VADEMECUM

Современный статус блокаторов ангиотензиновых рецепторов в проблеме лечения сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на телмисартане*


* Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер-Ингельхайм” под названием МИКАРДИС.


Сокращенное изложение

S. G. Chrysant, G. S. Chrysant, A. Desai
Journal of Human Hypertension (2005), 1-11

Введение

Хроническая, плохо контролированная гипертензия является основным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, инсультов, сердечной и почечной недостаточности. Несмотря на такие известные тяжелые осложнения гипертензии, контроль артериального давления (АД) у больных во всем мире является очень слабым, достигая 34% в США и лишь 6% в других странах. Причины такого плохого контроля довольно разнообразны в различных странах, но все же, вполне возможно, что выбор препаратов соответственно их механизму действия и продолжительности гипотензивных эффектов может играть важную роль в контроле гипертензии и предотвращении ее осложнений. Препараты с короткой или средней продолжительностью действия, принимаемые утром, не обеспечивают эффективного 24-часового контроля артериального давления, особенно это касается ранних утренних часов следующего дня, когда наблюдается максимальный подъем АД. Кроме того, механизм действия может вносить свой вклад в профилактику поражения органов-мишеней при гипертензии, поскольку имеются данные, что препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), обеспечивают максимальную эффективность, предотвращая сердечно-сосудистое ремоделирование и его последствия.

В данном обзоре внимание сфокусировано на следующих двух аспектах: (1) циркадные колебания артериального давления и (2) ингибирование РААС.

Циркадные колебания артериального давления и сердечно-сосудистые катастрофы

Большинство биологических функций нашего организма подчиняются биологическому ритму с присущими ему собственным периодом, амплитудой и фазностью. Период представляет собой время, необходимое для завершения полного цикла, а цикл может составлять несколько часов, дней или месяцев. Амплитуда подразумевает высшие и низшие точки биологического ритма, а фаза является специфическими часами данных биологических явлений. Биологический ритм, период которого составляет приблизительно 24 часа, называется циркадным. Ритмы с более короткими периодами называются ультрадными, а ритмы с пролонгированными периодами — инфрадными. Важнейшим среди них является циркадный ритм, поскольку большинство наших биологических функций подчиняются данному ритму (рисунок 1). Биологические часы отражают пиковые моменты наших биологических функций и их взаимосвязь с разнообразными клиническими событиями. Что касается сердечно-сосудистых событий, самым критическим периодом является период между 06:00 и 12:00 часами. В данном промежутке времени уровни кортизола, катехоламинов, активность ренина плазмы, ангиотензина плазмы, альдостерона плазмы, адгезии тромбоцитов, вязкость крови и артериальное давление достигают пиковых значений. Кроме того, эластичность артерий снижается, сосудистая резистентность возрастает, артериальное давление достигает наивысших уровней. Внезапное повышение АД является причиной большинства сосудистых катастроф вследствие внезапных вибраций артериальной стенки. Чувствительные атеросклеротические бляшки могут разорваться, освобождая вязкие вещества в просвет артерии, которые в сочетании с высокой адгезивностью тромбоцитов могут стать причиной полной окклюзии сосуда, что приведет к острому инфаркту миокарда (ИМ) или инсульту вследствие тромбоза. Недавно было засвидетельствовано, что разрыв бляшки подчиняется циркадному ритму с максимальной частотой между 06:00 и 12:00 час. Кроме того, возможен разрыв сосуда с развитием геморрагического инсульта. В большом количестве исследований было засвидетельствовано, что частота ИМ, внезапной смерти и инсульта является максимальной на протяжении самого критического периода с 06:00 до 12:00 час. Данная информация подытожена Elliott и приведена на рисунках 2–4. Препараты, обладающие большей продолжительностью действия, к тому же блокируют РААС, обеспечивая оптимальную защиту от различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Причиной этого является то, что ангиотензин ІІ (А ІІ), помимо свойств мощнейшего артериального вазоконстриктора, оказывает прямые пролиферативные эффекты на гладкомышечные клетки, а также стимулирует другие трофические субстанции, такие как альдостерон, эндотелин 1 и 3 и трансформирующий фактор роста b1 (TGFb1). Помимо своих трофических эффектов, А ІІ угнетает освобождение факторов, противодействующих росту, таких как брадикинин, простагландин Е2 (PGE2) и оксид азота (NO).

img 1

Рис. 1. На данном рисунке изображены биологические часы, указаны факторы, отвечающие за повышение артериального давления и объясняющие высокую частоту сердечно-сосудистых катастроф, возникающих в данный критический период.

img 2

Рис. 2. Данный рисунок графически отражает высокую частоту острого ИМ, развивающегося в период с 06:00 до 12:00. Представленные данные получены из 29 исследований.

img 3

Рис. 3. Данный график отражает высокую частоту внезапной смерти в критический период. Представленные данные учитывают результаты 19 исследований.

img 4

Рис. 4. На данном графике показано распределение инсультов за 24-часовой период. Показана максимальная их частота в критический период.

Блокаторы рецепторов ангиотензина в противовес ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента как препараты выбора

Имеется большое число экспериментальных доказательств, что РААС играет важную роль в сердечно-сосудистом ремоделировании и поражении органов-мишеней у гипертензивных пациентов, что приводит к гипертрофии левого желудочка, застойной сердечной недостаточности (ЗСН), цереброваскулярным катастрофам и почечной недостаточности (ПН). Поэтому вполне логично ожидать, что блокада РААС приведет к снижению АД, уменьшению симптомов сердечной недостаточности, предотвращению дальнейшего ухудшения функции почек и снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. И действительно, в нескольких больших проспективных исследованиях данное предположение подтвердилось. РААС можно заблокировать на различных стадиях каскада при помощи ингибиторов ренина, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) (рис. 5). Несмотря на то, что ингибиторы АПФ и БРА обладают одинаковой антигипертензивной эффективностью, все же есть несколько клинически значимых отличий между данными двумя классами препаратов (рис. 5). Недавно появились экспериментальные доказательства того, что синтез до 40% тканевого А ІІ в кровеносных сосудах, сердце и почках осуществляется через альтернативные пути, преимущественно через действие химазы и других ферментов. Этим можно объяснить тот факт, что уровни А ІІ после первичного угнетения ингибиторами АПФ позже начинают возрастать и возвращаются практически к исходным. По данным причинам, возможно, именно БРА следует отдавать преимущество при первичной антигипертензивной терапии или даже заменять ими предшествующее лечение ингибиторами АПФ. БРА блокируют эффекты А ІІ на уровне рецепторов, независимо от источника А ІІ, в противовес ингибиторам АПФ, блокирующим только продукцию А ІІ через АПФ. Антигипертензивный эффект всех БРА опосредуется через селективную блокаду рецепторов АТ1 и, возможно, через стимуляцию рецепторов АТ2 ангиотензином ІІ (таблица 1). Что касается выбора БРА, он должен быть основан на определенных свойствах, включающих продолжительность действия, проникающую способность в ткани, выражающуюся объемом распределения, а также силу связывания с рецепторами. Фармакокинетические профили семи БРА, одобренных FDA для лечения гипертензии в США, приведены в таблице 2. Телмисартан обладает максимальной продолжительностью действия и максимальным объемом распределения среди семи одобренных препаратов. Кроме того, он очень прочно связывается с АТ1 рецепторами (его невозможно вытеснить), что приводит к медленному отсоединению от рецептора и таким образом пролонгации эффекта препарата. Телмисартан высокоселективен относительно АТ1 рецепторов и не обладает аффинностью к АТ2 рецепторам. Присоединяясь к АТ1 рецепторам и оставляя свободными АТ2 рецепторы, он проявляет двойной эффект. Телмисартан предотвращает отрицательные эффекты опосредованной через А ІІ вазоконстрикции, реабсорбции натрия, повышения артериального давления и эффекты сердечно-сосудистого ремоделирования и в то же время, не взаимодействуя с АТ2 рецепторами, позволяет свободному А ІІ прикрепляться к свободным АТ2 рецепторам и таким образом опосредовать все положительные эффекты через данный рецептор, а именно вазодилятацию, снижение реабсорбции натрия и эффекты, угнетающие рост (таблица 1). Недавние исследования засвидетельствовали, что стимуляция АТ2 рецепторов способствует продукции брадикинина, PGE2 и NO, что приводит к артериальной вазодилятации и угнетению роста и пролиферации клеток. Поэтому неспособность БРА предотвращать распад кининов в противовес ингибиторам АПФ компенсируется их способностью стимулировать продукцию кининов через рецепторы АТ2. Хотя данные эффекты свойственны всем БРА, телмисартан обладает дополнительными преимуществами, а именно пролонгированным действием и более выраженным эффектом снижения артериального давления и подавления возрастания АД в ранние утренние часы, когда данное действие необходимо больше всего. Телмисартан, назначенный один раз в день в дозе 40 и 80 мг, показал преимущества перед плацебо, лозартаном в дозе 50 мг/день, вальсартаном в дозе 80 мг/день и амлодипином в дозе 5 мг/день в плане снижения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) и предотвращения их возрастания в ранние утренние часы, как описано на рис. 6-а и 6-б соответственно для САД и ДАД. В другом двойном слепом, 32-недельном исследовании телмисартан, назначенный один раз в день в дозе 80 и 120 мг, оказался более эффективным, нежели амлодипин в дозе 5 и 10 мг/день, относительно снижения ДАД в ночные часы (–10,7 в противовес –7,6 мм рт. ст.) и особенно на протяжении последних 4 ночных часов (–12,2 в противовес –8,8 мм рт. ст.), что подтверждалось амбулаторным мониторингом АД. В других краткосрочных исследованиях он проявил эффективность аналогичную либо превышающую таковую у атенолола, эналаприла и лизиноприла. Назначалась также комбинация телмисартана с низкой дозой диуретика для улучшения контроля АД. В нескольких коротких исследованиях фиксированная комбинация телмисартана 40 или 80 мг/день с гидрохлоротиазидом 12,5 мг оказалась более эффективной, нежели данные препараты по отдельности, причем комбинация телмисартана 80 мг с гидрохлоротиазидом 12,5 мг оказалась наиболее эффективной. Комбинация БРА–диуретик физиологически достаточно обоснована, поскольку каждый из препаратов характеризуется различным механизмом действия и они взаимодополняют друг друга.

img 5

Рис. 5. Данный график отражает способы образования ангиотензина ІІ по классическому пути АПФ, а также через альтернативные пути.

Таблица 1. Функция рецепторов ангиотензина ІІ (АТ1 и АТ2)

Рецептор АТ1 Рецептор АТ2

Важнейший

Менее важный

Всегда имеет место его экспрессия у взрослых

Фетальный рецептор, экспрессия которого у взрослых происходит при стрессе или травме

Опосредует вазоконстрикцию

Опосредует вазодилятацию

Повышается реабсорбция натрия почечными канальцами

Снижается реабсорбция натрия почечными канальцами

Стимулирует рост клеток

Подавляет рост клеток

Ухудшает эндотелиальную функцию

Улучшает эндотелиальную функцию

Стимулирует рост соединительной ткани

Угнетает рост соединительной ткани

Облегчает транспорт ЛПНП к медии, вероятно, через рецептор LOX-1

Факты влияния на транспорт холестерина отсутствуют

Таблица 2. Фармакокинетический профиль антагонистов рецепторов А ІІ

Кандесартан Эпросартан Ирбесартан Лозартан Олмесартан Телмисартан Вальсартан

Общепринятый диапазон доз (мг)

8–32

400–800

75–300

25–100

20–40

40–80

80–320

Частота дозирования

1 раз

1 раз/2 раза

1 раз

1 раз/2 раза

1 раз

1 раз

1 раз

Терминальный период полусуществования

5–9

5–9

11–15

6–9

13

24

6–9

Биодоступность (%)

40

13

60–80

30

26

30–60

25

Связывание с белками (%)

>99

98

90–92

99,8

99

>98

94–97

Объем распределения

0,13 л/кг

308 л

53–93 л

34 л

17 л

500 л

17 л

Выведение почками

26%

7%

Неизвестно

4%

35–50%

0,49–0,91%

13%

img 6

Рис. 6. На данном рисунке графически изображена антигипертензивная эффективность телмисартана в дозе 40 и 80 мг, лозартана в дозе 50 мг/день, вальсартана 80 мг/день, амлодипина 5 мг/день и плацебо относительно систолического АД (а) и диастолического АД (б) в ранние утренние часы после пробуждения от сна. Телмисартан в дозе 80 мг/день оказался более эффективным, нежели другие средства.

Эффекты БРА, независимые от артериального давления

Хорошо известно, что снижение АД является ключевым фактором профилактики или реверсии сердечно-сосудистого ремоделирования и поражения органов-мишеней. Однако в нескольких небольших и более широкомасштабных исследованиях влияния терапии на клинические последствия было засвидетельствовано, что БРА оказывают независимые от артериального давления эффекты, подобны ранее продемонстрированным для ингибиторов АПФ. В небольшом двойном слепом исследовании 69 гипертензивных пациентов с гипертрофией левого желудочка, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы на прием либо вальсартана 80 мг/день (n = 34) либо атенолола 50 мг/день (n = 35) с последующим наблюдением в течение 8 месяцев. Для улучшения контроля АД разрешался дополнительный прием гидрохлоротиазида. И тот, и другой препараты проявили подобный эффект снижения АД, однако на фоне приема вальсартана регресс гипертрофии ЛЖ был более выраженным, нежели при использовании атенолола. Подобные результаты были получены в большом двойном слепом многоцентровом исследовании среди гипертензивных пациентов высокого риска с гипертрофией ЛЖ. В данном исследовании 9193 пациента были рандомизированы на прием лозартана 50 мг/день (n = 4605) либо атенолола 50 мг/день (n = 5488), за ними проводилось наблюдение в течение 54 месяцев. Дозу данных препаратов разрешалось удваивать, для улучшения контроля АД допускался дополнительный прием других препаратов. Хотя оба режима лечения приводили к снижению АД в подобной степени, режим терапии на основе лозартана приводил к регрессу гипертрофии ЛЖ, снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также частоты новых случаев диабета в большей степени, нежели атенолол. Подобные результаты с упомянутыми исследованиями были подтверждены другим небольшим испытанием, в котором 115 гипертензивных пациентов с гипертрофией ЛЖ были рандомизированы на прием либо ирбесартана 150 мг/день (n = 56), либо атенолола 50 мг/день (n = 58), при этом для улучшения контроля АД допускался прием других средств. Через 48 недель лечения режим терапии на основе ирбесартана свидетельствовал о более выраженном регрессе гипертрофии ЛЖ, нежели лечение на основе атенолола, при подобном снижении АД. Такие независимые от АД эффекты ингибиторов АПФ и БРА приписываются блокаде А ІІ и его тканевому трофическому каскаду. Данная концепция подкрепляется результатами другого двойного слепого исследования, в котором проводилась оценка кандесартана в противовес эналаприлу. В данном исследовании 239 гипертензивных пациентов с гипертрофией ЛЖ были рандомизированы на прием эналаприла 10–20 мг/день (n = 124) либо кандесартана 8–16 мг/день (n = 115), за ними проводилось наблюдение в течение 48 недель. И эналаприл, и кандесартан снижали АД и приводили к регрессу гипертрофии ЛЖ в подобной степени. В настоящее время продолжаются три других больших двойных слепых исследования с оценкой сердечно-сосудистых последствий. В исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Trial) 23 400 пациентов высокого риска с установленным диагнозом ИБС, инсультом и заболеванием периферических артерий были рандомизированы следующим образом: треть из них — на прием телмисартана 80 мг один раз в день, вторая треть — на прием рамиприла 10 мг один раз в день, а последняя треть — на комбинацию 80 + 10 мг один раз в день, период наблюдения за больными должен составить 5 лет. В исследовании TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI-intolerant patients with Cardiovascular disease) 5000 пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ из популяции исследования ONTARGET, были рандомизированы на прием телмисартана 80 мг один раз в день либо плацебо; за ними будет проводиться наблюдение в течение 5 лет. В исследовании VALUE* (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) 15 314 гипертензивных пациентов высокого риска были рандомизированы на прием вальсартана 80 мг один раз в день либо амлодипина 5 мг один раз в день, период наблюдения за ними составит 4 года. В данном исследовании предполагается, что вальсартан будет иметь преимущества по сравнению с амлодипином относительно снижения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при аналогичной степени снижения АД. Результаты упомянутых исследований ожидаются с нетерпением, поскольку они принесут полезную информацию, касающуюся общей эффективности и безопасности ингибиторов АПФ и БРА и их комбинации.


* Исследование уже завершилось, см. МС, том 16, номер 6, стр. 439–448. (прим. ред.)


Другие преимущества БРА

Было засвидетельствовано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов помимо случаев гипертензии и гипертрофии ЛЖ эффективны также в лечении пациентов с диабетической нефропатией и сердечной недостаточностью.

Диабетическая нефропатия

Засвидетельствовано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов, как и ингибиторы АПФ, эффективно противодействуют потере белка с мочой, замедляя или предотвращая прогрессирование дисфункции почек до конечной стадии — почечной недостаточности у гипертензивных пациентов как с диабетом, так и без него. Проникновение белков в мочу гипертензивных пациентов с диабетом объясняется эндотелиальной дисфункцией, имеющей место как при диабете, так и при гипертензии. Микроальбуминурия у пациентов с диабетом 2 типа или гипертензивных пациентов без диабета ассоциируется, помимо почечной недостаточности, с сердечно-сосудистыми осложнениями. Одно из недавних исследований засвидетельствовало, что на каждое 10-кратное возрастание соотношения альбумин/креатинин мочи частота совокупной конечной точки (смерть, ИМ или инсульт) повышалась на 57%, показатели сердечно-сосудистой смертности — на 97%, смертности по всем причинам — на 75,2%, инсульта — на 51% и ИМ — на 45%. Подобно ингибиторам АПФ, однако в отличие от других препаратов, БРА обуславливают выраженный регресс альбуминурии, не зависящий от влияния на АД. В двойном слепом исследовании 332 гипертензивных пациента с диабетом 2 типа и микроальбуминурией были рандомизированы на прием либо вальсартана 80 мг 1 раз в день (n = 161), либо амлодипина 5 мг 1 раз в день (n = 161), период наблюдения за ними составил 24 недели. Дозы препаратов разрешалось удваивать, а также дополнять лечение бендрофлуазидом для достижения уровня АД 135/85 мм рт. ст. Вальсартан обеспечивал уменьшение потерь альбумина с мочой на 44% в противовес 8% для амлодипина, к тому же данный положительный эффект не зависел от снижения АД. Подобные результаты были получены в двух других широкомасштабных многоцентровых, двойных слепых исследованиях по оценке клинических последствий. В одном из них 1715 гипертензивных пациентов, страдающих диабетом 2 типа, были рандомизированы на прием ирбесартана 300 мг 1 раз в день (n = 579), амлодипина 10 мг 1 раз в день (n = 567) либо плацебо (n = 569), период наблюдения за ними составил 2,6 года. На фоне лечения ирбесартаном наблюдалось снижение частоты совокупной конечной точки удвоения исходного уровня креатинина сыворотки, ПН либо смерти по какой-либо причине на 20% в противовес плацебо (Р = 0,02) и на 23% в противовес амлодипину (Р = 0,006) помимо уменьшения потерь альбумина с мочой. В другом исследовании 1513 гипертензивных пациентов с диабетом 2 типа были рандомизированы на прием лозартана 50–100 мг 1 раз в день (n =751) либо плацебо (n =762), за ними проводилось наблюдение в течение 3,4 года. И в том, и в другом исследовании разрешалось дополнительное применение других медикаментов с целью улучшения контроля АД. Режим терапии на основе лозартана засвидетельствовал снижение частоты удвоения исходного уровня креатинина сыворотки на 25% в противовес плацебо (Р = 0,006) и ПН на 28% в противовес плацебо, однако влияние на частоту смерти зафиксировано не было. В другом, меньшем по объему исследовании, продолжающемся в настоящее время, поставлена цель сравнить влияние телмисартана 40–80 мг 1 раз в день и эналаприла 10–20 мг 1 раз в день на почки и сердечно-сосудистую систему у 252 гипертензивных пациентов с диабетом 2 типа.

Сердечная недостаточность

Большие клинические исследования засвидетельствовали, что БРА, аналогично ингибиторам АПФ, эффективно снижают показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. В исследовании ELITE ІІ 3152 пациента пожилого возраста с сердечной недостаточностью были рандомизированы на прием лозартана 50 мг 1 раз в день (n =1578) либо каптоприла 50 мг трижды в день (n =1564); за ними проводилось наблюдение на протяжении 555 дней. Разности между лозартаном и каптоприлом относительно смертности по всем причинам или внезапной смерти зафиксировано не было, хотя данное исследование планировалось с целью выявления преимуществ лозартана. Недавно было опубликовано подобное исследование OPTIMAAL, в котором применялся аналогичный ELITE II режим лечения у 5477 постинфарктных пациентов с сердечной недостаточностью в возрасте, в среднем 67,4 ± 9,8 года. Период наблюдения за больными составил 2,7 года. Не было зафиксировано существенной разности показателей смертности по всем причинам между лозартаном (18%) и каптоприлом (16%), внезапной сердечной смерти или реанимированной остановки сердца (9% в противовес 7%) и фатального либо нефатального ИМ (14% в противовес 14%). Результаты данного исследования не так ярко свидетельствовали в пользу лозартана, как результаты исследования ELITE ІІ, однако оба исследования подвергались критике за недостаточную дозу лозартана, которая применялась в противовес дозе каптоприла. Возможно, на такие неясные моменты прольет свет продолжающееся исследование HEAAL, в котором сранивается доза лозартана 50 мг с дозой 150 мг у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и непереносимостью ингибиторов АПФ. Результаты исследований с применением вальсартана отличались от исследований лозартана. В исследовании Val-HeFT 5010 пациентов с сердечной недостаточностью были рандомизированы на вальсартан 160 мг два раза в день (n = 2511) либо плацебо (n = 2499) в дополнение к их стандартному лечению, которое у большинства пациентов включало ингибиторы АПФ; период наблюдения за пациентами составил в среднем 23 месяца. Несмотря на то, что разность показателей общей смертности между двумя группами отсутствовала, режим лечения на основе вальсартана обусловил снижение комбинированной конечной точки смертности и заболеваемости на 13,2% (Р = 0,009) по сравнению с группой плацебо. К тому же в подгруппе пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ вальсартан оказывал положительное влияние на процессы ремоделирования сердца, улучшая структуру и функцию левого желудочка. В подобном Val-HeFT исследовании CHARM-Added Trial 2548 пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной систолической функцией левого желудочка подвергались рандомизации на прием кандесартана 32 мг/день (n =1276) либо плацебо (n =1272) в дополнение к их стандартному лечению СН; период наблюдения за ними составил 41 месяц. Режим лечения на основе кандесартана приводил к снижению первичной конечной точки общей смертности, а также какой-либо вторичной конечной точки в противовес режиму на основе плацебо (Р = 0,01). В субисследовании 2025 пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ были рандомизированы на прием кандесартана 32 мг/день (n =1013) либо плацебо (n =1015), за ними проводилось наблюдение на протяжении 33,7 месяца. Кандесартан обусловил снижение совокупной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу ЗСН на 30% по сравнению с плацебо (Р < 0,0001). Результаты недавно опубликованного исследования VALIANT несколько отличались от итогов исследований Val-HeFT и CHARM. В данном большом многоцентровом многонациональном исследовании рандомизации подверглись 14 703 пациента, перенесшие ИМ (через 0,5–10 дней после него), с дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью или обоими состояниями. Группы лечения: (1) вальсартан 20 мг/день с возможностью повышения дозы при условии переносимости до 160 мг/день дважды в день (n = 4909), (2) вальсартан 20 мг/день плюс каптоприл 6,25 мг/день с возможностью повышения при условии переносимости дозы вальсартана до 80 мг два раза в день плюс каптоприла 50 мг три раза в день (n = 4885), (3) каптоприл 6,25 мг/день с допускаемым повышением дозы до 50 мг три раза в день при условии переносимости (n = 4909); за пациентами проводилось наблюдение в среднем 24,7 месяца. Результаты данного исследования не засвидетельствовали разности показателей смертности по всем причинам между тремя вышеупомянутыми группами лечения (19,9%, 19,3% и 19,5%) соответственно для вальсартана, комбинации вальсартана с каптоприлом или каптоприла. Отличия между тремя группами лечения также отсутствовали и в отношении вторичных конечных точек сердечно-сосудистой смерти, повторного ИМ либо госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Общие результаты данного исследования подобны итогам исследований ELITЕ II и OPTIMAAL, однако несколько отличаются от результатов Val-HeFT. В исследовании VALIANT у пациентов, получавших тройную терапию вальсартаном, каптоприлом и бета-блокаторами, не отмечалось возрастание смертности, как среди пациентов исследования Val-HeFT.

Место телмисартана в лечении гипертензии

Телмисартан был одобрен FDA только для лечения гипертензии, поэтому пока еще не опубликованы данные больших клинических исследований, которые засвидетельствовали бы его эффективность у пациентов с диабетической нефропатией либо сердечной недостаточностью. Два больших клинических исследования ONTARGET и TRANSCEND с включением пациентов высокого риска имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний все еще продолжаются, и уже доступны предварительные доказательства эффективности лечения. Продолжается также и меньшее по размаху исследование в когорте гипертензивных пациентов с диабетической нефропатией. На сегодняшний день врач может выбирать препараты для лечения из шести доступных классов антигипертензивных средств. Среди данных препаратов средства, блокирующие РААС, засвидетельствовали свою способность обеспечивать максимальную защиту от сердечно-сосудистого и почечного ремоделирования, а также в плане снижения сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности, что уже обсуждалось в данной статье. Кроме того, данные исследования засвидетельствовали, что эффективность ингибиторов АПФ и БРА подобна, но все же, вероятно, ингибиторы АПФ оказывают несколько более благоприятные эффекты у пациентов с сердечной недостаточностью, нежели БРА, поэтому ингибиторы АПФ следует рассматривать как препараты первого выбора при лечении таких пациентов. Теоретические преимущества БРА относительно полной блокады А ІІ в противовес ингибиторам АПФ, блокирующим только А ІІ, образованный классическим путем, клинически не материализовались. Единственными клинически значимыми преимуществами БРА перед ингибиторами АПФ являются их лучшая переносимость и безопасность относительно кашля и ангионевротического отека. Из шести доступных БРА, включая новейший олмесартан медоксомил, телмисартану свойственны максимальная продолжительность действия и наибольший объем распределения в тканях. Препарат, назначенный один раз в день в дозе 40–80 мг в качестве монотерапии, а особенно в комбинации с низкой дозой гидрохлоротиазида (12,5–25 мг/день), обеспечивает 24-часовой контроль АТ, включая ранние утренние часы после пробуждения от сна, когда уровни артериального давления и вероятность сердечно-сосудистых катастроф максимальны. Однако нельзя игнорировать тот факт, что, помимо выбранного препарата, контроль артериального давления является важнейшим моментом. Недавно опубликованные результаты исследования ALLHAT засвидетельствовали, что диуретики настолько же эффективны, как и антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, в плане снижения сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Данное широкомасштабное исследование пациентов высокого риска (n = 33 357) засвидетельствовало, что для достижения целевого уровня АД следует назначать несколько препаратов. На основе результатов исследования ALLHAT, а также других больших клинических исследований в 7-м отчете “Объединенного национального комитета по профилактике, учету, оценке и лечению высокого АД” подчеркивается значение неконтролированной гипертензии как основного сердечно-сосудистого фактора риска. Поскольку адекватного контроля АД (до ≤140/90 и ≤130/80 мм рт. ст.) у гипертензивных пациентов с диабетом невозможно достичь с помощью одного препарата, комитет рекомендует комбинирование препаратов, особенно если исходное АД в положении сидя превышает 160/100 мм рт. ст. В таких случаях врач должен начинать лечение с комбинации двух препаратов, и один из них для оптимального эффекта должен быть диуретиком, если отсутствуют явные противопоказания для его назначения. Самым эффективным сочетанием является комбинация диуретика и БРА либо ингибитора АПФ. Если комбинации двух препаратов не достаточно, необходимо дополнить ее третьим и даже четвертым препаратом другого класса, пока АД не достигнет целевого уровня. Гипертензивные пациенты с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией должны лечиться преимущественно БРА, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации. Однако пациенты после ИМ, с сердечной недостаточностью либо систолической дисфункцией левого желудочка должны получать лечение ингибитором АПФ, за исключением больных с непереносимостью данной группы препаратов. В таких случаях следует принимать БРА, пока не появятся новые данные, с иными выводами.

Подготовил Владимир Павлюк