КОНСУЛЬТАНТ

ВІРУСНИЙ ЕНЦЕФАЛІТ: ПРИЧИНИ,
ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ

Скорочений виклад

P.G.E. Kennedy
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004;75:i10

Терміном “енцефаліт” називають гострий, зазвичай дифузний запальний процес у головному мозку. Іноді він може поєднуватися з інфекцією мозкових оболонок, тоді говорять про “менінгоенцефаліт”. Вірусна інфекція є найпоширенішою і найважливішою причиною енцефаліту, хоча його інколи можуть викликати й інші мікроорганізми. Також вирізняють енцефаліт, спричинений дисфункцією імунної системи після попередньої вірусної інфекції чи вакцинації (гострий розсіяний енцефаломієліт, ГРЕМ). Саме інфекційне ураження центральної нервової системи (ЦНС) також інколи важко відрізнити від енцефалопатії дисметаболічного походження. Серед чинників, котрі посприяли зосередженню уваги на проблемах вірусного енцефаліту протягом останніх років, є такі:

• розробка ефективних противірусних препаратів, зокрема, ацикловіру, для лікування герпетичного енцефаліту (ГЕ), спричиненого вірусами простого герпесу 1-го або 2-го типу (ВПГ-1 і ВПГ-2);
• поширення нейроСНІДу, ускладненого багатьма іншими гострими вірусними інфекціями;
• недавнє офіційне визнання нових вірусних нейроінфекцій, наприклад, енцефаліту Західного Нілу і вірусного енцефаліту Ніпах.

Ця стаття присвячена різним аспектам вірусного енцефаліту — його етіології, диференціальній діагностиці і лікуванню. Особливу увагу автор звернув на ГЕ, котрий залишається найпоширенішою причиною спорадичного летального енцефаліту в осіб, проживаючих у розвинутих країнах.

ПРИЧИНИ ВІРУСНОГО ЕНЦЕФАЛІТУ

Різні причинні фактори гострого інфекційного вірусного енцефаліту перераховано в таблиці 1. Нині недоступні точні цифри щодо частоти енцефалітів, спричинених конкретними вірусами, хоч існують приблизні оцінки. Наприклад, вважається, що ГЕ, найважливіший вірусний енцефаліт, який піддається лікуванню, трапляється з частотою приблизно 1 випадок на 1 млн. населення в рік. У США щорічно виникають 2000 таких ситуацій. Близько 90% ГЕ викликані ВПГ-1, приблизно 10% — ВПГ-2, причому останній найчастіше уражає осіб із глибокою імуносупресією і новонароджених. Молекулярні дослідження свідчать, що ГЕ може бути наслідком первинного інфікування, реактивації латентного ВПГ чи повторного інфікування іншим штамом останнього. Ці цифри щодо поширеності ГЕ є, мабуть, заниженими, про що можна судити з досвіду різних неврологічних клінік і детальних досліджень із використанням полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Так, застосовуючи цей метод у малих групах пацієнтів, було виявлено, що до 20% хворих на ГЕ мають легкі чи атипові форми хвороби, спричинені ВПГ-1 або ВПГ-2 та поширені переважно в осіб із значною імунною недостатністю, наприклад, у ВІЛ-інфікованих.

Таблиця 1. Причини вірусного енцефаліту

У недавньому дослідженні у Фінляндії для виявлення різних вірусів провели ПЛР ліквору у більш як 3000 пацієнтів із різними інфекційними процесами ЦНС, включаючи енцефаліт, менінгіт і мієліт. Несподівано з’ясувалося, що вірус вітряної віспи (ВВВ), причина вітрянки і оперізуючого герпесу, виявляли найчастіше (у 29% хворих), ВПГ і ентеровіруси — кожен в 11% хворих і вірус грипу А — у 7% випадків. Якщо ми припускаємо причинно-наслідковий зв’язок між виявленими мікроорганізмами і неврологічними розладами у значному відсотку досліджених випадків, то частота ВВВ загалом недооцінена, а ВПГ — перебільшена. Разом з тим виявлення ВПГ при вірусному енцефаліті є визначальним, оскільки при цьому існує ефективне лікування. Для з’ясування цієї проблеми потрібні подальші дослідження із застосуванням ПЛР.

Якщо ВІЛ-інфекція зазвичай не є безпосередньою причиною підгострого енцефаліту, то імуносупресія, що її супроводжує, схиляє до розвитку вірусного енцефаліту, викликаного, наприклад, ВПГ-1, ВПГ-2, ВВВ і цитомегаловірусом (ЦМВ). Частота і поширеність цих збудників коливається від регіону до регіону, причому існують значні відмінності між Європою, Азією і США. Так, вірусний енцефаліт Сент-Луїс, що спричиняється арбовірусом, який переноситься москітами, трапляється на Середньому Заході і Сході США, але не у Великобританії, тоді як японський енцефаліт є серйозною проблемою в Азії і найпоширенішою причиною епідемічного енцефаліту у світі, щорічно викликаючи до 15 000 смертей. Дві “свіжі” вірусні нейроінфекції, на які звернули уваги лише недавно, є вірусні енцефаліти Західного Нілу і Ніпах. Перший викликаний проникненням нейровірулентних штамів вірусу Західного Нілу в Західну півкулю, а другий — внаслідок подолання щойно відкритим параміксовірусом міжвидового бар’єру між кажанами і свинями і є першим масштабним епізоонотичним енцефалітом із безпосередньою передачею збудника від тварини до людини.

ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА ВІРУСНОГО ЕНЦЕФАЛІТУ

Характерними клінічними проявами вірусного енцефаліту є гарячка, болі голови, зміни свідомості з розвитком у деяких випадках судом та вогнищевих неврологічних симптомів. Проте різниця між ним і дисметаболічною енцефалопатією чи ГРЕМ не завжди чітка. Коли лікар зупиняється на діагнозі вірусного енцефаліту, далі необхідно розробити чіткий план досліджень, щоб визначити ймовірну причину.

Як відрізнити вірусний енцефаліт від неінфекційної енцефалопатії?

Є багато патологічних станів, що супроводжуються енцефалопатичним синдромом, який може нагадувати вірусний енцефаліт. Найважливіші з них подані у таблиці 2. Найбільше серед них впадають в очі системні інфекції, які за своєю клінічною картиною дуже нагадують енцефаліт. У хворих, що недавно повернулися з-за кордону (зокрема, ендемічних регіонів), слід особливу увагу звернути на можливість не-вірусної інфекції, зокрема, нейромалярії, яка за відсутності раннього лікування швидко закінчується летально. Розгубленість у лікаря можуть спричиняти численні дисметаболічні порушення, включаючи печінкову і ниркову недостатність та ускладнення цукрового діабету. Треба завжди розглядати можливість алкогольної і медикаментозної інтоксикації.

Таблиця 2. Поширені причини енцефалопатії

Разом з тим є багато ознак, які вказують на те, що хворий, імовірніше, має вірусний енцефаліт, а не не-вірусну енцефалопатію. Найважливіші з них подано в таблиці 3. Їх слід розглядати не ізольовано, а в комплексі, оскільки не всі вони будуть наявні в одного і того самого пацієнта. Так, ми мали хворого з верифікованою дисметаболічною енцефалопатією, в якого спостерігалися коливання рівня свідомості, але відсутність вогнищевих неврологічних проявів, фокальних судом, специфічних змін на ЕЕГ, томограмі і в аналізах ліквору допомогла нам провести диференціальну діагностику.

Таблиця 3. Диференціальні ознаки енцефалопатії й енцефаліту

Як відрізнити інфекційний вірусний енцефаліт від ГРЕМ?

ГРЕМ, також відомий як післяінфекційний енцефаломієліт, зазвичай виникає в інтервалі чотирьох тижнів після вакцинації або інфекційного захворювання, наприклад, кору, краснухи, вітрянки чи інших системних інфекцій, що уражають дихальний чи шлунково-кишковий канал. Є багато даних експериментальних досліджень, що свідчать про аутоімунне підґрунтя цієї хвороби. Потенційними механізмами є молекулярна мімікрія між епітопами мієлінових антигенів і вірусними та іншими інфекційними патогенами, імунний “збій”, індукція суперантигенів і безпосередня дія інфекційного агента. Важливо відрізнити ГРЕМ від гострого інфекційного та неінфекційного енцефаліту, гострої токсико-метаболічної енцефалопатії. Діагноз не завжди явний і існує багато критеріїв анамнезу, фізикального обстеження і параклінічних методів обстеження, що можуть допомогти в диференціації між ГРЕМ та інфекційним енцефалітом. Їх згрупував Дейвіс, вони подані у таблиці 4. Типовими ознаками є молодий вік пацієнта із даними про недавню вакцинацію чи інфекцію в анамнезі, гостра маніфестація без гарячки на початку і наявність множинних вогнищевих неврологічних симптомів із залученням як ЦНС, так і інколи периферичних нервів та корінців. Слід пам’ятати, що ГРЕМ може також проявлятися у вигляді поперечного мієліту, невриту зорового нерва, мозочкової атаксії; відрізнити його від розсіяного склерозу інколи досить складно. Як і при диференціальній діагностиці з енцефалопатією, всі діагностичні ознаки треба враховувати в комплексі.

Таблиця 4. Порівняння між гострим розсіяним
енцефаломієлітом та інфекційним енцефалітом

Як визначити ймовірну причину гострого інфекційного енцефаліту?

Віруси, які можуть викликати гострий інфекційний енцефаліт, перераховано в таблиці 1. Існує також багато не-вірусних збудників цього захворювання, включаючи різні бактерії, рикетсії, грибки і паразити; вони подані у таблиці 5. Проте слід пам’ятати, що приблизно у половині випадків причини вірусного енцефаліту не визначають.

Таблиця 5. Невірусні збудники інфекційного енцефаліту

Дані анамнезу

Ретельно зібраний анамнез, як правило, у родичів пацієнта в комі, має ключове значення для визначення причини енцефаліту. Наявність продромальних симптомів або недавньої вакцинації, а також розвиток захворювання за кілька днів може вказувати на ГРЕМ. Двофазний початок системного захворювання з подальшим ураженням ЦНС характерний для ентеровірусного енцефаліту. ГЕ зазвичай має раптовий початок із швидким кількаденним прогресуванням, проте немає чітких клінічних ознак, котрі можна було б застосувати для розрізнення його й інших варіантів вірусного енцефаліту. Мають значення анамнестичні дані стосовно подорожі в ендемічні регіони та географічний контекст хвороби. Наприклад, нейромалярію та людський африканський трипаносомоз слід підозрювати у хворого, що понедавно вернувся із Африки, японський енцефаліт — коли він недавно був в Азії, а хворобу Лайма — після відвідування ендемічних районів Європи та США. Інформація про недавні укуси має насторожити стосовно кліщового енцефаліту чи навіть сказу, є суттєвими згадки про контакт із пацієнтами з дитячими екзантематозними хворобами чи поліомієлітом. Доречною може бути інформація про професію пацієнта — наприклад, у лісників більший ризик зазнати укусів кліщів, у медичного персоналу — заразитися від інфекційних хворих. Варто звернути увагу на пору року, коли почалася хвороба, — наприклад, японський енцефаліт поширеніший у дощові періоди, арбовірусний — у літньо-осінні місяці. Необхідно брати до уваги різні сприяючі фактори, зокрема, факт наявності імуносупресії чи актуальну медикаментозну терапію. Особи після трансплантації органів дуже схильні до опортуністичних інфекцій типу лістеріозу, аспергільозу і криптококозу, а хворі на СНІД — до різних нейроінфекцій, зокрема, ГЕ, спричиненого ВПГ-2, чи інфікування ЦМВ.

Дані фізикального обстеження

Ґрунтовне фізикальне обстеження може виявити ознаки системного захворювання, наприклад, дихального чи шлунково-кишкового тракту. Шкірний висип може вказувати на ВВВ та інші вірусні (кір) чи невірусні (рикетсіоз) причини. Ознаки укусів суттєві для можливого діагнозу хвороби Лайма чи сказу. Наявність простого герпесу при ГЕ нині діагностичної цінності не має.

При неврологічному обстеженні виявляють ознаки вогнищевого ураження нервової системи, наприклад, синдроми лобної чи скроневої часток, афазію, зміни особистості, фокальні судоми, типові для ГЕ, але подібна фокалізація може бути мінімальною при гострому вірусному енцефаліті і вона не має діагностичної цінності для з’ясування причинного збудника. Нині визнають, що приблизно 20% випадків ГЕ є відносно доброякісні й атипові, без класичних симптомів вогнищевості. Інколи трапляється підйом внутрішньочерепного тиску, зазвичай на початкових стадіях хвороби. При наявності ознак залучення периферичної нервової системи виникає висока ймовірність ГРЕМ чи енцефаліту, спричиненого ЦМГ, ВВВ або вірусом Епштейна-Барра (ВЕБ) — всі вони дають клінічну картину ураження як центральної, так і периферичної нервової системи. Мієліт чи поліомієліт нетипові для ГЕ, а вказують на можливість інфікування вірусом поліомієліту, ентеро- чи аденовірусом (зокрема, вірусами Західного Нілу і японського енцефаліту).

Дані параклінічних обстежень

Останні є як загальномедичними, так і спеціальними неврологічними.

Загальномедичні обстеження включають загальний та біохімічний аналіз крові. Лейкоцитоз типовий для ГРЕМ, відносний лімфоцитоз може траплятися при вірусному енцефаліті. Лейкопенія наявна при рикетсіозах, дуже високе ШОЕ дає підставу підозрювати туберкульоз чи злоякісний новотвір. У разі настороженості щодо нейромалярії необхідно виконати мазок крові на товсту краплю. При підозрі на дисметаболічну енцефалопатію потрібно провести ґрунтовний біохімічний скринінг. У разі можливості туберкульозу, мікроплазменної інфекції, злоякісних новотворів і легіонельозу слід обов’язково проводити оглядову рентгенографію легень. Серологічні дослідження діагностично цінні, але потребують як мінімум одного тижня для одержання результатів, а тому малоактуальні в гострому стані. Проте наявність холодових аглютинінів можна визначити дуже швидко і в разі позитивних результатів це вказує на наявність мікоплазм; з допомогою твердофазового імуноферментного аналізу (ТІФА) реально швидко виявити антитіла до арбовірусів. Посів на віруси з різних ділянок організму допомагає у постановці остаточного діагнозу, але, на думку багатьох лікарів, його рідко можна використовувати в гострому періоді нейроінфекцій.

Рис. 1. Герпетичний енцефаліт. МРТ у Т2-зваженому режимі, на якому видно широку зону посиленого сигналу у правій скроневій ділянці з дещо меншим залученням лівої.

Спеціальні неврологічні дослідження починаються з нейровізуалізації з допомогою комп’ютерної (КТ) чи магнітно-резонансної (МРТ) томографії, щоб швидко виключити внутрішньочерепну пухлину або абсцес, а також одержати специфічну діагностичну інформацію. МРТ є методом вибору при підозрі на вірусний енцефаліт. Головний мозок на КТ при ГЕ може мати нормальний вигляд, особливо на початку хвороби, а в типових випадках демонструє гіперденсні зони в одній чи обох скроневих частках. МРТ чутлива на початкових фазах ГЕ, хоч інколи при цьому розладі демонструє нормальну картину. Типовими МРТ-ознаками при ГЕ є наявність ділянок локального набряку в скроневих частках, орбітальних зонах лобних часток, корі острівця і кутової закрутки, особливо при підсиленні гадолінієм. При вираженому набряку головного мозку трапляється зміщення серединних структур останнього. Деякі типи вірусного енцефаліту (наприклад, японський і східний кінський) також пов’язані з типовими змінами на МРТ. Функціональна нейровізуалізація, зокрема ОФЕКТ (однофотонна емісійна комп’ютерна томографія) у разі можливості її проведення дає додаткову інформацію при вірусному енцефаліті — наприклад, наявність гіпоперфузії скроневої частки при ГЕ. ЕЕГ треба проводити у всіх випадках енцефаліту, вона особливо корисна для диференціації між енцефалітом і дисметаболічною енцефалопатією. На ній виявляють патологічні зміни при ГЕ, зокрема, раннє неспецифічне сповільнення або періодичні латералізовані епілептоформні розряди (ПЛЕР), хоча вони і не є патогномонічними.

За умови виключення методами нейровізуалізації внутрішньочерепного плюс-процесу, масивного набряку головного мозку чи зміщення серединних структур, при підозрі на енцефаліт слід провести люмбальну пункцію з подальшим аналізом ліквору. При наявності вираженого набряку багато клінік важають за необхідне перед проведенням самої процедури для зниження внутрішньочерепного тиску короткий час пролікувати хворого стероїдами і/чи манітолом. Хоча згідно зі статистичними даними близько 5% пацієнтів із ГЕ мають нормальні показники СМР, у разі цієї хвороби в останній виявляють лімфоцити в кількості 10–200/мм³ і підвищення рівня білка до 0,6–6 г/л. Низький рівень глюкози ліквору нетиповий для вірусного енцефаліту, але коли такий рівень наявний, слід подумати про можливість туберкульозного менінгоенцефаліту. Ксантохромія СМР при ГЕ не є специфічною ознакою. Діагноз вірусного енцефаліту набагато поліпшився із впровадженням ПЛР ліквору. У хорошій лабораторії вона буде позитивна на ДНК ВПГ приблизно в 95% випадків протягом першого тижня захворювання, причому несправжні негативні результати найчастіше трапляються у перші 24–48 годин хвороби і після 10–14 днів лікування. Специфічність методу становить більше 95%, його також застосовують для діагностики вірусного енцефаліту іншої етіології, наприклад, спричиненого ЦМГ, ВВВ, грипом або ентеровірусною інфекцією. Проте в цих випадках цінність ПЛР має невелике значення в лікуванні гострої фази внаслідок пізнього одержання результатів. Біопсію головного мозку після запровадження в лікування ацикловіру, а в діагностику — ПЛР ліквору нині проводять дуже рідко, хоч інколи її слід розглядати при серйозних сумнівах щодо причини захворювання.

ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОГО ЕНЦЕФАЛІТУ

Воно є загальним і специфічним.

Загальне лікування в цілому є підтримуючим. Фокальні чи генералізовані судоми слід ефективно лікувати антиконвульсантами, зазвичай внутрішньовенним введенням фосфенітоїну. Легкий ступінь підйому внутрішньочерепного тиску, який часто виявляють при вірусному енцефаліті, не вимагає терапії. При його помірному підвищенні виявляють клінічне погіршення і розвиток набряку диска зорового нерва, а при сильному — згладження борозд і зміщення серединних структур головного мозку за даними нейровізуалізації. Такі стани слід лікувати внутрішньовенним введенням манітолу і/або стероїдів. Незважаючи на брак доказової бази, ми зазвичай не припиняємо застосовувати гормони після початку лікування енцефаліту противірусними агентами. У разі швидкого збільшення внутрішньочерепного тиску, що супроводжується клінічним погіршенням і не реагує на консервативне лікування, необхідно серйозно розглянути можливість нейрохірургічної декомпресії, котра єдина часто допомагає зберегти життя хворого. Крім того, слід швидко виявляти і відповідно коригувати інші ускладнення типу рідинно-електролітного дисбалансу, вторинних бактеріальних інфекцій, аспіраційної пневмонії, дихальної недостатності і серцевих розладів. Стероїди часто використовують і при ГРЕМ, проте нині ще не проведено плацебо-контрольованих досліджень, котрі б довели їх ефективність в разі цього захворювання.

За відсутності антивірусної терапії при ГЕ помирає більше 70% хворих. Специфічним методом лікування є внутрішньовенне введення ацикловіру, нуклеозидного аналога, який специфічно діє проти клітин, інфікованих вірусом, чим пояснюється його добра безпека і брак токсичності. Цей препарат зробив революцію в лікуванні та прогнозі ГЕ, хоча навіть при його використанні смертність становить 28% через 18 місяців після початку лікування. Якщо пацієнт, ймовірно, має ГЕ, ацикловір слід розпочинати вводити якнайшвидше в дозуванні 10 мг/кг тричі на день. Якщо діагноз ГЕ підтверджено ПЛР СМР і/або виявляють характерні зміни на МРТ, курс лікування препаратом становить 14 днів. Протягом цього періоду слід ретельно контролювати функції нирок, оскільки інколи терапія ацикловіром супроводжується нирковою недостатністю. Препарат треба припинити застосовувати лише тоді, коли встановлено чіткий альтернативний діагноз, інакше клінічне погіршення після припинення лікування буде важко інтерпретувати і ще важче лікувати. У разі підозри на ГЕ і негативних результатів ПЛР ліквору та МРТ лікування досить просте. У нашій клініці в цьому разі призначають ацикловір протягом 10 днів. Запропоновану схему лікування резюмовано на рисунку 2. Прогноз для ГЕ ліпший у молодих пацієнтів, із тривалістю хвороби до 4 днів і кількістю балів за шкалою коми Глазго до 6 на момент початку лікування ацикловіром. У деяких центрах ПЛР СМР повторюють під кінець лікування цим препаратом і для запобігання рецидиву рекомендують довший курс. Доказова база для такого підходу не розроблена і він не входить до рутинних методів терапії. Проте Об’єднана група з дослідження противірусної терапії щойно розпочала дослідження, у якому цю проблему буде з’ясовано, а також визначено ефективність 90-денного курсу перорального ацикловіру після завершення 14-денного курсу інфузій. Отже, така практика може стати стандартом у близькому майбутньому. При енцефаліті, спричиненому ЦМГ, зокрема на фоні ВІЛ-інфекції, рекомендується комбіноване лікування внутрішньовенним ганцикловіром плюс/мінус фоскарнет, хоча доказова база такої схеми ще не устійнена.

Рис. 2. Запропонована схема базисного лікування в разі підозри на ГЕ.

Підготував Юрій Матвієнко