ПРЕИМУЩЕСТВА РАННЕГО КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ КАРВЕДИЛОЛОМ* И ИНГИБИТОРОМ АПФ ПРИ МЯГКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СИСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА. ИССЛЕДОВАНИЕ CARMEN

(the Carvedilol and ACE-inhibitor Remodelling Mild heart failure EvaluatioN trial)

Сокращенное изложение

Cardiovascular Drugs and Therapy 2004;18:57-66

*Компания "КРКА" зарегистрировала в Украине карведилол под названием КОРИОЛ.

ВВЕДЕНИЕ

Ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов альдостерона снижают заболеваемость и смертность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В рекомендациях Европейского общества кардиологов предлагается комбинированное применение ингибитора АПФ и бета-блокатора для широкого спектра пациентов с симптоматической ХСН. Рекомендуемая последовательность лечения: начать терапию с ингибитора АПФ и добавлять бета-адреноблокатор в том случае, если пациент остается симптоматическим. То, что вначале предлагается начинать с ингибитора АПФ, имеет историческую подоплеку, ведь исследования с ингибиторами АПФ были проведены задолго до исследований с бета-блокаторами.

Применение ингибиторов АПФ при ХСН существенно возросло в последние годы. В противовес этому бета-блокаторы используются гораздо реже; недавние наблюдения засвидетельствовали, что частота их назначения при ХСН колеблется от 8 до 21% в амбулаторной практике и до 37% в условиях стационарного лечения. Возможным объяснением этого являетя более позднее включение бета-блокаторов в схемы лечения ХСН, однако причиной также может являться тот факт, что раньше бета-блокаторы считались противопоказаными при данном состоянии. Поэтому, несмотря на огромное количество доказательств, врачи менее склонны добавлять бета-блокаторы к схеме лечения, особенно при мягкой ХСН.

Бета-блокаторы предотвращают усугубление ХСН и прогрессирование ключевого механизма, лежащего в ее основе, — ремоделирования сердца. Ингибиторы АПФ ослабляют, но все же не обуславливают реверсию прогрессирующей дилятации левого желудочка (ЛЖ). В противовес этому, если к ингибитору АПФ добавить бета-блокатор, то это приведет к существенному уменьшению объемов ЛЖ и возрастанию фракции выброса ЛЖ. Влияние бета-1-селективных антагонистов и карведилола, объединяющего блокирующие эффекты на бета-1-, бета-2- и альфа-1-адренорецепторы и антиоксидантные свойства, на ремоделирование может быть различным. Возможным объяснением данного благоприятного эффекта служит фармакологический профиль карведилола, а именно комбинация бета-1- и бета-2-адреноблокады с дополнительной альфа-1 блокадой и антиоксидантными свойствами. Благодаря такой всесторонней адренергической блокаде можно ожидать, что карведилол будет уменьшать ремоделирование миокарда более эффективно, чем ингибиторы АПФ. Антиоксидантный эффект карведилола может также в определенной мере способствовать этому.

Таким образом, интересно рассмотреть вариант рутинного сочетания ингибитора АПФ и бета-блокатора при лечении ХСН, а также пересмотреть рекомендацию начинать лечение с ингибитора АПФ и добавлять бета-блокатор только в том случае, если у пациента сохраняются симптомы. Исследование CARMEN бросает вызов концепции, что ингибиторы АПФ являются лечением ХСН первой линии, и оценивает целесообразность адренергической блокады при помощи карведилола как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором АПФ.

МЕТОДЫ

CARMEN было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным исследованием с параллельными группами, проводившимся у пациентов с хронической дисфункцией левого желудочка и симптомами мягкой ХСН. Серийные измерения индекса конечно-систолического объема левого желудочка (ИКСОЛЖ) методом эхокардиографии считались соответствующим суррогатным параметром, с помощью которого можно оценивать влияние лечения на ремоделирование ЛЖ, и данный параметр был выбран в качестве первичной конечной точки. Эхокардиографические исследования проводились на момент скрининга, на 6-м, 12-м и 18-м месяцах поддерживающего лечения и в тот момент, когда лечение прекращалось преждевременно.

Пациенты

В исследование включались пациенты со стабильной мягкой ХСН, старше 18 лет, обоих полов и по меньшей мере с двухмесячным анамнезом симптомов ХСН. Для включения в исследование центральная лаборатория должна была подтвердить по видеозаписям ЭхоКГ исследований, что фракция выброса ЛЖ составляла <40%. Кроме того, пациенты должны были получать стабильное медикаментозное лечение и не иметь в анамнезе госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам по меньшей мере в течение двух недель до рандомизации.

В целом скрининг прошли 745 пациентов в 65 центрах 13 европейских стран. Первый пациент был рандомизирован в апреле 1997 года, а последний визит пациента состоялся в апреле 2002 года.

Основными критериями исключения являлись нестабильная ХСН, требовавшая постоянного или периодического назначения внутривенных инотропных средств, симптомы ХСН в покое, не скорригированное, гемодинамически значимое заболевание клапанов сердца, рестриктивная или гипертрофическая кардиомиопатия, симптоматическая желудочковая аритмия, инфаркт миокарда на протяжении трех месяцев до включения в исследование, коронарная реваскуляризация в пределах трех месяцев до включения в исследование либо запланированное коронарное вмешательство, тяжелая стабильная стенокардия (класс III и IV) либо нестабильная стенокардия, активный миокардит, неконтролированная гипертензия (САД >180 мм рт. ст. или ДАД >110 мм рт. ст.), гипотензия (САД <85 мм рт. ст.) или противопоказания для назначения бета-блокаторов.

Первичная конечная точка оценивалась для всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого медикамента, у которых проводилась оценка ИКСОЛЖ на момент рандомизации и как минимум один раз в динамике.

Дизайн исследования

Пациентам, соответствовавшим критериям включения, рандомизированно назначался один из трех режимов лечения (рис. 1). Исследователи не знали о том, какое лечение получают пациенты. Исследование CARMEN состояло из пяти фаз: исходный/скрининговый визит, две фазы титрования доз медикаментов вверх (А и Б), за которыми следовала поддерживающая фаза, и титрование вниз/фаза завершения (рис. 1).

В фазе А титрования вверх проводилось увеличение дозы либо карведилола (группы 1 и 2), либо эналаприла (группа 3) до достижения максимально переносимой дозы карведилола (целевая: 25 мг дважды в день для пациентов с весом до 85 кг и 50 мг дважды в день для пациентов с весом более 85 кг) либо эналаприла (целевая: 10 мг дважды в день). В фазе Б титрования вверх проводилось увеличение дозы эналаприла (группа 1) либо соответствующего плацебо (группы 2 и 3) до достижения максимально переносимых либо целевых доз. Стабильная доза исследуемого медикамента назначалась дважды в день во время поддерживающей фазы на протяжении 18 месяцев.

Эхокардиографические исследования выполнялись во время скрининга/исходное и через 6, 12 и 18 месяцев поддерживающего лечения либо в момент отмены препарата. Требовалось, чтобы эхокардиографические исследования в центрах выполнялись на одном и том же аппарате и тем же специалистом на протяжении всего времени исследования. Все обследования записывались на видео и направлялись в центральную лабораторию для проверки. С целью определения объемов левого желудочка применялся модифицированный метод Симпсона, а фракция выброса ЛЖ рассчитывалась на основании полученных объемов.

Конечные точки

Комитет по оценке конечных точек рассматривал все события, в том числе смерть, госпитализации, а также изменения принимаемых медикаментов для лечения ХСН. Смерти классифицировались на сердечно-сосудистые и несердечнососудистые, а в пределах категории сердечно-сосудистых смертей они подразделялись на внезапную сердечную смерть, ухудшение течения ХСН, острый инфаркт миокарда либо другие причины фатальных сердечно-сосудистых событий. Госпитализации классифицировались как сердечно-сосудистые и несердечно-сосудистые, а в пределах сердечно-сосудистой категории они подразделялись как следствие усугубления ХСН либо других причин. За пациентами проводилось наблюдение на протяжении 30 дней после завершения исследования или отмены исследуемого медикамента относительно смертности либо госпитализаций.

Исследование завершилось в запланированные сроки.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Профиль исследования и исходные данные

В целом в исследование были рандомизированы 572 пациента, которые и получали исследуемый медикамент. В окончательный анализ были включены 479 пациентов (комбинированное лечение = 158; карведилол = 161; эналаприл = 160), поскольку у 93 пациентов качество ЭхоКГ исследований после рандомизации не позволяло определить первичную конечную точку. Количество пациентов, успешно завершивших 18-месячное поддерживающее лечение, в каждой ветви было подобным.

Исходные характеристики были подобными в трех группах. Приблизительно две трети пациентов до исследования получали ингибитор АПФ, прием которого был прекращен за две недели до рандомизации. Бета-блокатор до исследования принимали только 5–6% пациентов.

Шестьдесят пять процентов пациентов страдали ХСН N класса по NYHA. Между тремя группами не было статистически значимых отличий относительно исходных объемов ЛЖ, фракции выброса ЛЖ или класса по NYHA.

Средняя продолжительность наблюдения была подобной между группами лечения.

Сравнение между группами лечения

При помощи комбинации карведилола и эналаприла удалось статистически существенно снизить ИКСОЛЖ на 18 месяце, в отличие от лечения одним лишь эналаприлом (таблица). Такая реверсия процесса ремоделирования была очевидной уже через 6 месяцев лечения и сохранялась на протяжении всего периода лечения. Второе сравнение, проведенное между ветвями карведилола и эналаприла, засвидетельствовало снижение ИКСОЛЖ в пользу карведилола. При третьем сравнении отмечалось наличие разности между комбинированным лечением и только лишь карведилолом. Было засвидетельствовано существенное уменьшение ИКСОЛЖ среди пациентов в группе комбинированного лечения.

Параллельно изменениям ИКСОЛЖ использование комбинации карведилола и эналаприла также обусловило высокозначимое и продолжительное уменьшение индекса конечно-диастолического объема ЛЖ (ИКДОЛЖ) и возрастание фракции выброса ЛЖ по сравнению применением только лишь эналаприла (таблица).

Таблица. Средние изменения основных эхокардиографических параметров по сравнению с исходными

*Данные получены из популяции пациентов согласно протоколу; ПОБ — популяция, в которой которых предполагалось лечить; ПСП - популяция оценивалась безопасность.

Сравнение между ветвями карведилола и эналаприла засвидетельствовало отличия в объемах, не достигших статистической значимости. Однако наблюдалось статистически значимое возрастание фракции выброса ЛЖ на 6 и 12 месяцах в пользу лечения карведилолом по сравнению с эналаприлом.

Третье межгрупповое сравнение комбинированного лечения в противовес только лишь карведилолу засвидетельствовало существенное уменьшение ИКДОЛЖ в ветви комбинированного лечения и существенное увеличение фракции выброса ЛЖ в пользу комбинированного лечения на 18 месяце.

Изменения в пределах групп по сравнению с исходным уровнем

ИКСОЛЖ существенно уменьшился у пациентов, получавших комбинированное лечение карведилолом и эналаприлом (рис. 3). Уменьшение данного показателя по сравнению с исходной величиной было очевидным уже через б месяцев поддерживающего лечения. У пациентов на фоне монотерапии карведилолом также отмечалось существенное уменьшение ИКСОЛЖ. В отличие от показателей в двух группах пациентов, получавших карведилол, у пациентов на фоне монотерапии эналаприлом не отмечалось каких-либо значимых изменений относительно ИКСОЛЖ.

Фракция выброса ЛЖ существенно возросла у пациентов, получавших комбинацию карведилола и эналаприла (рис. 4). У пациентов на фоне монотерапии карведилолом также отмечалось существенное возрастание фракции выброса ЛЖ. У пациентов, получавших монотерапию эналаприлом, отмечались менее выраженные изменения фракции выброса ЛЖ, а существенное возрастание ФВ в данной группе наблюдалось только на 18 месяце лечения.

ИКДОЛЖ существенно уменьшился у пациентов, лечившихся комбинацией карведилола и эналаприла, уже через 6 месяцев (–4,4 мл/м²) поддерживающего лечения, и эти положительные изменения сохранялись спустя 12 месяцев (–6,4 мл/м²) и 18 месяцев (–5,7 мл/м², все р < 0,001). В ветви карведилола также было выявлено прогрессирующее снижение ИКДОЛЖ соответственно через б, 12 и 18 месяцев на 0,0 мл/м², –1,5 мл/м² и –2,2 мл/м². В группе монотерапии эналаприлом каких-либо изменений по сравнению с исходными обнаружено не было.

Безопасность и переносимость

Смертность, госпитализации, частота побочных эффектов и частота отмены препаратов оказались аналогичными в трех группах лечения. Во всех группах терапии дозы медикаментов успешно титровались вверх и не было разницы между ветвями монотерапии и ветвью комбинированного лечения относительно средней дневной дозы лекарств на протяжении периода исследования. Артериальное давление снижалось в одинаковой степени во всех группах лечения во время фаз титрования и возвращалось к исходным уровням к концу исследования. Частота сердечных сокращений была существенно ниже в группах, получавших карведилол.

Обсуждение

CARMEN — первое исследование, в котором было засвидетельствовано, что раннее назначение комбинации ингибитора АПФ и карведилола обуславливает выраженную реверсию процесса ремоделирования левого желудочка у пациентов с мягкой и средней тяжести ХСН. Такая реверсия не была достигнута у пациентов, лечившихся одним ингибитором АПФ. Поскольку в некоторых рекомендациях предлагается добавлять бета-блокатор к ингибитору АПФ лишь в том случае, если у пациента сохраняется симптоматика, следовательно, наши результаты могут повлиять на сроки назначения бета-блокатора при лечении ХСН в общей клинической практике. Наши данные поддерживают терапевтическую стратегию, при которой назначение бета-блокатора не должно быть отсроченым. Это имеет важное значение еще и потому, что бета-блокаторы продолжают назначаться неудовлетворительно редко, вопреки современным рекомендациям по лечению ХСН. Тот факт, что ранее бета-блокаторы считались противопоказанными у пациентов с нарушенной систолической функцией левого желудочка, может все еще вызывать настороженность у врачей относительно их переносимости данной категорией пациентов, несмотря на убедительные данные о снижении смертности при лечении данными препаратами. Однако бета-блокаторы преимущественно хорошо переносятся, что было засвидетельствовано в нескольких клинических исследованиях и подкрепляется данными исследования CARMEN. За последние несколько лет применение бета-блокаторов возросло незначительно, и это может быть вопросом времени и информированности врачей, чтобы данные препараты назначались всем соответствующим пациентам. Исследование CARMEN еще раз засвидетельствовало, что бета-блокаторы неудовлетворительно редко назначаются при мягкой ХСН, поскольку только 5–6% пациентов получали их до рандомизации.

Значение ремоделирования сердца и его связь с клиническими последствиями было установлено в исследованиях V-He-FT. Было засвидетельствовано, что размер левого желудочка, который в исследовании CARMEN отражался при помощи показателя ИКСОЛЖ, является мощным предиктором смертности у пациентов с ХСН. Был четко продемонстрирован положительный эффект таких ингибиторов АПФ, как эналаприл, относительно замедления процесса ремоделирования левого желудочка. В исследовании SOLVD назначение ингибитора АПФ предотвращало дальнейшую дилятацию левого желудочка, тогда как у пациентов из группы плацебо наблюдалась прогрессирующая дилятация ЛЖ на протяжении периода наблюдения 18 месяцев.

Ремоделирование сердца представляет собой процесс, в котором задействован ряд молекулярных и функциональных механизмов, таких как напряжение стенки, ишемия миокарда, нейрогормональная и цитокиновая активация, а также оксидативный стресс. Было засвидетельствовано, что лечение бета-блокатором оказывает положительное влияние на гемодинамические эффекты и функцию левого желудочка у пациентов с ХСН. По сравнению со стандартными бета-1-селективными бета-блокаторами карведилол может иметь ряд преимуществ, поскольку в клеточных механизмах, приводящих к ремоделированию, задействованы не только бета-1-адренорецепторы, но и альфа-1- и бета-рецепторы. Карведилол, блокирующий все три адренергических рецептора, может иметь существенные преимущества относительно времени возникновения его эффектов на ремоделирование левого желудочка и как следствие на функцию левого желудочка. Данная гипотеза подкрепляется недавним мета-анализом групп пациентов, получавших метопролол либо карведилол в рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях, который засвидетельствовал более значительное влияние карведилола на фракцию выброса ЛЖ по сравнению с бета-1-селективным препаратом — метопрололом. К тому же исследование COMET засвидетельствовало существенно более выраженное влияние карведилола по сравнению с метопрололом на выживаемость пациентов с ХСН.

В исследовании CARMEN было проведено два первичных сравнения между тремя группами пациентов. В первом первичном сравнении было засвидетельствовано, что комбинация карведилола и эналаприла при мягкой и средней тяжести ХСН способствовала значительной реверсии процесса ремоделирования левого желудочка по сравнению с приемом только лишь эналаприла. Во втором первичном сравнении карведилола в противовес эналаприлу не удалось засвидетельствовать существенных преимуществ карведилола перед эналаприлом относительно ремоделирования ЛЖ, хотя тенденция к более значимому эффекту карведилола все же была обнаружена. Однако при сравнении только в пределах групп монотерапия карведилолом, а не монотерпия эналаприлом способствовала уменьшению объемов левого желудочка. Логичная интерпретация таких различий заключается в том, что эналаприл лишь ослабляет дальнейший процесс ремоделирования, как ранее уже было доказано, тогда как карведилол обуславливает реверсию данного процесса, следствием чего является уменьшение размеров левого желудочка, о чем свидетельствуют изменения ИКСОЛЖ. Однако следует подчеркнуть, что наиболее поразительные результаты были получены при комбинации обоих препаратов. Таким образом, результаты исследования CARMEN подтверждают целесообразность раннего комбинированного применения ингибитора АПФ и бета-блокатора при мягкой и средней тяжести ХСН.

Что касается данных безопасности, результаты исследования CARMEN представляют особый интерес. Вопреки общепринятой точке зрения, что бета-блокаторы хуже переносятся, чем ингибиторы АПФ, ни комбинация карведилола с эналаприлом, ни монотерапия карведилолом не обуславливали такой высокой частоты отмены препаратов, как монотерапия эналаприлом. Хотя исследование не было достаточно мощным, различий относительно заболеваемости и смертности между тремя ветвями лечения выявлено не было. Важно также отметить, что средняя дневная доза, достигнутая в трех ветвях лечения, а также число пациентов, достигших целевой дозы, були одинаковыми во всех группах лечения. Поэтому терапию бета-блокатором при ХСН целесообразно начинать как можно раньше.

Ограничения исследования

Приблизительно 66% пациентов до рандомизации получали ингибитор АПФ, что отражает сегодняшнюю клиническую практику. В ветви эналаприла это могло повлиять на процесс ремоделирования в период до исследования. Поскольку на момент планирования исследования CARMEN ингибиторы АПФ уже были общепринятым методом лечения ХСН, набрать в исследование пациентов, которые бы ранее не получали ингибитор АПФ, было практически невозможно.

И все-таки, поскольку цель исследования состояла в определении преимуществ различных методов лечения, вопрос относительно того, может ли карведилол быть таким же эффективным, как ингибитор АПФ, в виде лечения первой линии остается открытым. Возможно, на эти вопросы никогда не удастся ответить окончательно в исследовании заболеваемости/смертности. На момент начала исследования CARMEN (1997 год) было неэтично планировать исследование смертности, поскольку для этого нужно было бы отменить лечение ингибитором АПФ приблизительно у трети пациентов. Результаты исследования CARMEN свидетельствуют о выраженном преимуществе комбинированного лечения.

Выводы и клиническое значение

Комбинация карведилола и эналаприла у пациентов с мягкой и средней тяжести сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка вызвала статистически значимое и клинически важное замедление процесса ремоделирования левого желудочка и улучшение его систолической функции, что отражалось в эхокардиографических параметрах. Пациенты, получавшие карведилол как в виде монотерапии, так и в сочетании с эналаприлом, засвидетельствовали реверсию процесса ремоделирования левого желудочка, чего не наблюдалось при монотерапии эналаприлом. В дополнение к этому все три метода лечения засвидетельствовали подобный профиль безопасности и переносимости. Вопреки общему мнению относительно отличий, касающихся переносимости, между карведилолом и эналаприлом, результаты исследования CARMEN поддерживают терапевтическую стратегию, при которой назначение бета-блокаторов при ХСН не должно быть отсрочено.

Подготовил Владимир Павлюк