ДОБАВЛЕНИЕ ИНСУЛИНА ГЛАРГИНА* ИЛИ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИНСУЛИНА НПХ К ТЕРАПИИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ ПАЦИЕНТОВ, БОЛЬНЫХ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

Результаты рандомизированного исследования

Сокращенное изложение

М.С. Riddle, J. Rosentstock, John Gerich Diabetes Care 2003; 26(11): 3080-3086

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Авентис" под названием ЛАНТУС.

Диабет 2 типа — прогрессирующее заболевание, возникающее вследствие нарушения функционирования ?-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентности. У пациентов, получающих терапию пероральными препаратами, редко удается достичь и поддерживать хорошую компенсацию диабета (уровень гликозилированного гемоглобина (НвА_1С) <7%). В результате — возрастает риск осложнений диабета. По данным исследования UKPDS интенсивная терапия может уменьшить этот риск, а результаты недавно опубликованного подисследования в рамках UKPDS подтвердили, что раннее дополнение терапии пероральными препаратами инсулином позволяет удерживать показатели НвА_1С в первые 6 лет с момента диагностики на безопасном уровне, близком к 7%.

Однако большинство пациентов продолжает принимать только пероральные сахароснижающие препараты, несмотря на неудовлетворительные показатели компенсации диабета. Инсулин, способный улучшить компенсацию, часто назначается с опозданием либо в недостаточных дозах. Предвзятое отношение к инсулинотерапии объясняется несколькими причинами. Среди них — мнимая сложность терапии, ошибочные убеждения в неэффективности инсулина при диабете 2 типа и не в последнюю очередь — страх перед гипогликемиями.

В нескольких небольших по объему исследованиях изучались различные режимы, позволяющие упростить начало инсулинотерапии. Один из подходов — инъекция инсулина длительного действия (базального) перед сном с сохранением предшествующей пероральной терапии. Доза инсулина увеличивается до достижения запланированного уровня утренней гликемии. Однако эффективность данного метода требует дополнительного изучения в популяции больных с длительным стажем болезни и плохой компенсацией углеводного обмена. Для использования в этом режиме особенно приемлемым может оказаться инсулин гларгин — новый аналог инсулина с продолжительностью действия около 24 часов и более безопасным по сравнению с другими инсулинами длительного и средей продолжительности действия профилем — отсутствием выраженных пиков активности. Мы сравнили способность инсулина гларгина и инсулина НПХ снижать уровень НвА_1С до 7% при условии их применения вместе с пероральными сахароснижающими препаратами. Изучалась также их способность обуславливать гипогликемии при подборе дозы по простому алгоритму, с целью достижения гликемии натощак 5,6 ммоль/л.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 30 до 70 лет, с продолжительностью диабета >2 лет, леченные одним или двумя пероральными сахароснижающими препаратами (из группы сульфонилмочевины, метформином, пиоглитазоном либо розиглитазоном) на протяжении трех и более месяцев. Критерии включения предусматривали показатель индекса массы тела (ИМТ) в пределах 26–40 кг/м², уровень НвА_1С между 7,5 и 10,0% и уровень гликемии натощак (УГН) >7,8 ммоль/л. Критерии исключения: применение инсулина в прошлом (за исключением периода, не превышающего 1 недели, и случаев гестационного диабета), прием препаратов из группы ингибиторов ?-глюкозидазы либо быстродействующих препаратов, стимулирующих секрецию инсулина или других фармакологических соединений, способных повлиять на гликемический контроль (в том числе глюкокортикоидов системного действия, неселективных ?-блокаторов и препаратов для похудения), эпизоды кетоацидоза в анамнезе либо неспособность пациента различать симптомы гипогликемии, превышение нормального уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови в два и более раз, уровень креатинина, превышающий допустимые показатели (>1,5 мг/дл для мужчин и >1,4 мг/дл для женщин), злоупотребление алкоголем и наркотиками в анамнезе либо отказ от участия в исследовании. Во избежание включения в исследование пациентов с диабетом 1 типа у кандидатов также проводилось исследование анти-GAD антител или определение уровня С-пептида натощак. Лица с положительными результатами данных тестов не включались в исследование.

Дизайн исследования

Это многоцентровое, открытое, рандомизированное, параллельное, сравнительное ис­следо­ва­ние продолжительностью 24 недели охватывало 80 центров в США и Канаде и проводилось с 7 января 2000 года по 22 октября 2001 года.

Программа исследования и терапии

Пациенты рандомизированным методом разделялись на две группы: одни применяли инсулин гларгин (Лантус, "Авентис"), другие — человеческий инсулин НПХ (Новолин, "Ново-Нордикс"). Оба инсулина вводились подкожно в индивидуально выбранные места (чаще всего — в живот) перед сном при помощи ручки-инжектора (Оптипен-Про 1 для гларгина или Ново-Пен 3 для инсулина НПХ). Пероральные сахароснижающие препараты пациенты продолжали принимать в обычных дозах. Пациентов просили соблюдать стандартные рекомендации по диете. Новые ограничения не вводились. Начальная доза для обоих инсулинов составляла более 10 ME, и дальнейшая коррекция дозы проводилась еженедельно по результатам определения уровня утренней гликемии в капиллярной крови при помощи глюкометров "Accu-Check Advantage". Подбор дозы ставил целью достижение утренней гликемии < 5,6 ммоль/л (таблица 1).

Таблица 1. Алгоритм подбора адекватной дозы инсулина

Желаемый показатель уровня гликеми натощак (УГН), которого стремились достичь — <5,6 ммоль/л. Исключения из данного алгоритма:

1. Не повышайте дозу, если уровень гликемии на прошлой неделе составлял < 4,0 ммоль/л в какое-либо время.

2. Наряду с отсутствием повышения дозы можно несколько уменьшить ее (на 2–4 ME), если на прошлой неделе был эпизод тяжелой гипогликемии (во время которой пациент нуждался в посторонней помощи или уровень гликемии снижался < 3,1 ммоль/л).

Пациенты посещали местные медицинские центры перед началом исследования и на 2, 4, 8, 12, 18 и 24 неделе. Контакт с ними поддерживался посредством телефонной связи на 1, 3, 5, 6, 7,10,15 и 21 неделе, при необходимости обсуждалось изменение дозы. Информация об уровнях гликемии и дозе инсулина передавалась в центральный офис, координировавший проведение исследования. Все случаи отклонений от алгоритма исследования обсуждались членами мониторингового комитета. Пациентов просили определять уровень гликемии каждый раз, когда у них появлялись симптомы, подобные гипогликемическим, и записывать результаты. Если факт гипогликемии подтверждался (уровень глюкозы крови < 4 ммоль/л либо было состояние, при котором пациент нуждался в посторонней помощи), подбор дозы инсулина приостанавливался на неделю, но со временем он возобновлялся, если гипогликемии не повторялись. Когда средние уровни гликемии достигали 5,6–6,7 ммоль/л, допускалась временная приостановка дальнейшего повышения дозы либо уменьшение дозы, если врачи полагали, что дальнейшее повышение дозы может быть опасным. Помимо привычных определений уровня гликемии в процессе подбора дозы инсулина и для подтверждения эпизодов гипогликемии пациенты определяли гликемию каждое утро натощак на протяжении 7 дней перед визитом к врачу, также проводилось исследование гликемического профиля (восемь определений: перед завтраком и через два часа после завтрака, обеда и ужина, перед сном и через 5 часов ночного сна) накануне визита к врачу.

Во время визита к врачу проводилось взвешивание пациента и определение гликемии венозной крови между 7 и 9 часами утра натощак. Определение уровня НвА_1С проводилось перед началом исследования и на 8, 12, 18 и 24 неделе. Результаты анализов не объявлялись участникам до момента завершения исследования.

Изучаемые показатели эффективности

Основным показателем эффективности был процент пациентов, достигших уровня НвА_1С ? 7,0%, при одновременном отсутствии у них лабораторно подтвержденных симптоматических ночных гипогликемии (? 4,0 ммоль/л в пересчете на показатели венозной крови). Тяжелая гипогликемия определялась как состояние, сопровождавшееся настолько выраженными клиническими симптомами гипогликемии, что пациент нуждался в посторонней помощи для их ликвидации, а также снижением уровня гликемии < 3,1 ммоль/л либо быстрым улучшением самочувствия после приема углеводов per os, внутривенного введения глюкозы либо применения инъекции глюкагона. Ночная гипогликемия определялась как состояние, возникавшее между вечерней инъекцией инсулина и утренним определением уровня глюкозы, приемом завтрака или какого-либо сахароснижающего препарата в утренние часы.

Другие показатели эффективности — это динамика НвА_1С, УГН и массы тела по сравнению с базальными показателями, процент пациентов, достигших уровня НвА_1С ?7% или УГН ?5,6 ммоль/л независимо от частоты развития гипогликемии, процент пациентов, достигших УГН ?5,6 ммоль/л без подтвержденной гипогликемии, амплитуда индивидуальных колебаний утренней гликемии натощак за 7 последовательных определений, а также суммарная частота симптоматических гипогликемии включительно с неподтвержденными, подтвержденными и тяжелыми гипогликемиями.

Таблица 2. Основные характеристики пациентов-участников исследования

Все данные — средние величины ± СО, если не указано иное иначе. СМ — препараты сульфонилмочевины, ТЗД — тиазолидинедионы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом скрининг перед включением в исследование прошел 1381 пациент. К участию в исследовании были допущены 764 пациента, рандомизированные на две группы: использовавшие гларгин и применявшие инсулин НПХ.Восемь из них (пятеро из группы гларгина и трое из группы НПХ) отказались от дальнейшего участия в исследовании еще до введения первой инъекции инсулина. Остальные 756 лиц составили исследуемую популяцию. Одинаковое количество лиц из обеих групп выбыло из исследования в ходе его проведения: 33 из 367 (9%) из группы гларгина и 32 из 389 (8,2%) из группы НПХ.Причины выбывания: желание пациентов получать другой инсулин (гларгин — 15, НПХ — 3), настороженность врачей либо отсутствие эффекта от терапии (гларгин — 3, НПХ — 14), гипогликемии (гларгин — 1, НПХ — 3), другие побочные эффекты (гларгин — 6, НПХ — 4) и нарушение программы терапии, перемена места жительства либо иные причины (гларгин — 6, НПХ — 6).

Не было обнаружено существенных отличий между пациентами, вошедшими в обе группы (таблица 2), за исключением, разве что, несколько большего процента пациентов испанского происхождения в группе гларгина. Более 70% принимали пероральные препараты двух групп — производные сульфонилмочевины и метформин. Базальный уровень НвА_1С составил в среднем 8,6%.

Показатели гликемии, доза инсулина и масса тела

Уровень гликемии натощак постепенно снижался в обеих группах, достигнув плато через 12 недель. Среднее значение УГН к концу исследования составило 6,5 ммоль/л в группе гларгина и 6,7 ммоль/л в группе НПХ (Освидетельствует о несущественной разнице: –0,2 ммоль/л) (Рисунок 1А). НвА_1C снижался, как и предполагалось, более низкими темпами, стабилизировавшись после 18 недель (рисунок 1Б). Средний уровень НвА_1С составлял к концу исследования 6,96% в группе гларгина и 6,97% в группе НПХ (показатель Я свидетельствует о несущественных отличиях: разница между терапевтическими группами — 0,03%).

Доза инсулина возрастала подобным образом в обеих группах, однако начиная со 2 недели исследования и до его завершения была выше в группе гларгина по сравнению с группой НПХ (Р< 0,05–0,001). Средние суточные дозы к концу исследования составили: 47,2 ± 1,3 ME в группе гларгина в противовес 41,8 ± 1,3 ME в группе НПХ (Р< 0,005, разница между группами — 5,3).

Средняя суточная доза в перерасчете на массу тела в конце исследования составила 0,48 ± 0,01 МЕ/кг для пациентов группы гларгина и 0,42 ± 0,01 МЕ/кг для пациентов группы инсулина НПХ (Р< 0,001, разность между терапевтическими группами — 0,06 МЕ/кг [0,02–0,09]). Масса тела за время проведения исследования увеличивалась пропорционально в обеих терапевтических группах: 3,0 ± 0,2 кг в группе гларгина и 2,8 ± 0,2 кг в группе НПХ (Освидетельствует о несущественном отличии: разница между терапевтическими группами — 0,2 кг).

Гликемические профили по результатам самоконтроля

Проводилось сравнение результатов изучения гликемического профиля (исследование уровня гликемии в 8 временных промежутках на протяжении суток) в начале исследования и в его завершающей фазе. После добавления инсулина средние показатели в любое время суток уменьшились без нарушений показателей постпрандиальной гликемии и без существенной разности между различными терапевтическими группами. Хотя средняя популяционная гликемия натощак в обеих терапевтических группах была подобной, в группе гларгина были зафиксированы менее значительные колебания уровня гликемии в разное время суток на протяжении всего периода терапии. На 24 неделе от начала исследования средние отклонения от медианы гликемии натощак были выше у пациентов, использовавших инсулин НПХ, по сравнению с пациентами, применявшими гларгин (1,13 ммоль/л в противовес 1,02 ммоль/л) (Р= 0,013).

Частота гипогликемии

На рисунке 2 изображена кумулятивная частота гипогликемических реакций. При исполь­зовании гларгина было зафиксировано меньше гликемий, нежели при применении инсулина НПХ, в частности реакций, подтвержденных лабораторными тестами (рисунок 2А и 2Б), причем данная тенденция оставалась неизменной на протяжении всего периода наблюдения.

Частота гипогликемии, приведенная как количество эпизодов в пересчете на одного пациента в течение года, составила 13,9 в группе гларгина по сравнению с 17,7 в группе инсулина НПХ (Р< 0,02) для всех симптоматических эпизодов, 9,3 в противовес 12,9 (Р< 0,005) для всех подтвержденных эпизодов (<4,0 ммоль/л) и 3,0 по сравнению с 5,1 (Р< 0,003) для подтвержденных эпизодов с уровнем гликемии < 3,1 ммоль/л. Снижение риска при использовании гларгина по сравнению с инсулином НПХ составило соответственно 21, 29 и 41%. Тяжелые гипогликемии одинаково редко развивались при использовании обоих препаратов. Девять пациентов, использовавших гларгин (2,5%), сообщили о 14 эпизодах тяжелых реакций и семь из применявших инсулин НПХ (1,8%) сообщили о 9 тяжелых реакциях. Ни один из этих эпизодов не сопровождался потерей сознания или судорогами. Тяжелая гипогликемия была единственным серьезным побочным эффектом, который потенциально мог быть обусловлен терапией.

Колебания гликемии на протяжении суток

Ночные гипогликемии достоверно чаще наблюдались среди пациентов, применявших инсулин НПХ, однако не было обнаружено отличий между двумя группами относительно доли пациентов с лабораторно подтвержденными (<4,0 ммоль/л) симптоматическими гипо­глике­миями в дневные и ранние вечерние часы (рисунок 3А). Аналогичная тенденция была свойственна частоте подтвержденных гипогликемических реакций в пересчете на одного пациента в течение года (рисунок 3Б), за исключением несколько повышенной частоты реакций во временном промежутке между 11:00 и 12:00 часами на фоне применения гларгина. Пик частоты гипогликемических реакций для инсулина НПХ соответствовал ранним утренним часам. При использовании гларгина частота всех ночных гипогликемии в пересчете на одного пациента в течение года составила 4,0в сравнении с 6,9 при использовании инсулина НПХ (Р < 0,001); подтвержденных лабораторно гликемий (< 4,0ммоль/л) — соответственно 3,1 в сравнении с 5,5(Р< 0,001) и подтвержденных лабораторно (гликемия < 3,1 ммоль/л) — 1,3 в сравнении с 2,5(Р< 0,002). Снижение риска этих вариантов гипогликемии при использовании гларгина по сравнению с инсулином НПХ составило соответственно 42, 44 и 48%.

Эффективность терапии

Оба инсулина оказались одинаково эффективными для достижения поставленной цели. Уровень НвА_1С < 7% был достигнут у 58% пациентов, применявших гларгин, и 57,3% пациентов, использовавших инсулин НПХ. Правда, полного терапевтического успеха, определяемого как достижение желаемого уровня НвА_1С без эпизодов ночных гипогликемии, достигло больше пациентов среди применявших гларгин, чем среди использовавших инсулин НПХ (33,2% в сравнении с 26,7%, Р< 0,05). Желаемого УГН (5,6 ммоль/л) достигли 36,2% пациентов, применявших гларгин, и 34,4% пациентов, использовавших инсулин НПХ. Однако без гликемий этой цели чаще достигали пациенты, использовавшие гларгин: 22,1% пациентов достигли утренней гликемии 5,6 ммоль/л и 33,2% — 6,6 ммоль/л без задокументированных ночных гипогликемии по сравнению, соответственно, с 15,9% и 25,7% применявших инсулин НПХ (Р< 0,03).

ВЫВОДЫ

Данное исследование ставило целью дать ответ на два основных вопроса. Первый — может ли помочь добавление вечерней инъекции инсулина к терапии пероральными сахароснижающими препаратами у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа достичь желаемого уровня НвА_1С в 7%? Второй — является ли инсулин гларгин лучшим для достижения данной цели, нежели инсулин НПХ?

Что касается первого вопроса, то оба инсулина способны уменьшать средний уровень НвА_1С с 8,6% (базальные значения) до 7% (к концу исследования). Уровня 7% и ниже достигли почти 60% пациентов. Такой результат можно считать очень хорошим и превышающим результаты других подобных исследований. На это, вероятно, могли повлиять несколько факторов. Во-первых, в нашем исследовании базальный уровень НвА_1С был ниже, чем в большинстве других. Во-вторых, более двух третей пациентов принимали два пероральных препарата. И хотя неудовлетворительная компенсация диабета на фоне приема двух препаратов свидетельствует о тяжелой форме диабета и вероятной потребности в многократных инъекциях инсулина, продолжение терапии данными препаратами, возможно, стимулировало остаточную продукцию собственного инсулина. В-третьих, была поставлена амбициозная цель достичь низкого показателя УГН — 5,6 ммоль/л в пересчете на уровень гликемии венозной крови (что соответствует 5,0 ммоль/л капиллярной крови). В итоге доза инсулина систематически подбиралась для достижения поставленной цели. Определенной программы лечения придерживались более 90% пациентов, что свидетельствует о простоте выбранной схемы подбора дозы.

Сравнение гларгина и инсулина НПХ позволило получить важную информацию о частоте и времени развития гипогликемии. Хотя при использовании обоих инсулинов снижение показателей НвА_1С и УГН было подобным, применение гларгина сопровождалось существенно меньшей частотой симптоматических гипогликемии. Данный факт свидетельствует о целесообразности усилий, направленных на тщательный подбор дозы, однако показывает, что эквивалентный успех в случае с инсулином НПХ несет в себе повышенный риск и ряд неудобств, обусловленных этим побочным явлением. В случае с гларгином меньшая частота гипогликемии сопровождалась меньшими колебаниями показателей УГН. Ночные гипогликемии особенно часто наблюдались на фоне применения инсулина НПХ. Время наиболее частого развития гипогликемии после инъекции инсулина НПХ перед сном (рисунок 3) соответствовало фармакодинамическому профилю данного препарата, отражая основной недостаток его применения в качестве базального инсулина — способность к пиковой сахаросни-жающей активности через 4–8 часов после инъекции. Снижение частоты ночных гипогликемии на 42–48% на фоне использования гларгина является клиническим подтверждением теоретических преимуществ гларгина, базирующихся на его безпиковом профиле действия. Частота гликемий в дневное время также была низкой. Данный факт указывает на то, что частота ночных гипогликемии при использовании гларгина снижается не за счет учащения гипогликемических состояний на протяжении дня. Тяжелые гипогликемии одинаково редко встречались при использовании обоих инсулинов. Данные результаты подтверждают гипотезу, что гларгин лучше подходит на роль базального инсулина, нежели НПХ, позволяя пациентам с большей безопасностью достичь рекомендуемых показателей гликемического контроля.

Проведенное исследование может служить основой для создания простого, стандартизированного алгоритма назначения базального инсулина в практике терапии пациентов с диабетом 2 типа, с избыточной массой тела и уровнем НвА_1С между 7,5 и 10%, несмотря на прием одного или двух пероральных сахароснижающих препаратов. Данный режим предусматривает использование только одной инъекции в дополнение к пероральной терапии и одного определения уровня гликемии натощак с целью коррекции дозы. В нашем исследовании большинство пациентов достигло поставленной цели — уровня НвА_1С — 7%. К тому же — меньший риск ночных гипогликемии при использовании гларгина по сравнению с инсулином НПХ устраняет барьер, сдерживающий начало инсу-линотерапии, — страх перед гипогликемиями. Данное исследование на шаг приближает нас к созданию алгоритма терапии, который бы нашел широкое практическое применение.

Подготовил Игорь Грицюк