ДВАНАДЦЯТИТИЖНЕВЕ, РАНДОМІЗОВАНЕ, БАГАТОЦЕНТРОВЕ, ПОДВІЙНО СЛІПЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ФІКСОВАНОЇ КОМБІНАЦІЇ ЛАТАНОПРОСТУ І ТИМОЛОЛУ ВВЕЧЕРІ ПОРІВНЯНО З ОКРЕМИМИ КОМПОНЕНТАМИ

Скорочений виклад

Diestelhorst M., Larsson L.-I., для European-Canadian Latanoprost Fixed Combination Study Group
Ophthalmology 2005 (article in press)

На початковому етапі лікування пацієнтів з глаукомою або очною гіпертен­зією віддають перевагу призначенню окремих місцевих офтальмологічних гіпотензивних препаратів. Проте при монотерапії часто не досягають цільового зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ). Наприклад, дослідження початкового ліку­вання бета-блокаторами з’ясувало, що третина пацієнтів потребувала зміни ліку­вання або додавання до лікування інших препаратів після першого року лікування, ця частка збільшувалася до половини після 2 років лікування. При зміні ліку­вальних схем з недостатньою ефективністю вважають, що треба додавати препарат з комплементарним типом дії, якщо лікування першого ряду пере­носиться добре. Тому слід віддавати перевагу комбінованим препаратам для підвищення комплаєнсу лікування та якості життя.

Антагоніст бета-адренергічних рецепторів тимолол, який знижує ВОТ шляхом зменшення утворення водянистої вологи, проявляє додаткові властивості при комбінації з іншими очними гіпотензивними препаратами. Комплементарний механізм дії аналога простагландину F латанопросту, який діє передусім шляхом підвищення відтоку водянистої вологи, пояснює логічний вибір його для комбінації з тимололом. Засвідчено, що фіксована комбінація латанопросту та тимо­лолу знижує ВОТ ефективніше, ніж при окремому застосуванні цих препаратів; для такої комбінації характерна добра переносимість.

Недавно ми опублікували результати подвійно маскованого, рандомізованого, перехресного дослідження, яке порівнювало фіксовану комбінацію латанопросту та тимололу, призначену один раз на день уранці, порівняно з комбінацією латанопрост один раз на день ввечері та тимолол двічі на день у пацієнтів з відкритокутовою глаукомою та очною гіпертензією. Обидві схеми лікування переносилися добре і були ефективними. Різниця 1,1 мм рт ст. у середніх рівнях добового ВОТ на користь нефіксованої комбінації може відображати той факт, що латанопрост призначали ввечері, а фіксовану комбінацію застосовували вранці. Попередні дослідження засвідчили ліпший контроль добового ВОТ при вечірньому введенні латанопросту та комбінації латанопросту і тимололу. Імовірно, це відображає факт, що максимальний ефект латанопросту з’являється через 8–12 го­дин після введення.

Метою цього дослідження було оцінити ефективність та переносимість фіксованої комбінації латанопросту та тимололу, призначеної ввечері, порівняно зі схемою латанопрост один раз на день увечері та тимолол двічі на день (вранці та ввечері).

Матеріали та методи

Дванадцятитижневе рандомізоване, подвійно масковане дослідження виконали в 53 центрах Європи та Канади.

Критерії включення та виключення наведено в табл. 1.

Таблиця 1. Критерії дослідження

Критерії включення Критерії виключення
  • Вік ≥ 18 років
  • Відсутність лікування ВОТ-гіпотензивними препаратами
  • Однобічна або двобічна очна гіпертензія або первинна відкрито­кутова глаукома, пігментарна або ексфоліативна глаукома
  • Закритий або злегка відкритий кут передньої камери, анам­нез гострої закритокутової глаукоми, операцій на очному яблуці або анамнез будь-яких втручань для поліпшення відтоку водянистої вологи
  • Недостатня реакція на ВОТ-гіпо­тен­зивну монотерапію або по­двійну терапію при скринінгу (думка дослідника)
  • Аргоно-лазерна трабекулопластика, селективна лазерна трабе­кулопластика на досліджуваному оці (очах) або запа­лення в будь-якому оці протягом 3 місяців до скринінгу
  • Вихідний рівень ВОТ о 8:00 у дослі­джуваному оці (очах) 23–33 мм рт. ст. після вимивання попереднього препарату
  • Відома гіперчутливість до бензалконію хлориду або будь-яких компонентів будь-якого досліджуваного препарату
  • Найліпша коригована гострота зору ≥ 20/200
  • Будь-які патологічні стани або симптоми, які могли би пору­шити адекватність дослідження (думка дослідника), стани, при яких лікування бета-блокаторами протипоказане, інфек­ція ока протягом 3 місяців до скринінгу або використання дослідницьких препаратів протягом місяця до скринінгу
  • Спроможність виконувати план лікування/візитів
  • Застосування системних препаратів, які знижують ВОТ

Лікування та оцінка

Потенційно придатних пацієнтів оцінювали за період від 4 тижнів до 5 днів перед включенням у дослідження. Внутрішньоочний тиск (ВОТ) вимірювали за допомогою апланаційного тонометра Гольдмана. Візити під час дослідження виконували на 2, 6 та 12 тижні, тоді ж і виконували вимірювання ВОТ тричі на день з використанням маскування о 8:00, 12:00 та 16:00. При візиті на початку дослідження вимірювали гостроту зору, дослідження повік та щілинно-лампове дослідження. Критерієм придатності до рандомізації був ВОТ між 23 мм рт. ст. та 33 мм рт. ст. о 8 годині ранку. Пацієнтам, яких рандомізували у групу фіксованої комбінації, закапували 1 краплю (активні інгредієнти — латанопрост 0,005% та тимололу малеат 0,5%) один раз на день ввечері та 1 краплю плацебо (носій фіксованої комбінації) вранці та увечері. Пацієнтам з групи нефіксованої комбінації призначали 1 краплю латанопросту 0,005% один раз на день увечері та 1 краплю тимололу малеату 0,5% вранці та ввечері.

Під час дослідження записували та моніторували всі побічні ефекти. Па­ці­єн­там з серйозними побічними ефектами, побічними ефектами, пов’язаними з досліджуваними препаратами або очними побічними ефектами при візиті на 12 тиж­день призначали додатковий контрольний візит ще через 2 тижні.

Результати

З 588 пацієнтів, залучених у період від 27 березня до 5 грудня 2003 року, рандомізували 517 (фіксована комбінація, n = 263; нефіксована комбінація, n = 254). Вісім пацієнтів, рандомізованих у групу фіксованої комбінації, та сім пацієнтів, рандомізованих у групу нефіксованої комбінації, виключили з ІТТ-аналізу, оскільки вони або не отримували досліджуваного препарату, або їм не виконали вимірювання ВОТ. Отже, ІТТ популяція становила відповідно 255 та 247 пацієнтів. Крім того, 28 пацієнтів з групи фіксованої комбінації та 18 пацієнтів з групи нефіксованої комбінації виключили з протокольної популяції1 передусім унаслідок істотних порушень протоколу дослідження. Один пацієнт, рандомізований у групу фіксованої комбінації, не отримував досліджуваного препарату і його виключили з аналізу переносимості.


1Протокольна популяція (per protocol population) включала всіх пацієнтів ІТТ популяції, які закінчили 12-тижневий період дослідження без великих порушень протоколу дослідження.


Групи лікування були подібні за віком, етнічним походженням та вихідними очними характеристиками (табл. 2). Розподіл за статтю відрізнявся істотно (р = 0,02), але коли стать враховували у коваріантній моделі при первинному аналізі, то це не впливало на результати аналізу.

Таблиця 2. Демографічні дані (ІТТ2популяція)

Демографічна характеристика Група лікування
Фіксована комбінація
(n = 255)
Нефіксована комбінація
(n = 247)

Стать [n (%)]*

Жінки

Чоловіки

 

129 (50,6)

126 (49,4)

 

99 (40,1)

148 (59,9)

Вік (роки)

Середнє

СВ

Діапазон

 

65

10,9

33-94

 

65

11,2

22-89

Етнічне походження [n (%)]

Білошкірі

Чорношкірі

Інші

 

251 (98,4)

3 (1,2)

1 (0,4)

 

242 (98,0)

3 (1,2)

2 (0,8)

Досліджуване(і) око (очі) [n (%)]

Праве

Ліве

Обидва

 

27 (10,6)

26 (10,2)

202 (79,2)

 

33 (13,4)

24 (9,7)

190 (76,9)

Ліковане(і) око (очі) [n (%)]

Праве

Ліве

Обидва

 

8 (3,1)

4 (1,6)

243 (95,3)

 

7 (2,8)

3 (1,2)

237 (96,0)

Діагноз досліджуваного ока (очей) [n (%)]

Первинна відкритокутова глаукома

Очна гіпертензія

Ексфоліативна глаукома

Пігментарна глаукома

Комбінація**

 

163 (63,9)

70 (27,5)

12 (4,7)

5 (2,0)

5 (2,0)

 

163 (66,0)

60 (24,3)

10 (4,0)

4 (1,6)

10 (4,0)

Поле зору — будь-яке глаукоматозне пошкодження досліджуваного ока (очей) [n (%)]

Так

 

 

122 (47,8)

 

 

121 (49,0)

Колір лікованого ока (очей) [n (%)]

Гомогенний карий

Гомогенний блакитний, сірий або зелений

Блакитно-карий або сіро-карий

Зелено-карий

Світло-карий

 

107 (42,0)

87 (34,1)

32 (12,5)

22 (8,6)

7 (2,7)

 

100 (40,5)

99 (40,1)

21 (8,5)

18 (7,3)

9 (3,6)

СВ — середнє відхилення. * — Р = 0,018 щодо різниці між групами. ** — різний діагноз у правому та лівому оці.

2ІТТ популяція (intention-to-treat) — усі пацієнти, які отримали досліджуваний препарат, у яких виміряли ВОТ при входженні в дослідження та які мали хоча б одне надійне вимірювання ВОТ на 6-й або на 12-й тиждень.

Ефективність

В ІТТ популяції середній вихідний добовий ВОТ був у середньому 25 мм рт. ст. в обох групах лікування (табл. 3). Зниження середнього добового ВОТ від вихідного рівня на 12-й тиждень був 8,7 мм рт. ст. у групі фіксованої комбінації та 9,0 мм рт. ст. у групі нефіксованої комбінації. Міжгрупова різниця становила 0,3 мм рт. ст., а верхня межа 95% ДІ (довірчого інтервалу) була <1,5 мм рт. ст., що свідчить про не гіршу ефективність фіксованої комбінації (р = 0,15).

Таблиця 3. Внутрішньоочний тиск (ВОТ)
та зниження ВОТ від вихідного рівня до 12 тижня (ІТТ популяція)

Вихідний ВОТ
(мм рт. ст.)
(середнє ± СВ)
Зміна ВОТ від вихідного рівня до 12-го тижня (мм рт. ст.)
(середньо­квадратичне значення ± СП)
Різниця
(95% ДІ)
Значення Р
Фіксована комбінація
(n = 255)
Нефіксована комбінація
(n = 247)
Фіксована комбінація
(n = 255)
Нефіксована комбінація
(n = 247)
Добовий 25,4 ± 2,3 25,2 ± 2,4 –8,7 ± 0,2 –9,0 ± 0,2 0,3 (–0,1–0,7) 0,15
8:00 26,0 ±2,3 26,0 ± 2,3 –9,1 ± 0,2 –9,5 ± 0,2 0,4 (–0,1–0,8) 0,12
12:00 25,4 ± 2,7 25,3 ± 2,9 –8,7 ± 0,2 –9,1 ± 0,2 0,4 (–0,0–0,9) 0,06
16:00 24,7 ± 2,9 24,5 ± 2,9 –8,2 ± 0,2 –8,3 ± 0,2 0,1 (–0,4–0,5) 0,78

ДІ — довірчий інтервал, СВ — стандартне відхилення, СП — стандартна похибка.

На 12-й тиждень фіксована комбінація була не гіршою в кожний час вимірювання (табл. 3), а середні добові рівні ВОТ були подібними (фіксована комбінація 16,7 мм рт. ст.; нефіксована комбінація 16,4 мм рт. ст.; р = 0,15). На 6-й тиждень зниження середнього добового ВОТ від вихідного рівня було не гіршим у групі фіксованої комбінації (фіксована комбінація [середнє ± СВ] 8,7 ± 0,1; нефіксована комбінація 8,9 ± 0,1; різниця [95% ДІ]: 0,2 [від –0,2 до 0,6]; р = 0,36). Відсоткове зниження середніх добових рівнів ВОТ було подібним на 12-й тиждень (фіксована комбінація 34,0 ± 0,6%; нефіксована комбінація 35,1 ± 0,6%; р = 0,18) та на 6-й тиждень (фіксована комбінація, 34,3 ± 0,6%; нефіксована комбінація 34,9 ± 0,6%; р = 0,42). Жодної статистично суттєвої різниці не спостерігали щодо кількості пацієнтів, які досягли попередньо визначених відсотків зниження ВОТ у кінці лікування (рис. 1). Кількості пацієнтів, які досягли визначених рівнів середнього добового ВОТ на 12-й тиждень, також були подібними (рис. 2), за винятком відсотків, які досягли ≤ 15 мм рт. ст., де занотували граничну статистичну різницю (р = 0,05) на користь нефіксованої комбінації.

img 1

Рис. 1. Пацієнти, які досягли попередньо визначених відсотків зниження середнього добового внутрішньо­очного тиску (ВОТ) на 12-й тиждень (ІТТ популяція).

img 2

Рис. 2. Пацієнти, які досягли попередньо визначених рівнів середнього добового внутрішньо­очного тиску (ВОТ) на 12-й тиждень (ІТТ популяція). *р = 0,05.

Результати аналізу протокольної популяції підтверджують результати аналізу ІТТ популяції, за винятком того, що різниця у відсотках пацієнтів, які досягли ≤ 15 мм рт. ст., не була статистично суттєвою (р = 0,19).

Безпечність

Обидва види лікування переносилися добре, проте фіксована комбінація мала ліпший профіль переносимості щодо відсотків пацієнтів, які повідомляли принаймні про один побічний ефект, та відсотків пацієнтів, які повідомляли про очні побічні ефекти (табл. 4). Більшість побічних ефектів за інтенсивністю були від легких до помірно виражених; у більшості пацієнтів вони повністю зникли. Про зміни з боку очей повідомляли найчастіше серед усіх побічних ефектів і вони траплялися частіше у групі нефіксованої комбінації (фіксована комбінація 27/262 [10,3%]; нефіксована комбінація 43/254 [16,9%]). За винятком гіперемії ока (фіксована комбінація 6/262 [2,3%]; нефіксована комбінація 18/254 [7,1%]) та подразнення ока (фіксована комбінація 6/262 [2,3%]; нефіксована комбінація 11/254 [4,3%]), не повідомляли про інші побічні ефекти з частотою ≥ 3% пацієнтів у кожній групі лікування. Більшість очних побічних ефектів були пов’язані з гіпере­мією, про яку повідомляли 8 з 262 пацієнтів (3,1%) групи фіксованої комбінації та 22 з 254 пацієнтів (8,7%) групи нефіксованої комбінації. Унаслідок побічних ефектів у кожній групі лікування зафіксовано кілька випадків відміни лікування (табл. 4). П’ять серйозних побічних ефектів виникли у групі фіксованої комбінації та два у групі нефіксованої комбінації; один випадок розцінили як імовірно пов’язаний з досліджуваним препаратом (токсичний кератокон’юнктивіт у пацієнта, який отримував фіксовану комбінацію). Один пацієнт помер через інфаркт міокарда. Жоден випадок системних побічних ефектів не вважали пов’язаним з досліджуваним препаратом.

Таблиця 4. Побічні ефекти, які з’явилися під час лікування (популяція безпечності)

Пацієнти з Фіксована комбінація (n = 262) Нефіксована комбінація (n = 254) Значення р
n (%) Кількість випадків n (%) Кількість випадків
Принаймні 1 побічним ефектом 44 (16,8) 58 62 (24,4) 91 0,04
Очними побічними ефектами 31 (11,8) 39 51 (20,1) 70 0,01
Системними побічними ефектами 16 (6,1) 19 17 (6,7) 21 0,86
Побічними ефектами, пов’я­за­ними з досліджуваним пре­па­ратом 21 (8,0) 25 33 (13,0) 45 0,08
Припинення лікування внаслідок побічного ефекту 6 (2,3) 6 7 (2,8) 12 0,80

Обговорення

Результати цього 12-тижневого дослідження дають докази того, що фіксована комбінація, введена ввечері, є не менш ефективною від нефіксованої комбінації латанопросту, призначеного ввечері, та тимололу двічі на день. Середня міжгрупова різниця зниження середнього добового ВОТ від вихідного рівня була 0,3 мм рт. ст., що демонструє не гіршу ефективність фіксованої комбінації. Хоча критерієм не гіршої ефективної в цьому дослідженні був показник 1,5 мм рт. ст., верхня межа 95% ДІ була <1,0 мм рт. ст, що також дає нам підставу зробити висновок про не гіршу ефективність при такому показнику різниці. Ці знахідки підтримують думку, що різниця 1,1 мм рт. ст. на користь нефіксованої комбінації у нашому попередньому дослідженні (у якому критерієм не гіршої ефективності був 1,0 мм рт. ст.) була відносною. Принаймні частково цю різницю можна було пояснити фактом, що фіксовану комбінацію в попередньому дослідженні закапували вранці, а латанопрост закрапували ввечері як компонент нефіксованої комбінації.

Попередні дослідження засвідчили ефективність фіксованої комбінації ла­тано­просту та тимололу один раз на день порівняно з іншими схемами, що містять два препарати. Наприклад, засвідчено, що фіксована комбінація латанопросту та тимололу ефективніша, ніж фіксована комбінація дорзоламіду та тимололу двічі на день чи нефіксована комбінація бримонідину та тимололу (обидві схеми лікування двічі на день). Також засвідчено, що фіксована комбінація латано­просту та тимололу забезпечує зниження добового ВОТ до статистично подібного рівня, досягнутого при лікуванні нефіксованою комбінацією бримонідину двічі на день та латанопросту один раз на день. На відміну від цього, інше дослідження з’ясувало, що одночасне призначення травопросту один раз на день увечері та бринзоламіду двічі на день ефективніше знижує ВОТ, ніж призначення фіксованої комбінації латанопросту та тимололу один раз на день уранці. Проте різний час призначення (вранці порівняно з призначенням увечері) травопросту та фіксованої комбінації може пояснити такі знахідки. Слід звернути увагу, що в усіх цих порівняннях фіксовану комбінацію латанопросту та тимололу закапували один раз на день, а порівняльні схеми — 2, 3 або 4 рази на день. Складніша схема лікування асоціюється з гіршим комплаєнсом у пацієнтів з глаукомою чи очною гіпертензією.

Як і в попередніх дослідженнях, фіксована і нефіксована комбінації латано­просту та тимололу добре переносилися. Фіксована комбінація мала трохи ліпший профіль переносимості, імовірно, тому, що її вводили один раз на день, а пацієнти з групи нефіксованої комбінації отримували три закапування щодня. Хоча в дослідженні не засвідчено жодних побічних ефектів, пов’язаних з досліджуваними препаратами, усе ж довготривалі побічні ефекти можна було б знизити при введенні тимололу один раз на день.

Дослідження має обмеження — відносно короткий період часу. Дванадцять тижнів достатньо для спостерігання за змінами ВОТ та документування наявності чи відсутності багатьох потенційних побічних ефектів. Проте необхідний довший період спостереження (кілька років) для оцінки різниці між схемами лікування щодо змін гостроти зору, наявності довготривалих побічних ефектів, а також комплаєнсу пацієнта до лікування.

Отже, фіксована комбінація латанопросту та тимололу при введенні ввечері має не гіршу ефективність порівняно з нефіксованою комбінацією латанопрост увечері та тимолол двічі на день. Порівняно з опублікованими дослідженнями фіксованої комбінації, призначеної вранці, наше дослідження вказує на додатковий ВОТ-гіпотензивний ефект латанопросту, призначеного ввечері. Фіксована комбінація з призначенням один раз на день є альтернативою трьом закапуванням, необхідним для окремих компонентів. Останній факт може погіршувати комплаєнс пацієнта.

Скорочений виклад Федора Юрочка