Побічні ефекти фторхінолонів:
вплив на вибір антибіотика

Федір Юрочко

Primum non nocere

З часу появи перших фторованих хінолонів для клінічного використання в кінці 1980-х років нова група антибіотиків стрімко увірвалася в тісну групу антибактеріальних препаратів. Спочатку вважали, що їх сферою призначення будуть інфекції сечовивідних шляхів, проте настільки добрі фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості, а також достатньо широкий спектр їх антибактеріальної активності зацікавили лікарів інших спеціальностей. Відтоді з’явилося багато нових препаратів, проте частина фторхінолонів була знята з реєстрації на різних етапах, передусім через суттєві побічні ефекти. І нині певні побічні ефекти залишаються у центрі уваги клініцистів, оскільки вони можуть навіть загрожувати життю пацієнта.

Фторхінолони широко використовують у медицині завдяки їх досконалому спектру активності проти госпітальних та позалікарняних збудників, сприятливим фармакокінетичним властивостям та в більшості випадків доброму профілю безпечності. Багато консенсусів рекомендує фторхінолони як емпіричне лікування першого ряду при багатьох інфекціях дихальної та сечостатевої системи, а також при інших інфекціях.

Класифікація фторхінолонів

Фторхінолони, які нині схвалені Адміністрацією з контролю за продуктами та ліками у США (FDA), поділяють на чотири покоління (див. табл.), кожне з яких відрізняється спектром антибактеріальної активності. Порівняно зі своїми старшими попередниками фторхінолони третього та четвертого поколінь дещо активніші проти грамнегативних патогенів та набагато активніші проти грампозитивних мікроорганізмів (зокрема, стрептококів), атипових збудників та в окремих випадках — проти анаеробів. На доповнення до посиленого спектра активності нові препарати, такі як моксифлоксацин та тровафлоксацин, високоактивні проти анаеробів. Гатифлоксацин запроваджений у 1999 році для лікування позалікарняної пневмонії, синуситу, загострення хронічного бронхіту, інфекцій сечостатевої системи та м’яких тканин. Його спектр антимікробної активності подібний до спектра активності моксифлоксацину та левофлоксацину, а профіль безпечності загалом вважали сприятливим. Проте з’явилися численні повідомлення про серйозні побічні ефекти, пов’язані з прийомом цього препарату.

Таблиця. Класифікація фторхінолонів

Побічні ефекти фторхінолонів

Як звичайно, фторхінолони переносяться добре. Найпоширеніші побічні ефекти стосуються шлунково-кишкового каналу та ЦНС. Шлунково-кишкові побічні ефекти виникають у 2–13% пацієнтів, до них належать нудота, блювання та діарея. Побічні ефекти з боку ЦНС виникають в 1–8% пацієнтів і включають біль голови, запаморочення, збудження та розлади сну. Імовірність побічних реакцій зростає зі збільшенням дози препарату або тривалості лікування.

Досить серйозними ускладненнями є тендиніт та розрив сухожиль. Повідомляють про розриви сухожиль руки, ахіллесового сухожилля та інших сухожиль. Цю патологію повідомляли при лікуванні старшими препаратами (норфлоксацином, ципрофлоксацином та офлоксацином), однак імовірно, що й нові фторхінолони мають такий самий ризик виникнення цих побічних ефектів. Ураження сухожиль виникає однобічно або двобічно, будь-коли від 1-го до 90-го дня після початку лікування. Патогенез цих явищ залишається нез’ясованим: вони, імовірно, пов’язані зі зв’язуванням препаратами іонів магнію. Хоча фторхінолоно-залежний тендиніт минає в межах одного тижня після припинення лікування, є повідомлення, що спонтанні розриви утримувалися 9 місяців після відміни препарату. Такі побічні ефекти можуть подовжувати захворюваність та іноді вимагати хірургічної корекції. Ризик зростає при супутньому застосуванні стероїдів, а також у похилому віці.

Спарфлоксацин викликає суттєві шкірні реакції: висипання, кропивниця, свербіння та ангіоневротичний набряк виникають у 6,6% пацієнтів, а в 2–7% виникає фотосенситизація під час або після лікування.

FDA при лікуванні гатифлоксацином повідомляє про випадки сенсорної та сенсомоторної аксональної полінейропатії, які проявлялися парестезіями, гіпоестезіями, дизестезіями та м’язовою слабістю. Гатифлоксацин необхідно відмінити у пацієнтів, які скаржаться на біль, печіння, поколювання, затерпання та слабість або ж коли у них є порушення різних видів чутливості.

FDA визначила фторхінолони в групу С гестаційного ризику; це означає, що ці препарати потенційно можуть спричинити тератогенні або ембріогенні ефекти. Не рекомендують призначати фторхінолони вагітним, за винятком випадків, коли користь лікування переважає над ризиком для плоду. Ці препарати екскретуються жіночим молоком, а тому по можливості їх слід уникати під час годування грудьми. Також фторхінолони не схвалені для застосування у дітей, хоча є численні повідомлення про безпечне лікування ними багатьох серйозних інфекцій у педіатрії.

Останніми роками з’явилися повідомлення про серйозні побічні ефекти, пов’язані з прийомом нових фторхінолонів. Усі ці сучасні побічні ефекти можна поділити на три групи: кардіальні, печінкові та патологія гомеостазу глюкози.

Кардіальні побічні ефекти фторхінолонів

Тахікардія типу “пірует” є рідкісною шлуночковою артимією, яка асоціюється з препаратами, які подовжують інтервал QT. Ця аритмія клінічно значуща, оскільки вона може прогресувати до фібриляції шлуночків та закінчуватися смертю. Повідомляють про випадки тахікардії типу “пірует” при застосуванні фторхінолонів. Оскільки ступінь подовження інтервалу QT залежить від дози препарату, то не рекомендують перевищувати рекомендовану дозу та швидкість введення препарату, особливо у пацієнтів з порушенням функцій нирок.

Подовження інтервалу QT асоціюється з різними антимікробними препаратами, такими як еритроміцин та триметоприм-сульфаметоксазол. Зростання проаритмічного потенціалу при комбінації терфенадину та еритроміцину є прикладом конкуренції за систему цитохрому Р450, що призводить до акумуляції кардіотоксичних ефектів обох препаратів. Зняття з продажу грепафлоксацину внаслідок появи при лікуванні ним серцевих аритмій висвітлює суттєві проблеми кардіальних побічних ефектів некардіальних препаратів.

Спарфлоксацин, а також меншою мірою гатифлоксацин потенційно можуть подовжувати інтервал QT. Тому ці препарати протипоказані пацієнтам, у яких цей інтервал подовжений або які приймають інші ліки, які можуть подовжувати інтервал QT або призводити до тахікардії типу “пірует”. Приблизно у 6–7% хворих, які приймають спарфлоксацин, з’являються інші побічні ефекти з боку серцево-судинної системи, зокрема, гіпотензія, серцева недостатність, емболія судин та тахіаритмія.

Ступінь подовження інтервалу QT на тлі прийому різних фторхінолонів різний. Проаритмічний потенціал цих антибіотиків також різний. Зростає кількість повідомлень про імовірність виникнення шлуночкової тахіаритмії, тахікардії типу “пірует” чи інших аритмій при лікуванні спарфлоксацином, гатифлоксацином, грепафлоксацином та левофлоксацином. Є повідомлення про виникнення синкопе після прийому гатифлоксацину, яке змінилося на тахіаритмію після прийому соталолу. Гатифлоксацин впливає на швидкі калієві канали міокарда, що затримує реполяризацію та може призводити до шлуночкової тахіаритмії.

Сучасне постмаркетингове дослідження засвідчило, що частота шлуночкової аритмії на 10 млн антибіотиків становила: 4 для моксифлоксацину, 9 для ципрофлоксацину, 15 для левофлоксацину, 18 для офлоксацину, 18 для гатифлоксацину, 22 для норфлоксацину, 38 для грепафлоксацину, 145 для спарфлоксацину.

Від 1996 до 2001 року приблизна частота тахікардії типу “пірует”, асоційованої з прийомом гатифлоксацину та левофлоксацину, була в 90 та 18 разів вищою, ніж у разі застосування ципрофлоксацину. Відповідно протягом цього ж періоду гатифлоксацин у 5 разів частіше давав таке ускладнення порівняно з левофлоксацином. Моксифлоксацин не викликав кардіальних побічних ефектів, що вказує на його високу кардіальну безпечність. Гатифлоксацин не можна призначати пацієнтам з факторами ризику подовження інтервалу QT, а рекомендовану дозу (400 мг/день) не можна перевищувати.

У клінічних ситуаціях не зафіксовано смертності, пов’язаної з цим кардіальним побічним ефектом фторхінолонів. FDA рекомендує уникати призначення цих препаратів пацієнтам, які отримують антиаритмічні препарати класу ІА (хінін, прокаїнамід) або класу ІІІ (аміодарон, соталол). Не можна їх призначати разом із препаратами, які можуть подовжити інтервал QT (наприклад, цизаприду, еритроміцином, антипсихотичними ліками, трициклічними антидепресантами), та пацієнтам з високим потенціалом аритмії (клінічно значуща брадиаритмія, гостра ішемія міокарда).

Печінкові побічні ефекти фторхінолонів

Частота повідомлень про випадки гепатотоксичності для кожного з фторхінолонів різна. Ці випадки стосуються більше тровафлоксацину, менше — гатифлоксацину.

У червні 1999 р. FDA повідомила про ризик блискавичної печінкової недостатності, зумовленої прийманням тровафлоксацину. Небезпеку виявили після 14 випадків гострої печінкової недостатності, пов’язаної із прийманням препарату, окремі з яких призвели до трансплантації печінки або смерті. Відтоді FDA рекомендує призначати тровафлоксацин тільки стаціонарним пацієнтам із серйозними інфекціями, які загрожують життю або збереженню кінцівок, у яких потенційна користь чітко переважає над ризиком.

З того часу FDA повідомило про більш як 100 випадків гепатотоксичності, асоційованої з тровафлоксацином, 14 випадків закінчилися печінковою недостатністю, 4-м пацієнтам пересадили печніку, а 5 пацієнтів померли. Тровафлоксацин-індукована гепатотоксичність може бути наслідком переважно печінкового метаболізму препарату, утворення неоантигенів, що індукує реакцію гіперчутливості в печінці. У всякому разі під час лікування тровафлоксацином слід виконувати моніторинг печінкових ферментів для раннього виявлення гепатиту чи печінкової недостатності, а курс лікування не повинен перевищувати 14 днів.

Молекула тровафлоксафину містить дифтрофенілову групу, яка, імовірно, є причиною гепатотоксичності. Гатифлоксацин не містить цієї групи, а менш як 1% препарату метаболізується в печінці. Крім того, на відміну від тровафлоксацину, гатифлоксацин мало метаболізується в печінці (менш як 1%), а більш як 80% препарату виводиться нирками. Начебто ризик гепатотоксичності низький? Але це теоретично, а фактично вже в 2001 році FDA повідомило про 27 випадків гепатотоксичності, асоційованої з прийомом гатифлоксацину, а 11 з них закінчилися смертю внаслідок важкої печінкової недостатності.

Хоча частота побічних ефектів гатифлоксацину менша, ніж тровафлоксацину, усе ж практичним лікарям слід знати таку імовірність і враховувати її при виборі препарату. А за необхідності призначення цих фторхінолонів обов’язково ретельно моніторувати печінкові функції.

Патологія гомеостазу глюкози як вплив фторхінолонів

Хоча майже всі інструкції щодо застосування фторхінолонів містять інформацію, що гіпоглікемія та гіперглікемія є імовірними побічними ефектами, їх до недавнього часу вважали рідкісними.

У 2002 році дві незалежні групи лікарів повідомили про випадки важкої, клінічно вираженої гіпоглікемії внаслідок прийому гатифлоксацину пацієнтами з цукровим діабетом, які приймали пероральні цукрознижуючі препарати. Потім з’явилися інші повідомлення про такі ускладнення, а також про важку гіперглікемію. У Канаді почали вимагати внесення в інструкції для пацієнтів цієї інформації, а в Японії заборонили використання гатифлоксацину в пацієнтів з цукровим діабетом. На 2004 рік загалом є 568 повідомлень про патологію гомеостазу глюкози (ПГГ), викликану фторхінолонами, 25 з яких закінчилися смертю пацієнтів.

І знову ж таки, наскільки відрізняються побічні ефекти між самими фторхінолонами? Аж 80% цих ефектів викликані гатифлоксацином. Частота ПГГ при лікуванні гатифлоксацином становить 477 на 10 млн виписаних рецептів, а іншими фторхінолонами — тільки 8 на 10 млн виписаних рецептів. Різниця — в 56 разів!

ПГГ становить 24% усіх побічних ефектів гатифлоксацину і тільки менш як 1,6% побічних ефектів інших фторхінолонів. Хоча гіпоглікемія передусім виникала в діабетиків, усе ж гіперглікемія — в осіб без діабету. Наприклад, у 2004 році з’явилося повідомлення про випадок гіперглікемії в жінки, яка не хворіє на діабет, на 3-й день лікування гатифлоксацином. Раніше повідомляли про випадки гіперглікемії, які виникали через більший проміжок часу.

Не всі випадки токсичних ефектів можна вважати властивістю всіх препаратів класу. Деякі побічні ефекти викликає тільки або переважно один препарат. Це стосується гатифлоксацину та ПГГ. Прицільний пошук за 2004 рік виявив 15 випадків ПГГ при використанні фторхінолонів, 13 з них стосувалися гатифлоксацину, 2 — ципрофлоксацину і жоден — левофлоксацину чи моксифлоксацину. На початок 2005 року виявлено додатково ще 2 повідомлення що ПГГ на тлі застосування гатифлоксацину. Повідомляють про випадки ПГГ навіть при рекомендованому 50% зменшенні дози гатифлоксацину в разі ниркової недостатності. Для гатифлоксацину та пероральних цукрознижуючих препаратів вираженість взаємодії між ними може бути сильнішою, ніж вважали раніше.

Мета-аналіз 2004 року 30 досліджень моксифлоксацину, які включали 14 731 пацієнта, не виявив жодного випадку гіпоглікемії в групах моксифлоксацину. Одночасний прийом моксифлоксацину та пероральних цукрознижуючих препаратів не змінює рівень глюкози в крові. Цей великий за обсягом аналіз моксифлоксацину свідчить, що препарат не має клінічно значущого впливу на рівень глюкози в крові.

Після появи клінічних повідомлень про ПГГ вчені виконали дослідження на тваринах для вивчення цих побічних ефектів фторхінолонів. Експериментальним шляхом досліджували вплив трьох препаратів (левофлоксацин, гатифлоксацин та темафлоксацин) на секрецію інсуліну та активність АТФ-каналів панкреатичних бета-клітин. З’ясовано, що останні два препарати стимулюють секрецію інсуліну шляхом пригнічення активності АТФ-каналів панкреатичних бета-клітин дозозалежним чином і це може бути причиною гіпоглікемії у пацієнтів. В іншому експериментальному дослідженні засвідчено, що гатифлоксацин стимулює секрецію інсуліну також у дозозалежний спосіб, а левофлоксацин має несуттєвий вплив на секрецію інсуліну. Інші дослідники з’ясували, що в мишей гатифлоксацин знижує рівень глюкози, а левофлоксацин та моксифлоксацин такої дії не мають. Дані з досліджень на тваринах свідчать, що навіть набагато вищі, ніж терапевтичні, дози моксифлоксацину не впливають на рівень глюкози в крові.

Повідомлення про випадки гіпоглікемії/гіперглікемії наводять на думку, що препарати, які вважали “безпечними” після клінічних досліджень у молодих добровольців, можуть мати серйозні, загрозливі для життя побічні ефекти в разі застосування у старшим особам, при супутньому застосуванні інших ліків або за наявності певних супутніх захворювань.

Отже, які практичні висновки можна зробити на основі інформації щодо ПГГ? Імовірними є три. Перший: взагалі уникати призначення гатифлоксацину, оскільки в нього дуже часті побічні ефекти. Другий — не застосовувати гатифлоксацин у діабетиків, які приймають пероральні цукрознижуючі препарати. Третій — уникати призначення гатифлоксацину всім діабетикам (такий підхід прийнятий в Японії). Останні два тактичні ходи зменшать ризик гіпоглікемії в діабетиків, проте, імовірно, не вдасться уникнути гіперглікемії в пацієнтів, які не мають діабету.

Висновки

Під час вибору фторхінолону враховують багато факторів, серед яких безпечність та переносимість відіграють важливу роль. Проте практичні лікарі іноді зважають тільки на високу клінічну чи бактеріологічну ефективність, не враховуючи ризику побічних ефектів.

Профіль побічних ефектів фторхінолонів змінюється залежно від структурної модифікації кожного препарату, він високоіндивідуальний. Залишаються доступними високобезпечні фторхінолони з дуже добрим спектром антибактеріальної активності та прекрасними фармакодинамічними властивостями.

Для жодної групи антибактеріальних препаратів не було характерним таке масове усунення з ринку після впровадження через серйозні побічні ефекти. Темафлоксацин був впроваджений у 1992 році та через кілька місяців заборонений, оскільки він викликав імуно-опосередковану гемолітичну анемію, яка супроводжує порушенням функції нирок, і мав суттєву гепатотоксичність. Грепафлоксацин зняли з продажу в 1999 році, оскільки він асоціювався з серцевими аритміями внаслідок подовження інтервалу QT. Нині різко обмежили показання для призначення тровафлоксацину через його серйозні печінкові побічні ефекти.

Хто далі? Гатифлоксацин?

Література

1. Neil E. H., Michael F. Z. Gatifloxacin-Associated Acute Hepatitis Pharmacotherapy 21(12):1579-1582, 2001.
2. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T et al. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and beta-cell ATP-sensitive K+ channels [In Process Citation] Eur J Pharmacol 2004 Aug 16;497(1):111-7
3. Waknine Y. FDA Safety Labeling Changes: Sarafem, Tequin, Factive Medscape Medical News 2004
4. Shafran S. D. Glucose Homeostasis Abnormalities and Fluoroquinolones: A Canadian Thought-Leader Perspective Medscape HIV/AIDS. 2005; 11 (1)
5. Nicholson S. C., Webb D. C., Moellering, Jr. R. C. Antimicrobial-Associated Acute Hepatitis Pharmacotherapy 22(6):794-797, 2002.
6. Maeda N, Tamagawa T, Niki I et al. Increase in insulin release from rat pancreatic islets by quinolone antibiotics. Br J Pharmacol 1996 Jan;117(2):372-6
7. Gavin JR; Kubin R; Choudhri S et al. Moxifloxacin and glucose homeostasis: a pooled-analysis of the evidence from clinical and postmarketing studies. Drug Saf 2004;27(9):671-86
8. Shafran S. D. Glucose Homeostasis Abnormalities and Fluoroquinolones: A Canadian Thought-Leader Perspective Medscape HIV/AIDS. 2005; 11 (1)
9. Donaldson AR; Vandiver JR; Finch CK Possible gatifloxacin-induced hyperglycemia. Ann Pharmacother 2004 Apr;38(4):602-5
10. Baker SE; Hangii MC Possible gatifloxacin-induced hypoglycemia. Ann Pharmacother 2002 Nov;36(11):1722-6
11. Iannini P. B., Circiumaru I. Gatifloxacin-Induced QTc Prolongation and Ventricular Tachycardia Pharmacotherapy 21(3):361-362, 2001.
12. Biggs W. S.Hypoglycemia and Hyperglycemia Associated With Gatifloxacin Use in Elderly Patients J Am Board Fam Pract 16(5):455-457, 2003.
13. Le Blanc M; Belanger C; Cossette P Severe and resistant hypoglycemia associated with concomitant gatifloxacin and glyburide therapy. Pharmacotherapy 2004 Jul;24(7):926-31
14. Frothingham R. Rates of Torsades de Pointes Associated With Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin, and Moxifloxacin Pharmacotherapy 21(12):1468-1472, 2001.