Меропенем: огляд застосування
при лікуванні інтраабдомінальних інфекцій*

Скорочений виклад

Lowe M. N, Lamb H. M.
Drugs 2000, Sep; 60 (3): 619-646

*Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.

4.1. Помірні інфекції

Задовільну клінічну реакцію отримано в 92 та 98% пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями помірної важкості, яких лікували меропенемом 1,5 г/день, порівняно з показником 94 та 96% лікованих іміпенемом/циластатином 1,5 або 2 г/день у двох багатоцентрових рандомізованих дослідженнях (табл. 3). Подібні результати (95 порівняно з 98%) отримано в італійському дослідженні, в якому пацієнти отримували дозу 3 г/день меропенему, проте зменшену дозу 1,5 г/день іміпенему/циластатину.

Рівень бактеріологічної реакції (95-98% для обох препаратів) був подібним до рівнів клінічної реакції у двох дослідженнях, хоча дещо нижчі рівні задокументовано в решті досліджень, які подали результати з урахуванням патогенів (87% для меропенему порівняно з 93% для іміпенему/циластатину).

4.2. Помірні/важкі інфекції

4.2.1. Порівняння з іміпенемом/циластатином

Клінічна реакція

У пацієнтів з помірними/важкими інфекціями рівні клінічної реакції були подібними у пацієнтів, які отримували або меропенем, або іміпенем/циластатин (обидва препарати по 1 г кожні 8 год.) у 3 багатоцентрових рандомізованих дослідженнях (табл. 4). У цих дослідженнях пацієнти, які отримували меропенем, мали рівні реакції від 96 до 100%; відповідні рівні реакції у пацієнтів, які застосовували іміпенем/циластатин, були від 94 до 97%.

При контрольній оцінці (переважно через 2–4 тижні після закінчення лікування) клінічні реакції в оцінених пацієнтів були подібними до результатів, отриманих у кінці лікування.

Бактеріологічна реакція

У пацієнтів, які отримували меропенем, задовільні показники бактеріологічної ерадикації отримано у 84–96%; у пацієнтів, які отримували іміпенем/циластатин, — 81–100% (табл. 4).

При аналізі результатів за патогенами меропенем та іміпенем/циластатин давали подібні рівні ерадикації грамнегативних патогенів у дозах 3 г/день (87–95% порівняно з 93–100%) у 3 багатоцентрових дослідженнях (таблиця 5). Різні рівні ерадикації отримано при лікуванні меропенемом (80–100%) та іміпенемом/циластатином (90–100%) проти грампозитивних патогенів. Хоча меропенем та іміпенем/циластатин дають подібні високі рівні ерадикації проти анаеробних бактерій, кількість ізолятів була малою в 2-х із 3-х досліджень (табл. 5). На підставі таких даних не можна робити статистичні порівняння.

Таблиця 6. Порівняльна ефективність меропенему (МЕМ) при емпіричному лікуванні пацієнтів з серйозними інфекціями, включаючи пацієнтів з важкими інтраабдомінальними інфекціями (ІАІ): підсумок багатоцентрових рандомізованих досліджень, які включали більш як 50 клінічно оцінених пацієнтів з ІАІ. Обидва препарати призначали внутрішньовенно кожні 8 годин, середня тривалість лікування сягала від 9,8 до 11,5 днів

*Клінічна реакція була задовільною, якщо симптоми поліпшувалися або зникали. Бактеріологічна реакція була задовільною, якщо була доведена або імовірна (задовільна клінічна реакція, проте не отримані зразки для посіву) ерадикація первинних патогенів. Усі оцінки виконано в кінці лікування.

ПІТ — палата інтенсивної терапії; ІМП/Ц — іміпенем/циластатин.

4.2.2. Порівняння з комбінацією цефотаксим плюс метронідазол

Клінічна реакція

Три клінічні дослідження, які порівнювали меропенем та цефалоспоринову схему (тобто антимікробна схема на основі цефалоспоринового антибіотика) [цефотаксим (1 г або 2 г кожні 8 год.) плюс метронідазол (0,5 г кожні 8 год.)], повідомляють суперечливі результати (табл. 4). Проте пацієнти, які отримували меропенем (1 г кожні 8 год.), досягали вищих рівнів (91–95%) задовільної клінічної реакції в усіх дослідженнях.

Одне дослідження засвідчило, що суттєво більша частка пацієнтів, які отримували меропенем, досягла задовільної клінічної реакції порівняно з пацієнтами, які отримали цефалоспоринову схему (95 порівняно з 75%; р = 0,008) (табл. 4). Проте в іншому дослідженні пацієнтів з локальним або дифузним перитонітом, які отримували цефалоспоринову схему, мали суттєво ліпший рівень реакції порівняно з пацієнтами, які отримували меропенем (100 порівняно з 91%; р = 0,008). Цю очевидну різницю щодо клінічної реакції можна пояснити певним дисбалансом між групами лікування: вища частка пацієнтів групи меропенему мала бал АРАСНЕ ІІ між 11 та 20 (19 порівняно з 12% пацієнтів, які отримували цефотаксим плюс метронідазол) та частіше мала назогастральні зонди (74 порівняно з 59%), постійні катетери (68 порівняно з 55%) і, що найважливіше, їх інфекції були пов’язані з попередніми операціями на черевній порожнині (9 порівняно з 1 пацієнтом).

А в третьому дослідженні меропенем 3 г/день засвідчував подібні рівні клінічної реакції порівняно з цефотаксимом (по 1 г кожні 8 год.) плюс метронідазол (0,5 г кожні 8 год.) у пацієнтів з різними серйозними бактеріальними інфекціями (табл. 4); 76% пацієнтів у цьому дослідженні мали інтраабдомінальні інфекції.

Бактеріологічна реакція

Рівні бактеріологічної ерадикації меропенемом були подібними до рівнів, досягнутих за допомогою цефотаксиму з метронідазолом у двох дослідженнях, які повідомляли такі дані (табл. 4).

Коли виконували аналіз за патогенами у 2 дослідженнях (табл. 5), то меропенем засвідчував подібні рівні ерадикації порівняно з цефалоспориновою схемою проти грамнегативних та анаеробних патогенів в одному дослідженні. В іншому дослідженні меропенем був дещо ефективнішим, ніж цефалоспоринова схема, проти грамнегативних патогенів (94 порівняно з 81%), хоча не було виконано статистичного аналізу.

В обох дослідженнях цефалоспоринова схема була дещо ефективніша щодо грампозитивних патогенів з рівнями ерадикації 100 порівняно з 89 і 93%. Було тільки 13 грампозитивних ізолятів в одному дослідженні, а статистичні дані не були подані в іншому дослідженні.

4.2.3. Порівняння зі схемою кліндаміцин плюс тобраміцин

Клінічна реакція

Згідно з Вільсоном меропенем (по 1 г кожні 8 год.) при порівнянні зі схемою кліндаміцин (по 0,9 г кожні 8 год.) плюс тобраміцин (15 мг/кг/день) давав подібні рівні клінічної реакції в багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні (табл. 4); рівні були 96% після меропенему та 93% після схеми кліндаміцин плюс тобраміцин. Рівень задовільної клінічної реакції зберігався при контрольному огляді, виконаному через 4–14 та 28–41 днів після закінчення курсу антибіотика.

Бактеріологічна реакція

Рівні бактеріологічної реакції були 96 та 93% відповідно після меропенему та схеми кліндаміцин плюс тобраміцин (табл. 4). Ці рівні поліпшувалися до 100% в обох групах лікування при контрольному огляді, виконаному через 4–14 днів після закінчення антибіотикотерапії до 42-го дня в аміноглікозидній групі порівняно з 94% пацієнтів у групі меропенему.

Меропенем демонстрував дещо вищі рівні ерадикації порівняно зі схемою кліндаміцин плюс тобраміцин проти грамнегативних (99 порівняно з 90%), грампозитивних (99 порівняно з 90%) патогенів та анаеробів (97 порівняно з 87%), проте статистичний аналіз не наводять.

4.3. Важкі інфекції

Меропенем та іміпенем/циластатин демонстрували подібну клінічну ефективність у 2 порівняльних дослідженнях, які залучали пацієнтів з серйозними інфекціями. Кожна група включала більше 50 пацієнтів з важкими інтраабдомінальними інфекціями (табл. 4). У двох дослідженнях, які вивчали інтраабдомінальні інфекції, призначений у дозі 3 г/день меропенем досягнув рівнів клінічної реакції 82 і 96% порівняно з 81 і 77% у пацієнтів групи іміпенему/циластатину.

Рецидиви інтраабдомінальних інфекцій з’явилися в період спостереження в 1 пацієнта, який отримував меропенем, та 3 пацієнтів, які отримували іміпенем/циластатин (дані з одного дослідження, яке подавало докладну інформацію). У пацієнтів, у яких емпіричне лікування було неуспішним, загалом 11 з 14 пацієнтів мали інфекції внаслідок попередньої операції, що підтверджує, що ці пацієнти належали до групи важких для лікування осіб.

Рівні бактеріологічної реакції також були подібними в меропенему та іміпенему/циластатину (68 та 78% порівняно з 70 і 70%; табл. 4). Хоча деталі бактеріологічного результату щодо причинних патогенів та суперінфекції було подано в кожному дослідженні, не було деталізації за конкретними інфекціями, тому ми обговорювати цього не будемо.

Добрі результати також отримано при лікуванні меропенемом у 3-х інших рандомізованих дослідженнях, які залучали пацієнтів з серйозними інфекціями, проте частка інтраабдомінальних інфекцій була мала. Десять із 13 пацієнтів, які отримували меропенем 3 г/день, порівняно з 5 з 7 пацієнтів, які отримували іміпенем/циластатин 3 г/день, досягли задовільної клінічної реакції в одному дослідженні, а також 3 з 3-х порівняно з 3-ма з 5-ти пацієнтів в іншому. В останньому дослідженні, яке залучало пацієнтів у віці ≥65 років, 4 з 7-ми пацієнтів, лікованих меропенемом 3 г/день, та 2 з 3-х пацієнтів, які отримували цефуроксим 4,5 мг/день плюс гентаміцин 4 мг/день, досягли задовільного клінічного результату.

4.4. Ефективність залежно від місця інфекції

У клінічних дослідженнях, які досліджували ефективність антибактеріальної терапії при лікуванні інтраабдомінальних інфекцій і залучали змішані групи пацієнтів з інфекціями в різних анатомічних локалізаціях, не при всіх інфекціях були подібні результати лікування; інфекції нижніх відділів ШКК мали тенденцію до гіршого результату, ніж деякі інші типи інфекцій, включаючи апендицит (секція 1).

У ретроспективному аналізі 4 клінічних досліджень меропенем постійно досягав задовільної реакції в більш як 89% пацієнтів, незалежно від анатомічної локалізації інтраабдомінальної інфекції (n = 217; рис. 3). Порівняльна група сформована добре (n = 212), хоча статистичний аналіз неадекватний, оскільки дані комбінували з різних клінічних досліджень. Усі схеми лікування з імовірним виключенням іміпенему/циластатину давали найліпші результати при ускладненому апендициті (рис. 3).

Рис. 3. Порівняльна клінічна та бактеріологічна ефективність меропенему (МЕМ) та порівнюваної схеми при емпіричному лікуванні інтраабдомінальних інфекцій залежно від анатомічної локалізації. МЕМ призначали в дозі по 1 г кожні 8 год. (n = 217). Порівняльні схеми включали іміпенем/циластатин по 1 г кожні 8 год. (ІМП/Ц; n = 81), цефотаксим 2 г плюс метронідазол 0,5 г кожні 8 год. (ЦФТ + МТР; n = 42) та кліндаміцин 0,9 г плюс тобраміцин 5 мг/кг кожні 8 год. (КМ + ТМ; n = 89). Дані отримано з аналізу 4 рандомізованих досліджень, які залучали 429 пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями. Інфекції верхніх відділів ШКК (ІВШКК) включали ускладнений холецистит, холангіт, перфоративну шлункову або дуоденальну виразку, інтраабдомінальний абсцес, інфекції підшлункової залози та перфорації верхніх відділів тонкої кишки. Ускладнений апендицит (УА) переважно включав перфорації. До інфекцій нижніх відділів ШКК (ІНШКК) входили переважно перфорації товстої кишки, інтраабдомінальні абсцеси, вторинні до ілеоколонних ішемій, перфорації внаслідок странгуляційної кишкової непрохідності.

Ефективність меропенему також утримувалася при дифузному та локальному перитоніті (рис. 4), а також у пацієнтів з супутньою септицемією. У 3 клінічних дослідженнях, які подавали дані щодо результату лікування в пацієнтів з септицемією, меропенем 3 г/день досягав задовільної клінічної реакції у 3-х із 3-х пацієнтів у 2-х дослідженнях та в 35-ти з 38-ми пацієнтів з третього.

Рисунок 4. Ефективність меропенему (МЕМ) по 1 г кожні 8 год. порівняно з імі­пене­мом/цила­статином (ІМП/Ц) по 1 г кожні 8 год. (а) та схемою цефотаксим (ЦФТ) плюс метронідазол (МТР) по 0,5 г кожні 8 год. (б) залежно від поширеності перитоніту. Дані взято з двох досліджень, які повідомляли рівні клінічної реакції при локальному та дифузному перитоніті. Задовільну клінічну реакцію визначали як повне зникнення або поліпшення симптомів у кінці лікування.

4.5. Персистенція патогенів та суперінфекції

Суперінфекції та бактеріологічні невдачі задокументували в багатьох дослідженнях. У дослідженнях, у яких наведено бактеріологічні результати, бактеріологічну невдачу повідомляли в 4–16% пацієнтів (табл. 4), а найчастішими персистуючими мікроорганізмами після лікування меропенемом були E. colі, інші Enterobacteriaceae, види Streptococcus та P. aeruginosa. Фенотипи резистентності персистентних патогенів не було охарактеризовано в жодному з досліджень.

Ця картина відповідає огляду 6-ти клінічних досліджень, які повідомляли рівні ерадикації, досягнуті меропенемом у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями проти патогенів. Рівні ерадикації перевищували 90% для E. colі (n = 185), K. pneumoniae (n = 26), B. fragilis (n = 67) та S. epidermidis (n = 14). Рівень ерадикації інших патогенів становив 78% для E. faecalis, 80% для E. cloaceae (n = 10) та 89% для P. aeruginosa (n = 28).

Про суперінфекції у групі меропенему повідомляли у 3 дослідженнях: вони траплялися у 2-х з 48-ми пацієнтів, 5-ти з 82-х пацієнтів та 9-ти з 94-х пацієнтів. Подібні рівні суперінфекції спостерігали в порівнюваних схемах: 3-х з 52-х у групі цефотаксиму плюс метронідазол, 12-ти з 8-ми та 5-ти з 81-го пацієнтів, які отримували іміпенем/циластатин. Патогени, які викликали суперінфекції (повідомлення з 2-х досліджень), включали E. faecalis та коагулазонегативні стафілококи в одному дослідженні, E. coli (2 ізоляти), K. oxytoca (1), E. enterogenes (1), види Enterococcus (1), S. milleri (3), Pepto Streptococcus (1), C. innocuum (1), B. fragilis (3), інші види Bacteroides (5), Fusobacterium prausnitzii (1) та види Candida (1) в іншому дослідженні. Про резистентні мікроорганізми, які викликали суперінфекцію, повідомляли в одному дослідженні — це були ентерококи, S. milleri та коагулазонегативні стафілококи; 10 штамів були резистентними до меропенему порівняно з 9 резистентними до іміпенему/циластатину.

5. Фармакоекономічний аналіз

Ця секція подає короткий огляд опублікованих фармакоекономічних даних щодо меропенему, що є важливим при використанні його для лікування інтраабдомінальних інфекцій. Аналізи вартості лікування меропенемом стосуються прямих коштів, пов’язаних з препаратом; результат аналізу наведено в таблиці 7. Недавно було опубліковано дослідження, яке вивчало тільки співвідношення вартості-ефективності у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями.

Таблиця 7. Прямі кошти, пов’язані з препаратом, меропенему (МЕМ) та іміпенему/циластатину (ІМП/Ц): підсумок 3 аналізів коштів

[а] Курси валют на 20 червня 2000 року: 1 амер. $ = A$0,38 = £0,66 = Pta172,39.

[б] Дані взято з графіка.

рнд — разів на день, НД — дані не доступні, Pta — іспанська песета.

На відміну від іміпенему/циластатину меропенем можна призначати болюсною ін’єкцією або інфузією (секція 7). У 2 клінічних дослідженнях у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями меропенем призначали болюсною ін’єкцією у трохи більше половини (≤60%) пацієнтів.

У двох аналізах вартості, які порівнювали методи введення меропенему, болюсне призначення асоціювалося з економією коштів приблизно на 30% в австралійському дослідженні (табл. 7) та на 45% у британському дослідженні порівняно з інфузією препарату. Економія була пов’язана з використанням меншої кількості додаткових витратних матеріалів та дещо меншою працею в одному дослідженні. Будь-які відмінності загальних прямих коштів різних схем лікування меропенемом та іміпенемом/циластатином були переважно відображенням відмінностей шляху введення (табл. 7).

Цікаво, що вартість схеми цефтазидим 2 г плюс метронідазол 0,5 г, призначених тричі на день шляхом інфузії, становила приблизно 110 англ. фунтів порівняно з 90 англ. фунтів для меропенему по 1 г кожні 8 год.

Тривалість госпіталізації (основна стаття медичних видатків) також мала вплив на загальну вартість лікування. У трьох клінічних дослідженнях пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями два повідомляли про середню тривалість госпіталізації при лікуванні меропенемом порівняно зі схемою цефотаксим плюс метронідазол (11,5 порівняно з 11,7 днів) та імі­пене­мом/цила­статином (17 порівняно з 16,9 днів). Проте останнє дослідження повідомило про суттєво коротшу госпіталізацію при лікуванні меропенемом порівняно зі схемою кліндаміцин плюс тобраміцин (8 порівняно з 9,4 днів; р = 0,01).

Ретроспективний аналіз “вартість-ефективність”, який порівнював меропенем та іміпенем/циластатин, виконано в дослідженні Басолі та співпр. Проте цей аналіз базується на дослідженні, яке використовує нееквівалентні дози двох препаратів (іміпенем/циластатин 1,5 мг/день порівняно з меропенем 3 г/день). Цей фактор, імовірно, має істотний ефект на результат аналізу, якщо в аналізі враховували тільки прямі кошти. Засвідчено, що лікування іміпенемом/циластатином 1,5 г/день коштувало для пацієнта 3,6 млн італ. лір/день порівняно з 4,5 млн італ. лір/день при лікуванні вищими дозами меропенему.

6. Переносимість

Переносимість меропенему оцінювали в багатьох аналізах безпечності, виконаних у пацієнтів з різноманітними інфекціями, включаючи інтраабдомінальні. Цей огляд зосереджує увагу на даних переносимості, отриманих з клінічних досліджень меропенему порівняно з іншими лікувальними схемами в 9514 пацієнтів. Дані з 46 досліджень (45 порівняльних і 1 непорівняльне) оцінено в цьому огляді, який порівнював меропенем (5026 лікувань) з іміпенемом/циластатином (1801 лікування), цефалоспориновими схемами (2423 лікувань) та схемою кліндаміцин плюс тобраміцин (527 лікувань). Найчастіші типи інфекцій включали інфекції нижніх дихальних шляхів (2196 лікувань), інтраабдомінальні інфекції (2131 лікування) та інфекції сечовивідних шляхів (1192 лікування). Діти також були включені в цей огляд (926 лікувань).

6.1. Огляд профілю переносимості

Загальна частота побічних ефектів, побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням (однозначно, імовірно або можливо пов’язаних з препаратом), побічних ефектів, які призводили до відміни препарату або смерті, були подібними між меропенемом та порівнюваними схемами (рис. 5). Ці результати загалом підтверджуються іншими дослідженнями, які включали пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями і засвідчили подібну частоту клінічних побічних ефектів у меропенему та порівнюваних препаратів.

Рисунок 5. Частка лікувань, асоційованих з побічними ефектами, побічними ефектами, пов’язаними з лікуванням, відміною лікування та смертю при лікуванні меропенемом та порівнюваними схемами. Дані взято з аналізу безпечності 46 клінічних досліджень у пацієнтів з серйозними інфекціями, включаючи інтраабдомінальні. Більшість пацієнтів отримували внутрішньовенно меропенем 0,5 (n = 1215) або 1 г (n = 2391) кожні 8 год. Дози порівнюваних препаратів відповідали рекомендаціям виробників.

Побічними ефектами, пов’язаними з препаратом, у групі меропенему найчастіше були діарея (2,3%), висипання (1,4%), нудота/блювання (1,4%) та місцеве запалення в місці ін’єкції (1,1%; рис. 6). Про інші ефекти (біль голови, свербіння, біль у животі, сепсис) повідомляли з частотою менш як 0,4%. Не було доказів, що частота діареї, висипання чи нудоти/блювання була пов’язана з дозою меропенему.

Рисунок 6. Порівняльна частота побічних ефектів, пов’язаних з препаратом, які виникали в більш як 1% пацієнтів, що отримували меропенем по 0,5 або по 1 г кожні 8 год. або ж порівнювану антибактеріальну схему. Дози порівнюваних препаратів відповідали рекомендаціям виробника. Дані взято з аналізу безпечності 46 клінічних досліджень у пацієнтів з серйозними бактеріальними інфекціями, включаючи інтраабдомінальні інфекції. Загалом було 5026 лікувань меропенемом, 1801 лікування іміпенемом/циластатином, 2423 цефалоспоринові лікування та 527 схем, які включали кліндаміцин та аміноглікозид.

6.2. Шлунково-кишкові побічні ефекти

Шлунково-кишкові побічні ефекти, які є характерними побічними ефектами для більшості антибактеріальних препаратів, імовірно, важливіші для пацієнтів, які недавно перенесли хірургічну операцію на черевній порожнині. Проблемою іміпенему/циластатину є те, що частота нудоти/блювання пов’язана зі швидкістю введення та дозою препарату. Проте при лікуванні меропенемом частота нудоти/блювання не залежить від дози препарату і його можна призначати без урахування швидкості інфузії (секція 7).

Шлунково-кишкові побічні ефекти, пов’язані з іміпенемом/циластатином, можна було полегшувати до певного ступеня шляхом зменшення швидкості інфузії препарату. Цей варіант розглядали в деяких дослідженнях, які залучали пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями (іміпенем/циластатин вводили шляхом інфузії протягом 30–60 хвилин); відповідно частота шлунково-кишкових побічних ефектів у цих дослідженнях загалом була низька (3 повідомлення про нудоту та блювання при лікуванні іміпенемом/циластатином порівняно з 2 повідомленнями при лікуванні меропенемом).

У дослідженнях пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями, які повідомляли докладнішу інформацію, про один випадок коліту, асоційованого з C. difficile, повідомляли при лікуванні меропенемом 3 г/день, а також про один випадок при лікуванні порівнюваною схемою (цефотаксим плюс метронідазол). У двох інших дослідженнях, під час яких досліджували кал у пацієнтів з діареєю, в жодному з аналізів не було виявлено токсину C. difficile.

6.3. Судомний потенціал

Проблемою переносимості бета-лактамних препаратів є їх потенціал щодо токсичного впливу на ЦНС та виникнення судом. З точки зору впливу на ЦНС меропенем добре толерується і тому показаний пацієнтам з менінгітом. З іншого боку, іміпенем/циластатин асоціюється з ризиком судом, особливо за наявності сприяючих факторів (наприклад, ниркова недостатність, патологія ЦНС або похилий вік). Тому не рекомендують перевищувати дозу 4 г/день через імовірну нейротоксичність.

В огляді 46 клінічних досліджень, які виключали пацієнтів з менінгітом та анамнезом розладів ЦНС, частота меропенем-асоційованих судом була 0,08% усієї кількості лікувань. Для порівняння: частота судом при лікуванні іміпенемом/циластатином була 0,28%, при лікуванні цефалоспориновою схемою — 0,05%. Не повідомляли про судоми при лікуванні схемою кліндаміцин плюс аміноглікозид. Чотири пацієнти, у яких при лікуванні меропенемом виникли судоми, були похилого віку, а двоє мали ниркову недостатність.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями, у яких порівнювали меропенем з іміпенемом/циластатином, схемою цефотаксим плюс метронідазол або схемою кліндаміцин плюс тобраміцин, не повідомляли про судоми при лікуванні меропенемом. Про судоми повідомляли у 2 пацієнтів, яких лікували іміпенемом/циластатином, також було одне повідомлення про судоми при лікуванні схемою цефотаксим плюс метронідазол. Більшість досліджень виключали пацієнтів з анамнезом розладів ЦНС або судом.

6.4. Зміни в лабораторних показниках

Частота побічного впливу на лабораторні показники була подібною між меропенемом та іміпенемом/циластатином. Однак цефалоспоринова схема мала тенденцію до меншої частоти змін, а схема кліндаміцин плюс аміноглікозид — до більшої частоти змін; не було виконано статистичного аналізу цих змін. Найчастішими змінами в лабораторних показниках (≥1% загальної кількості лікувань) при лікуванні меропенемом були тромбоцитоз (1,6%), підвищення АлАТ (4,3%), АсАТ (3,4%) та лужної фосфатази (1,5%).

6.5. Пацієнти похилого віку

Пацієнти похилого віку (>65 років) мають частіші побічні ефекти порівняно з молодшими особами після прийому меропенему (45 порівняно з 39%). Однак частота побічних ефектів, пов’язаних з препаратом, та частота відміни лікування, пов’язаної з побічною дією препарату, були подібними між групами. Подібні тенденції спостерігали і в групах іміпенему/циластатину та цефалоспоринових групах.

Більшість клінічних досліджень у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями, які порівнювали меропенем з іміпенемом/циластатином, зі схемою цефотаксим плюс метронідазол, зі схемою кліндаміцин плюс тобраміцин, включали певну частку пацієнтів похилого віку. За винятком 2 пацієнтів похилого віку, які отримували меропенем 3 г/день і померли від ускладнень, спричинених основним захворюванням і септичним шоком, не було специфічних повідомлень про побічні ефекти в осіб похилого віку, пов’язані з прийомом меропенему.

7. Доза та введення

Меропенем показаний у вигляді монотерапії для лікування інтраабдомінальних інфекцій. Відповідно до рекомендацій виробника меропенем треба вводити внутрішньовенно в дозі від 1,5 до 3 г/день у трьох розподілених дозах залежно від типу та важкості інфекції, чутливості патогенів та стану пацієнта. Однак на національному рівні рекомендовані дози можуть відрізнятися. Наприклад, у США для лікування інтраабдомінальних інфекцій у дорослих рекомендують дозу по 1 г кожні 8 год., а у Великій Британії таку дозу рекомендують для лікування перитоніту. Меропенем можна вводити у вигляді внутрішньовенного болюсу протягом приблизно 3–5 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом приблизно 15–30 хвилин.

Рекомендації доз меропенему в окремих груп пацієнтів подано в таблиці 8. Крім того, оскільки меропенем виводиться при гемодіалізі, то одну дозу залежно від типу та важкості інфекції необхідно вводити після сеансу гемодіалізу. Нині немає рекомендацій щодо дози в пацієнтів, яким виконують перитонеальний діаліз чи гемофільтрацію; проте встановлено, що 45–47% дози меропенему виводиться під час постійної вено-венозної гемофільтрації. Тому дозу в таких пацієнтів необхідно збільшити принаймні на 1 г щодня.

8. Місце меропенему в лікуванні пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями

Антибактеріальна терапія є тільки частиною будь-якої схеми лікування інтраабдомінальних інфекцій. Раннє лікування, адекватна хірургічна операція та респіраторна, гемодинамічна і нутритивна корекція також є ключовими елементами. Тому точний внесок будь-якої антибактеріальної схеми важко з’ясувати, проте її роль полягає у зменшенні частоти абсцесів чи перитоніту, а також раневої інфекції.

Центральним місцем у суперечці щодо ефективного лікування інтраабдомінальних інфекцій є ширина покриття первинного емпіричного лікування, проте нині мало згоди в цьому питанні. У лікуванні легших позалікарняних інфекцій багато питань щодо необхідності схеми, яка покриває більше, ніж поширені факультативні та облігатні анаероби. Ця точка зору підтримується спеціально спланованим дослідженням Хрістоу та співпр., яке демонструє подібні клінічні результати при лікуванні препаратами широкого спектра (іміпенем/циластатин) та вужчого спектра (цефокситин) у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями помірного ступеня. Це наводить на думку, що антибактеріальні схеми широкого спектра необхідно залишити як резерв для лікування другого ряду або для лікування важчих чи складних для лікування інфекцій.

Ще однією проблемою щодо використання препаратів широкого спектра при будь-яких бактеріальних інфекціях є імовірний розвиток небажаної бактеріальної резистентності. Однак, як слушно засвідчено в дослідженні Хрістоу та співпр., резистентність виникала суттєво частіше при лікуванні цефокситином, ніж іміпенемом/циластатином (12 порівняно з 1; р = 0,003). Також невдачі лікування призвели до смерті у двох пацієнтів, які отримували цефокситин. Отже, препарати ширшого спектра дають додаткову користь у пацієнтів цієї групи.

При лікуванні важчих або внутрішньолікарняних інфекцій добре засвідчено необхідність широкого антибактеріального покриття, яке може зберегти життя. Внутрішньолікарняні інтраабдомінальні інфекції асоціюються з вищою захворюваністю та смертністю. Мало того, засвідчено, що кількість невдач лікування зростає при збільшенні важкості інфекції (оціненої за шкалою АРАСНЕ ІІ).

Меропенем є препаратом широкого спектра з профілем активності, який включає грампозитивні, грамнегативні та анаеробні бактерії. В якості емпіричної монотерапії меропенем досягає задовільної клінічної реакції у більше 90% пацієнтів з помірно важкими інфекціями, набутими переважно за межами лікарні. Ефективність меропенему була подібна до ефективності стандартних схем лікування в пацієнтів цієї групи; бактеріологічні дані не виявляють жодних відмінностей між схемами лікування.

Для лікування помірно важких інтраабдомінальних інфекцій доступний широкий спектр ефективного лікування і тому важливий адекватний вибір для окремого пацієнта. Хоча в меропенему мало відмінностей від стандартних схем лікування (схема цефотаксим плюс метронідазол, схема кліндаміцин плюс тобраміцин) щодо ефективності в пацієнтів цієї групи, меропенем має деякі теоретичні переваги. Будучи бета-лактамним препаратом, меропенем не має нефро- чи ототоксичної дії, яка асоціюється з лікуванням аміноглікозидами, отже, не треба моніторувати рівень препарату в крові чи ниркові функції. Він також має простоту застосування одного препарату з відносно легким введенням порівняно з схемами, які містять кілька ліків. Попередні повідомлення наводять на думку, що кошти, пов’язані з введенням препарату, на 18% нижчі при лікуванні меропенемом порівняно з комбінаційними схемами.

Таблиця 8. Рекомендовані дози
внутрішньовенного введення меропенему в деяких групах пацієнтів

^аДозу не корегують при КК >3 л/год.

КК — кліренс креатиніну.

Меропенем та іміпенем/циластатин також засвідчують подібну ефективність при лікуванні пацієнтів з помірно важкими інтраабдомінальними інфекціями. Такі клінічні результати отримано, незважаючи на незначні відмінності між їх профілями активності in vitro. Наприклад, меропенем має більшу активність проти грамнегативних мікроорганізмів, іміпенем — проти грампозитивних, а меропенем стабільніший до гідролізу сериновими бета-лактамазами.

Проте меропенем та іміпенем/циластатин мають відмінності щодо профілів переносимості. Ризик судом при лікуванні меропенемом порівняльний з цефалоспоринами. З іншого боку, іміпенем/циластатин асоціюється з ризиком судом, особливо у певних групах пацієнтів. З цієї точки зору меропенем можна призначати у пацієнтів з розладами ЦНС та з максимально можливою дозою 6 г/день порівняно з максимальною дозою іміпенему/циластатину 4 г/день. Ще одним елементом відмінності, який потенційно важливий для пацієнтів після операцій на черевній порожнині, є те, що шлунково-кишкові побічні дії іміпенему/циластатину залежать від швидкості введення та дози. Хоча цього можна уникнути сповільненням введення препарату, усе ж іміпенем контрастує з меропенемом, який можна призначати, незважаючи на цей фактор.

У деяких дослідженнях у пацієнтів з інфекціями помірної важкості меропенем успішно призначали в менших дозах — 1,5 г/день і досягали подібних результатів з іміпенемом/циластатином у дозі 1,5 або 2 г/день. Ці знахідки суперечать двом іншим дослідженням, які повідомляють про невдачі лікування в 19–24% пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями після лікування іміпенемом/циластатином 1,5 г/день. Ці дослідження наводять на думку, що для досягнення ліпшого результату можуть бути необхідними вищі дози іміпенему/циластатину. Тому необхідні подальші дослідження для підтвердження, що дози 1,5 г/день та 3 г/день карбапенемів рівноцінні у пацієнтів з помірними інфекціями.

На іншому кінці спектра важкості меропенем досягає задовільної клінічної реакції у 80% пацієнтів з важкими інфекціями, більшість яких лікували в палатах інтенсивної терапії і вони були внутрішньолікарняними. Рівні реакції були ліпшими або подібними до рівнів при лікуванні іміпенемом/циластатином у тих самих дослідженнях, хоча мала кількість пацієнтів не дає можливості виконати статистичне порівняння між двома препаратами. В одному дослідженні більшість невдач спостерігали в пацієнтів, у яких інфекції були вторинними до попередніх хірургічних операцій, тобто в пацієнтів, яких особливо важко лікувати.

Бактеріологічні дані також недоступні в пацієнтів з важкими інтраабдомінальними інфекціями, хоча Колардин та співпр. свідчать, що високі дози 6 г/день або комбінаційна схема необхідні в разі інфекцій, викликаних важкими для лікування патогенами, такими як P. aeruginosa. Для підтвердження ефективності меропенему необхідні подальші дослідження, які залучають пацієнтів з важкими інфекціями, або дослідження, у яких пацієнти розподілені за важкістю інфекції.

Отже, розширені порівняльні клінічні дані свідчать, що меропенем можна використовувати ефективно як емпіричну монотерапію при інтраабдомінальних інфекціях від помірного до важкого ступеня. Цей препарат також засвідчує високий потенціал при найважчих формах інфекції, хоча досвід застосування при таких типах інфекції залишається малим. Порівняно зі стандартними комбінаційними схемами, меропенем має перевагу — легкість застосування без необхідності моніторингу. Він також переважає іміпенем/циластатин за переносимістю з боку ЦНС з можливістю призначення вищих максимальних доз, що може бути особливо корисним у пацієнтів з важкими інтраабдомінальними інфекціями.

Скорочений виклад Федора Юрочка