

Каберголін є новою, потужною похідною ерготалу, що селективно зв’язується з дофаміновими D2-рецепторами і характеризується довгим періодом півжиття у плазмі крові; це дає можливість приймати препарат раз або двічі на тиждень. У проспективному багатоцентровому дослідженні за участю жінок з гіперпролактинемічною аменореєю каберголін у дозах 0,5–1,0 мг двічі на день зменшував секрецію пролактину, нормалізуючи рівень пролактину у 83% пацієнток. В іншому великому ретроспективному дослідженні засвідчили високу ефективність і добру переносимість каберголіну в лікуванні патологічної гіперпролактинемії. Через те що кількість клінічних досліджень каберголіну порівняно з бромокриптином невелика, було проведено це відкрите, проспективне рандомізоване дослідження для порівняння ефективності і переносимості каберголіну і стандартних схем лікування бромокриптином. Агоністи дофаміну учасники дослідження приймали протягом 12 тижнів у групах з ідіопатичною гіперпролактинемією, мікропролактиномами і макропролактиномами.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

У дослідження було залучено 34 хворих з гіперпролактинемією понад 60 нг/мл (рівнем, що утричі перевищує норму). У всіх пацієнтів діагноз було встановлено первинно, жоден з них не приймав раніше медикаментів, не переніс нейрохірургічних втручань чи променевої терапії. Учасників дослідження було рандомізовано для лікування бромокриптином або каберголіном протягом 12 тижнів. Сімнадцять пацієнтів (15 жінок, 2 чоловіків) віком від 19 до 48 років отримували бромокриптин і 17 (15 жінок, 2 чоловіків) віком від 18 до 45 років отримували каберголін. У жодного з пацієнтів не було іншої, ніж гіперпролактинемія, патології, зокрема, розладів функції щитовидної залози, наднирників, захворювань печінки чи нирок, синдрому полікістозних яєчників чи вагітності, які можуть вплинути на рівень пролактину. Усім учасникам дослідження виконали ЯМР гіпоталамічно-гіпофізарної ділянки. Згідно з даними ЯМР, у 6 жінок не було візуалізовано аденом, у 7 були мікроаденоми, у 2 жінок і 2 чоловіків були макроаденоми (група бромокриптину); натомість у групі каберголіну у 5 жінок не було видимих аденом, у 8 жінок були мікроаденоми, у 2 жінок і 2 чоловіків були макроаденоми. У 12 жінок групи каберголіну і в 11 жінок групи бромокриптину була аменорея тривалістю принаймні три місяці. У 4 жінок групи каберголіну і у 3 жінок групи бромокриптину була галакторея. У всіх чоловіків, які брали участь у дослідженні, була імпотенція і відсутність лібідо.

Початкова доза бромокриптину становила 1,25 мг двічі на день, каберголіну — 0,25 мг двічі на тиждень у перший тиждень лікування. Далі бромокриптин призначали у дозі 2,5 мг двічі на день, а каберголін у дозі 0,5 мг двічі на тиждень упродовж усього дослідження. Пацієнтам з макропролактиномами дозу бромокриптину збільшували від 2,5 мг двічі на день до 5 мг двічі на день на третій тиждень лікування і продовжували лікування за такою схемою до закінчення дослідження. Жінкам рекомендували користуватися бар’єрними методами контрацепції з метою уникнення вагітності під час приймання ліків.

Пацієнтів обстежували перед початком лікування, на 4, 8 і 12 тиждень після початку лікування. Обстеження передбачало виявлення клінічної симптоматики, лабораторне дослідження і з’ясування появи небажаних подій. Під час кожного візиту виконували дослідження крові для визначення рівня пролактину, загальний аналіз крові, печінкові і ниркові тести.

РЕЗУЛЬТАТИ

Обидві групи не відрізнялися за кількістю учасників, статтю, віком, індексом маси тіла, менструальним статусом (жінки), потенцією (чоловіки) і початковим рівнем пролактину. Усі пацієнти брали участь у дослідженні до його закінчення. Регресування аменореї і галактореї відбулося у 8 з 11 жінок (73%) (аменорея) і у 2 з 3 жінок (67%) з галактореєю у групі бромокриптину, а також у 10 з 12 жінок (83%) (аменорея) і у 3 з 4 жінок (75%) з галактореєю у групі каберголіну, як звичайно, наприкінці першого тижня лікування. У всіх чоловіків з обох груп лікування поліпшилися лібідо і потенція.

Середній рівень пролактину значуще знизився в обох групах, особливо за перші 4 тижні лікування (рис. 1). Зниження рівня пролактину було особливо виразне у групі каберголіну на 12 тиждень лікування (13,4 ± 3,3 порівняно з 23,3 ± 3,5 нг/мл, p < 0,05). Нормалізації рівня пролактину досягли у 10 з 17 пацієнтів (59%) групи бромокриптину і в 14 з 17 пацієнтів (82%) групи каберголіну. У 2 хворих з макропролактиномами (50%) і у 8 пацієнтів (62%) з ідіопатичною гіперпролактинемією або мікропролактиномами у групі бромокриптину, а також у 3 пацієнтів з макропролактиномами (75%) і 11 пацієнтів (85%) з ідіопатичною гіперпролактинемією або мікропролактиномами групи каберголіну відбулася нормалізація рівня пролактину (табл. 1).

img 1

Рис. 1. Зміни рівнів пролактину (ПРЛ) (M ± m) у групі бромокриптину (БРК) і каберголіну (КАБ) упродовж дослідження. Порівняно з групою каберголіну показник p < 0,05.

Таблиця 2. Частота нормалізації рівня пролактину у групах каберголіну і бромокриптину

Група бромокриптину Група каберголіну Показник р

Загалом

10/17 (59%)

14/17 (82%)

0,13

Ідіопатична + мікроаденоми

8/13 (62%)

11/13 (85%)

0,18

Макроаденоми

2/4 (50%)

3/4 (75%)

0,46

Небажані події рідше траплялися в групі каберголіну. У 9 пацієнтів (53%) групи бромокриптину виявили залежні від лікування побічні ефекти, зокрема, біль голови, запаморочення і нудоту, тоді як у групі каберголіну виявили нудоту у 2 пацієнтів (12%). Небажані події траплялися переважно в перший місяць лікування, з часом вони регресували. Жоден з учасників не припинив лікування через небажані події.

ДИСКУСІЯ

Хоч у літературі відображено низку клінічних досліджень каберголіну, кількість їх порівняно з кількістю досліджень бромокриптину досить невелика. Крім того, більшість з цих досліджень ретроспективні, випадково специфічні (випадки непереносимості або відсутності ефекту бромокриптину), а також за участю пацієнтів, які раніше приймали лікування або перенесли хірургічні втручання. Це відкрите, проспективне, рандомізоване дослідження мало на меті порівняння ефективності і переносимості каберголіну і бромокриптину у популяції пацієнтів з уперше виявленою гіперпролактинемією, у яких хвороба була ідіопатична або спричинена мікро- чи макроаденомами гіпофіза. Недоліками цього дослідження є відносно невелика кількість учасників і коротка тривалість лікування.

На 12 тиждень лікування частота нормалізація рівня пролактину в сироватці крові була вища у групі каберголіну (82% порівняно з 59%). Ці дані збігаються з даними інших досліджень (73-90% порівняно з 59%), у яких аналізували сукупно дані про пацієнтів з мікро- і макроаденомами. Під час поділу учасників дослідження на підгрупи (ідіопатична гіпер­про­лактин­емія + мікроаденоми та макропролактиноми) частота успіху у групі бромокриптину в підгрупі ідіопатична гіпер­про­лактин­емія + мікроаденоми становила 62%, що узгоджується із вказаним показником 70% і є вище, ніж 48%. Частота успіху 50% при лікуванні пацієнтів з макроаденомами бромокриптином є нижчою, ніж у деяких дослідженнях (62–67%), у яких застосовували ін’єкційну форму бромокриптину з пролонгованою дією. З другого боку, у групі каберголіну ми виявили нормалізацію рівня пролактину у 85% пацієнтів підгрупи ідіопатична гіпер­про­лактин­емія + мікроаденоми, що порівняльне з результатами Webster et al. та інших авторів, а нормалізація рівня пролактину у 75% пацієнтів з макропролактиномами також узгоджується з даними літератури, хоча в одному дослідженні спостерігали нормалізацію рівня пролактину у 100% пацієнтів з макропролактиномами; каберголін у цьому дослідженні призначали в дозі 3 мг/тиждень. Дані про те, що рівень пролактину в пацієнтів з макропролактиномами нормалізується повільніше і менш часто, можна пояснити, незважаючи на невелику кількість таких учасників, різними розмірами пухлин і їх біологічною реакцією. Навіть у пацієнтів з відсутністю зниження рівня пролактину до нормального він знижувався досить суттєво порівняно з початковим показником, тому, крім визначення частки пацієнтів з нормалізацією рівня пролактину, ми аналізували також зниження рівня пролактину порівняно з початковим. Останній показник був більшим у групі каберголіну порівняно з групою бромокриптину (– 93% порівняно з – 87,5%, p < 0,05). Ці дані виразно засвідчують, що каберголін має переваги над бромокриптином щодо частоти нормалізації рівня пролактину і її вираженості.

Той факт, що каберголін ефективніший у пацієнтів з ідіопатичною гіперпролактинемією і мікро- та макропролактиномами, дає змогу припустити, що, крім більш селективної спорідненості до дофамінових рецепторів D2 порівняно з рецепторами D1 і довшим періодом півжиття він може мати й інші механізми дії. Таким чином, при застосуванні каберголіну в пацієнтів з неадекватною відповіддю або непереносимістю бромокриптину можна уникнути додаткового хірургічного або променевого лікування, яке інколи призводить до недостатності функції гіпофіза.

У деяких довготривалих дослідженнях повідомляють про зменшення розміру пухлин. Оскільки дослідження було коротким, контрольне ЯМР-дослідження не виконували. Усе ж виразне зниження рівня пролактину, особливо в перший місяць лікування, та відсутність суттєвих подальших змін цього показника впродовж наступних двох місяців дає змогу припустити, що тривалість дослідження три місяці є достатньою для того, щоб засвідчити ефективність та переносимість препаратів.

Побічні ефекти частіше траплялися в групі бромокриптину (53% порівняно з 12% у групі каберголіну), проте вони не були важкими і не призводили до вибуття учасників з дослідження в жодній із груп. У дослідженні Webster et al. повідомляють про наявність побічних ефектів у 78% пацієнтів, які приймали бромокриптин, і 68% пацієнтів, які приймали каберголін, що суттєво перевищує дані нашого дослідження. Це можна пояснити довшою тривалістю дослідження, про яке йдеться (24 тижні), більшою дозою каберголіну (1 мг двічі на тиждень) і систематичним опитуванням пацієнтів під час кожного візиту про тип і вираженість побічних ефектів. У цьому дослідженні лише запитували пацієнтів, чи є в них скарги, а якщо так, чи мають намір пацієнти через це вибути з дослідження. Хоч у пацієнтів з мікропролактиномами збільшували дозу бромокриптину з 5 до 10 мг на день, збільшення дози каберголіну понад 1 мг/тиждень вважали недоцільним, оскільки є достатньо досліджень, в яких підтверджено ефективність цієї дози у хворих з мікропролактиномами; крім того, це збільшувало б вартість лікування. Colao et al. повідомляють, що переносимість каберголіну є доброю у 95% пацієнтів. У багатьох дослідженнях із застосуванням бромокриптину і кількох дослідженнях із застосуванням каберголіну засвідчено відсутність шкідливих ефектів при прийманні цих ліків вагітними жінками. Проте оскільки ці препарати, як звичайно, не рекомендують застосовувати під час вагітності, ми рекомендували пацієнткам користуватися під час 12-тижневого лікування бар’єрними контрацептивами.

Таким чином, з’ясовано, що в пацієнтів з ідіопатичною гіперпролактинемією, мікро- і макропролактиномами каберголін ефективніший і має ліпшу переносимість порівняно з бромокриптином. Крім того, пролонгованість ефекту цього препарату робить його застосування зручнішим. Через це каберголін може бути розумною альтернативою для хворих, які погано переносять бромокриптин або у яких він недостатньо ефективний. Хворим з достатніми фінансовими ресурсами його можна навіть пропонувати як початковий засіб лікування.

Підготував Ігор Тумак