РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОДЕЙСТВУЮЩЕГО НИФЕДИПИНА НА СМЕРТНОСТЬ И СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТУЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ У ПАЦИЕНТОВ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ, НУЖДАЮЩИХСЯ В ЛЕЧЕНИИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ACTION

Сокращенное изложение

P. A. Poole-Wilson, J. Lubsen, Bridget-Anne Kirwan et al. Lancet 2004;364:849-57

Введение

Стенокардия является самым распространенным симптомом у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Несмотря на прогресс в ее лечении, имеющиеся сегодня терапевтические методики не обеспечивают излечения и у многих пациентов симптомы остаются. Поэтому, как правило, постоянный прием антиангинальных препаратов является обязательным.

На протяжении уже многих лет нитраты, бета-блокаторы и антагонисты кальция являются препаратами выбора при лечении стенокардии. Эти препараты назначаются в основном на основании доказательств их эффективности в плане уменьшения симптомов. Данных о долгосрочной безопасности мало, хотя безопасность использования бета-блокаторов поддерживается положительными результатами исследований у пациентов с анамнезом острого инфаркта миокарда (ИМ). До проведения исследования с применением никорандила (исследование IONA) и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (исследования НОРЕ и EUROPA) не было в наличии данных относительно клинических последствий, полученных из исследований применения препаратов у пациентов со стенокардией либо стабильной ИБС. В середине 1990-х годов в литературе имели место серьезные дебаты о долгосрочной безопасности антагонистов кальция. Из этой дискуссии возник консенсус о необходимости проведения тщательно спланированных долгосрочных исследований у пациентов с гипертензией или проявлениями ИБС, такими как стенокардия. Исследование ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) было спланировано с целью изучения эффектов длительнодействующей формы антагониста кальция нифедипина на кли­нические последствия у пациентов со стабильной симптоматической ИБС.

Методы

ACTION было многоцентровым рандомизированным плацебо контролированным двойным-слепым исследованием, в котором проводилось сравнение эффектов длительнодействующего нифедипина либо плацебо на клинические последствия у пациентов, страдающих стенокардией, причиной которой была ИБС. Запланированный период наблюдения в динамике колебался от 4,5 до 6 лет. Заботясь о безопасности пациентов, предварительно были запланированы промежуточные анализы, выполняемые независимым комитетом по мониторингу безопасности, который имел доступ к кодированию медикаментов. Данные анализы не стали причиной преждевременного прекращения исследования.

Пациенты

Пациенты включались в исследование с ноября 1996 года по декабрь 1998 в 291 центре 19 стран. Критериям включения соответствовали амбулаторные пациенты в возрасте 35 лет и старше, страдавшие стенокардией, которая была стабильной по крайней мере на протяжении 1 месяца, и нуждавшиеся в назначении оральных или трансдермальных медикаментов для лечения либо профилактики приступов стенокардии. Пациенты, включенные в исследование, относились к одной из трех категорий: 1) имевшие анамнез ИМ; 2) имевшие ангиографические доказательства ИБС, но без ИМ в анамнезе; и 3) имевшие положительную пробу с нагрузкой или дефект перфузии миокарда при радионуклидном исследовании, но без ИМ и коронарографии в анамнезе. Фракция выброса левого желудочка (ЛЖ) не должна была быть ниже 40%. Причинами исключения из исследования являлись: выраженная сердечная недостаточность; любое серьезное сердечно-сосудистое осложнение либо вмешательство на протяжении последних трех месяцев; запланированная коронарография или балонная пластика; известная непереносимость дигидропиридиновых антагонистов кальция; клинически значимое поражение клапанов или легочное заболевание; нестабильный инсулинозависимый СД; любое желудочно-кишечное заболевание, которое могло скомпрометировать всасывание нифедипина GITS; любое состояние, отличное от ИБС, способное ограничить ожидаемую продолжительность жизни; симптоматическая ортостатическая гипотензия или АД в положении лежа 90 мм рт. ст. и ниже; систолическое АД по крайней мере 200 мм рт. ст., диастолическое АД по крайней мере 115 мм рт. ст.; креатинин, более чем вдвое превышающий верхнюю границу нормы; аланин- или аспартаттрансаминаза, более чем втрое превышающая верхнюю границу нормы.

Процедуры

Исследователи рандомизированно зачисляли пациентов в группу приема либо нифедипина GITS, либо соответствующего плацебо в дополнение к уже получаемому базисному режиму лечения. Стартовая доза нифедипина составляла 30 мг один раз в день, она возрастала до 60 мг в день в течение 6 недель, если не было признаков непереносимости. Разрешалось снижение дозы или даже отмена приема препарата. Рандомизированными считались только пациенты, которые действительно приняли первую таблетку исследуемого препарата.

Лечение симптоматической стенокардии проводилось общепринятыми средствами. Липидо­нижающая терапия либо продолжалась, либо начиналась в соответствии с местными рекомендациями. В комбинации с исследуемым медикаментом не разрешалось использование следующих препаратов: антагонисты кальция, сердечные гликозиды (кроме тех случаев, когда их назначали по поводу суправентрикулярных аритмий), другие положительные инотропные средства, антиаритмические препараты I или III класса, отличные от амиодарона или соталола, циметидин, антипсихотические и антиэпилептические препараты, а также рифампицин.

Исходное обследование включало эхокардиографию и полный медицинский анамнез. Артериальное давление измеряли стандартным сфигмоманометром в положении сидя после 5 мин. покоя. Функциональный класс определялся по критериям NYHA. Пациенты приходили не реже чем каждые 6 месяцев в амбулаторную клинику, где проводилось рутинное клиническое обследование, включающее определение класса по NYHA, витальных функций и побочных эффектов.

Первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании являлась выживаемость без серьезных сердечно-сосудистых событий, которая определялась временем до появления первого из таких событий: смерть по какой-либо причине, острый ИМ, рефрактерная стенокардия, явная сердечная недостаточность, возникшая впервые, инвалидизирующий инсульт и периферическая ре-васкуляризация (комбинированная первичная конечная точка эффективности). Первичной комбинированной конечной точкой безопасности, определенной для запланированных промежуточных анализов, была смерть по какой-либо причине, острый ИМ и инвалидизирующий инсульт. Предварительно определенными вторичными конечными точками являлись: любое сердечно-сосудистое событие; смерть по какой-либо причине, сердечно-сосудистое событие или процедура; и любое сосудистое происшествие или процедура.

Результаты

Исследование ACTION завершилось в запланированные сроки; на рис. 1 показан профиль исследования.

Актуальное наблюдение в динамике составляло 37 867 пациенто-лет (18 899 нифедипин, 18 968 плацебо), что составило 97,3% от запланированного.

Группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным характеристикам.

Добавление нифедипина GITS к базисному режиму преимущественно переносилось хорошо. Через 6 недель 3366 (88%) пациентов, рандомизированных на прием нифедипина, и 3533 (92%) пациента, рандомизированных на плацебо, получали полную дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат принимался 79% общего времени наблюдения в динамике пациентами из группы нифедипина и 82% общего времени наблюдения пациентами из группы плацебо. Половинную дозу пациенты принимали 16% времени наблюдения в динамике в группе нифедипина и 6% времени наблюдения в динамике в группе плацебо. Прием исследуемого препарата был полностью отменен за 2 или более дня до смерти или завершения срока наблюдения в динамике у 1305 (34%) пациентов из группы нифедипина и 1179 (31%) пациентов из группы плацебо. У 389 пациентов из группы нифедипина и 172 пациентов из группы плацебо причиной отмены препарата было возникновение побочных эффектов, причем самыми частыми побочными эффектами были периферические отеки (139 — нифедипин, 20 — плацебо) и головная боль (43 — нифедипин, 20 — плацебо).

Как показано на рис. 2, нифедипин обусловил повышение средней частоты сердечных сокращений за время наблюдения в динамике на 1 удар в минуту (р < 0,0001) и это ассоциировалось со значимым средним снижением систолического и диастолического АД по сравнению с плацебо. Во время наблюдения процент пациентов с артериальным давлением 140/90 мм рт. ст. или выше (52% на момент рандомизации) в среднем составлял 35% для пациентов из группы нифедипина и 47% для пациентов из группы плацебо.

В таблице приведена частота событий для каждого клинического последствия, включенного в комбинированную конечную точку, а рис. 3 демонстрирует данные относительно времени до наступления события для показателя смертности от всех причин. Умерло 310 пациентов, рандомизированных на нифедипин, и 291 пациент, рандомизированный на плацебо; из них 103 смерти в группе нифедипина и 97 смертей в группе плацебо произошли в то время, когда пациент получал исследуемый препарат. Частота сердечно-сосудистых (в том числе по неизвестной причине) и несердечно-сосудистых случаев смерти не отличалась между группами лечения (таблица). Нифедипин привел к существенному снижению частоты новых случаев сердечной недостаточности (р = 0,015),а также необходимости проведения коронарной ангиографии (р < 0,0001) и аорто-коронарного шунтирования (р = 0,0021).

Частота первичной конечной точки эффективности не отличалась между пациентами, рандомизированными на прием нифедипина либо плацебо (соотношение риска 0,97 [95% ДИ 0,88–1,07], р = 0,54). Первичная конечная точка безопасности была подобной в обеих группах. Какая-либо смерть, сердечно-сосудистое событие или процедура происходили существенно реже у пациентов из группы нифедипина, нежели у пациентов из группы плацебо (0,89 [0,83–0,95], р = 0,0012), тем не менее частота определенных сердечно-сосудистых событий не различалась между группами лечения. Нифедипин продлил среднюю выживаемость без событий и процедур на 41 день. Разность между группами по этой комбинированной конечной точке в основном появилась благодаря меньшему количеству коро-нарографий как первых событий у пациентов, рандомизированных на прием нифедипина. Нифедипин также обусловил снижение частоты любого сердечно-сосудистого события (0,91 [0,83–0,99], р = 0,027).

Таблица. Частота клинических событий

На рис. 4 приведен анализ в предварительно определенных подгруппах относительно первичной конечной точки эффективности. Кажется, что только уровень АД был модификатором эффекта нифедипина. У пациентов с исходным систолическим АД 140 мм рт. ст. и выше либо диастолическим АД 90 мм рт. ст. и выше обнаруженная частота возникновения первичной конечной точки эффективности была ниже, чем для плацебо.

Обсуждение

Исследование ACTION установило безопасность нифедипина GITS, длительнодействующего дигидропиридинового антагониста кальция при лечении пациентов со стабильной стенокардией, уже получавших общепринятое лечение. Существенной разности относительно первичной конечной точки эффективности обнаружено не было, однако вторичные конечные точки всех сосудистых событий и процедур засвидетельствовали преимущества нифедипина.

По сравнению с препаратами короткого действия было засвидетельствовано, что длительнодействующие антагонисты кальция уменьшают риск сердечно-сосудистых событий у пациентов, которых лечат по поводу гипертензии. Хотя несколько крупных исследований, касающихся гипертензии, засвидетельствовали эффективность и безопасность нифедипина GITS и других препаратов из этого класса, их влияние на отдаленные клинические последствия у пациентов с ИБС не было известно. В двух других больших исследованиях сообщается о применении иного класса препаратов, ингибиторов АПФ, у пациентов с риском возникновения ИБС или определенными проявлениями ИБС.

Исследование ACTION началось в 1996 году и завершилось без каких-либо изменений протокола. Число пациентов, включенных в исследование, и число событий в группе плацебо превысило ожидаемое. Отличия в уровнях АД между группами лечения свидетельствуют, что мы достигли контраста между нифедипином и плацебо. В исследовании ACTION использовался не нифедипин короткого действия, а форма длительнодействующего нифедипина GITS, при приеме которого происходит модифицированное освобождение активного препарата наряду с обеспечением стабильной концентрации нифедипина в плазме на протяжении суток.

Различий в выбранной первичной конечной точке эффективности между группами лечения не было, однако нами засвидетельствовано, что нифедипин является безопасным препаратом. Вторичные конечные точки засвидетельствовали преимущества нифедипина относительно сердечно-сосудистых клинических последствий, что преимущественно проявлялось существенным снижением необходимости проведения коронарных процедур и вмешательств по поводу симптомов. Причем эти результаты были достигнуты у пациентов, уже получавших антиангинальные препараты, гипотензивные средства и липидоснижающее лечение.

Исследование ACTION подтвердило, что пациенты со стабильной стенокардией имеют хороший прогноз. Смертность в группе плацебо составляла 1,53 на 100 пациенто-лет и была фактически такой же, как и в подобном исследовании пациентов с ИБС. У пациентов из группы нифедипина смертность была 1,64 на 100 пациенто-лет; абсолютное отличие в смертности составляло 1,1 смерть на 100 пациенто-лет наблюдения, причем лишние случаи смерти фактически всегда были не связаны с сердечно-сосудистыми причинами и могли являться следствием случайных факторов.

Одной из причин, по которой нами не было обнаружено отличия между группами лечения относительно первичной конечной точки эффективности, мог стать тот факт, что достижение дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении еще одного препарата является не реальным у пациентов со стабильной стенокардией, уже получающих оптимальное лечение антиангинальными, гипотензивными и липидоснижающими средствами. В исследовании ACTION 80% пациентов получали бета-блокаторы, по сравнению с 39% и 62% в двух исследованиях ингибиторов АПФ; процент пациентов, получавших липидоснижающие препараты, составлял 68% в исследовании ACTION и 28% и 57% в упомянутых исследованиях ингибиторов АПФ. Второй причиной могло стать то, что использование нифедипина ассоциировалось с возрастанием числа периферических сосудистых процедур, являвшихся компонентом комбинированной первичной конечной точки. Заболевания периферических артерий и ИБС, как правило, сосуществуют. У пациентов, которым удалось облегчить стенокардию, может наблюдаться манифестация симптомов заболевания периферических артерий и обращение за лечением по этому поводу.

Нифедипин GITS положительно повлиял на две из трех предварительно определенных вторичных комбинированных конечных точек. Комбинированная частота смерти, серьезных сердечно-сосудистых событий, реваскуляризации и коронарной ангиографии снизилась на 11%, причем такое снижение в основном проявилось за счет выраженного уменьшения потребности в коронарографии (на 150 меньше коронарографии как первых событий в группе нифедипина по сравнению с группой плацебо). Частота каких-либо сосудистых событий оказалась сниженной на 9%, причем основной причиной этого было снижение потребности в чрескожных коронарных вмешательствах и аорто-коронарном шунтировании (в целом на 89 меньше процедур как первых событий в группе нифедипина по сравнению с группой плацебо).

Исследование ACTION противоречит раннее известным заявлениям о том, что нифедипин индуцирует инфаркт миокарда или сердечную недостаточность. Частота возникновения ИМ была одинаковой в обеих группах. Хотя периферические отеки чаще наблюдались у пациентов из группы нифедипина по сравнению с группой плацебо, нифедипин обусловил снижение частоты новых случаев сердечной недостаточности на 29%. Для диагностики сердечной недостаточности мы руководствовались строгими критериями, требовавшими большего числа симптомов, а не только наличия периферических отеков. Такой подход к выявлению сердечной недостаточности может объяснить достаточно неожиданный результат относительно сердечной недостаточности, однако положительное влияние нифедипина также можно объяснить долгосрочным уменьшением частоты ишемических эпизодов либо снижением АД при лечении нифедипином. Исключались пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ, поскольку на момент планирования исследования нифедипин был им противопоказан. Наши находки, касающиеся сердечной недостаточности, позволяют предположить, что может быть интересным провести исследование нифедипина GITS у пациентов с ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка. Зарегистрированное 22% снижение частоты развития инвалидизирующего инсульта, хотя статистически и не значимое, соответствует результатам, полученным при исследовани гипертензии, а также мета-анализам этих исследований.

В исследовании ACTION было проведено несколько анализов в предварительно определенных подгруппах, и при их интерпретации следует соблюдать осторожность. Пациенты, с повышенным АД на момент включения в исследование, получали пользу от добавления нифедипина к базисному режиму, поскольку комбинированная частота смерти и серьезных сердечно-сосудистых происшествий в этой подгруппе была снижена на 13%. Данный аргумент довольно вероятен, поскольку польза снижения АД известна.

Дизайн исследования ACTION отличается от подобных исследований. Мы не использовали период вхождения в исследование, чтобы исключить пациентов с непереносимостью нифедипина GITS, поэтому данный факт следует принимать во внимание при оценке частоты отмены исследуемого препарата и переносимости в исследовании ACTION, по сравнению с другими исследованиями. Учитывая достаточно низкую ожидаемую общую смертность, мы использовали комбинированную конечную точку, включавшую нефатальные клинические события, однако несердечно-сосудистую смерть из первичной конечной точки мы не исключали. Наше решение объяснялось тем, что снижение сердечно-сосудистых смертей при лечении увеличивает общее число несердечно-сосудистых смертей, даже если лечение не влияет на частоту несердечно-сосудистых смертей на единицу пациенто-времени наблюдения в динамике. Такой эффект непосредственно связан с лечением и его нужно учитывать при оценке клинических преимуществ. Мы включили частоту проведения периферических реваскуляризаций в первичную конечную точку, поскольку существуют предположения об антиатеросклеротическом эффекте нифедипина. Поэтому первичная конечная точка включала все клинически уместные события, на которые мог бы положительно или отрицательно влиять нифедипин.

Подводя итог, нужно сказать, что нифедипин GITS можно безопасно использовать для длительного лечения пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и стенокардией, поскольку помимо облегчения симптомов стенокардии он продлевает выживаемость без сердечно-сосудистых событий и процедур.

Подготовил Владимир Павлюк