КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

НАДЕЖНАЯ АНТИКОАГУЛЯЦИЯ ПРИ ПОМОЩИ ЭНОКСАПАРИНА* У ПАЦИЕНТОВ, ПОДВЕРГАЮЩИХСЯ ЧРЕСКОЖНОМУ КОРОНАРНОМУ ВМЕШАТЕЛЬСТВУ: ИССЛЕДОВАНИЕ PEPCI
(the Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI)

Сокращенное изложение

J. L. Martin, E. T. A. Fry, Ger-Jan С M. Sanderink et al.
Catheterization and Cardiovascular Interventions 2004;61:163–170


*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Авентис" под названием КЛЕКСАН.


Введение

Подкожное введение эноксапарина (низкомолекулярный гепарин) имеет преимущества по сравнению с внутривенным (в/в) введением нефракционированного гепарина (НФГ) относительно снижения частоты смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и рецидивирующей стенокардии у пациентов с нестабильными коронарными синдромами. Эноксапарин обладает рядом фармакологических преимуществ перед НФГ, которые теоретически должны сделать его лучшим антикоагулянтом для применения у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧKB). К таким преимуществам относятся снижение активации тромбоцитов, более высокая биодоступность, меньшая степень неспецифического связывания с белками крови, как и степень нейтрализации фактором 4 тромбоцитов и положительные эффекты на фактор Виллебранда. Предсказуемая и стабильная фармакокинетика и фармакодинамика эноксапарина должна наделить его свойствами идеального препарата для лечения таких пациентов, включая переходный период транспортировки в катетеризационную лабораторию. Это особенно важно в свете недавних исследований, засвидетельствовавших улучшение клинических последствий у пациентов высокого риска с нестабильными коронарными синдромами, подвергающихся ранней катетеризации сердца и баллонной пластике коронарных артерий.

Базируясь на трех предшествующих исследованиях, были выбраны целевые уровни фактора анти-Ха при ЧKB в пределах 0,6–1,8 МЕ/мл. Верхний предел анти-Ха соответствует 75-му перцентилю пикового уровня анти-Ха у пациентов, лечившихся при помощи эноксапарина в дозе 1,25 мг/кг каждые 12 часов, у которых не было массивных кровотечений в исследовании TIMI 11А. Нижняя граница соответствует средним показателям, полученным при использовании дозы 1 мг/кг каждые 12 часов. Нижний предел также соответствует нижней границе анти-Ха, задокументированной при безопасном проведении ЧKB в двух предшествующих исследованиях. По прогнозам, пациенты, подвергающиеся ЧKB в пределах 8 часов после подкожного введения эноксапарина, будут иметь анти-Ха в целевых пределах по крайней мере на протяжении 2 часов после начала вмешательства. Пациенты, в отношении которых проводится ЧKB через 8–12 час после подкожного введения 1 мг/кг эноксапарина, будут нуждаться в дополнительном болюсном введении эноксапарина в/в в дозе 0,3 мг/кг для достижения и поддержания уровней анти-Ха в пределах целевых показателей по крайней мере на протяжении 2 часов после начала ЧKB.

Нашей целью была оценка фармакокинетического профиля эноксапарина после внутривенного введения болюса в дозе 0,3 мг/кг через 8–12 часов после подкожного введения данного препарата пациентам с нестабильными коронарными синдромами. Мы также преследовали цель охарактеризовать фармакокинетический профиль эноксапарина после подкожного введения и до момента назначения болюса. Наша гипотеза заключалась в том, что уровни анти-Ха, достигнутые у таких пациентов, будут находиться в пределах целевых показателей на протяжении 0–8-часового периода после подкожного введения эноксапарина и по крайней мере 2 часа после в/в болюса.

Материалы и методы

Проводилось открытое, параллельно-групповое, проспективное фармако-кинетическое исследование, в которое включались взрослые старше 17 лет с ишемической болезнью сердца, подвергавшиеся плановому ЧKB.

img 1

В исследование было включено 55 пациентов, госпитализированных как минимум за 1 день до процедуры. Перед проведением ЧKB пациенты получали одну из двух схем лечения: в/в болюс эноксапарина (30 мг), после которого выполнялась по крайней мере одна подкожная инъекция эноксапарина (1 мг/кг), или же как минимум пять подкожных инъекций эноксапарина (1 мг/кг каждые 12 часов), что позволяло достигать стабильного уровня антикоагуляции во время ЧKB. Все пациенты направлялись в катетеризационную лабораторию через 8–12 часов после последней п/к дозы эноксапарина, где они получали в/в болюс эноксапарина (0,3 мг/кг) либо на момент начала ЧKB, либо после завершения процедуры диагностической катетеризации, если ЧKB не выполнялось. За пациентами проводилось наблюдение в течение 30 дней.

Все пациенты получали аспирин. Эптифибатид разрешалось вводить перед ЧKB, при наличии клинических показаний.

Пятьдесят пациентов, получивших болюсную дозу эноксапарина, были разделены на 4 группы соответственно времени, прошедшему с момента введения последней подкожной дозы эноксапарина до введения в/в болюса: в пределах 8–9 часов (группа 1; n = 12), в пределах 9–10 часов (группа 2; n = 12), в пределах 10–11 часов (группа 3; n = 11) и в пределах 11–12 часов (группа 4; n = 15).

Забор крови на анализ

Забор крови производился посредством венопункции через 5 минут после первого в/в болюса либо перед введением пятой п/к дозы, в зависимости от выбранной схемы, а затем через 2, 4, 6 и 8 часов. В катетеризационной лаборатории забор крови производился непосредственно перед введением болюса эноксапарина, через 5 минут после болюса и после завершения ЧKB. Выполнялось пять дополнительных венопункции через 2, 4, 6, 8 и 12 часов после болюса эноксапарина.

Фармакокинетические исследования

Проводилось определение активности анти-Ха и анти-IIa в плазме, а также активированного частичного тромбопластинового времени.

Эффективность и безопасность

Оценка эффективности осуществлялась по частоте ишемических эпизодов на 30-й день, в том числе ИМ, рецидивирующей стенокардии, которая привела к ургентной реваскуляризации, ургентной реваскуляризации по какой-либо причине и по показателям смертности от всех причин.

Безопасность оценивалась по частоте массивных кровотечений на 30-й день.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики пациентов

Все 55 включенных пациентов лечились эноксапарином. Пятеро пациентов не получили в/в болюс. Пятидесяти пациентам, получившим в/в болюс, провели катетеризацию сердца в пределах от 8 до 12 часов после введения последней п/к дозы эноксапарина.

Фармакокинетика анти-Ха

На протяжении периода от 2 до 8 часов после последней подкожной дозы эноксапарина как минимальные, так и максимальные уровни анти-Ха находились в целевых пределах у 49 из 50 пациентов (98%). Минимальные и максимальные показатели составляли соответственно 0,94±0,24 и 1,16±0,24 МЕ/мл. Средняя активность анти-Ха в пределах от 2 до 8 часов после введения последней п/к дозы составляла 1,10 МЕ/мл в первых трех группах, однако была несколько ниже в группе 4 (0,97 МЕ/мл).

Максимальные уровни анти-Ха находилась в целевых пределах у 45 из 47 (96%) пациентов сразу же после болюса и у 40 из 44 (91%) пациентов через 2 часа после болюса. Только у 4 пациентов уровень анти-Ха был ниже 0,6 МЕ/мл либо сразу же после болюса, либо через 2 часа после него. Один из этих пациентов был из первой группы и ему был неверно назначен болюс, а 3 пациента — из четвертой группы (одному из них болюс введен не был, а двоим пациентам назначен позже 12 часов). Пациенты, которым эноксапарин вводился согласно протоколу, имели 100% успех относительно достижения целевых показателей анти-Ха.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры анти-Ха (МЕ/мл)

Схема подкожного дозирования Параметр, среднее (%коэффициент вариации) Группа 1
(8–9 час, после п/к дозы, n=12)
Группа 2
(9–10 час. после п/к дозы, n=12)
Группа 3
(10–11 час. после п/к дозы, n=11)
Группа 4
(11–12час. после п/к дозы, n=15)
До в/в болюса Максимум после 1,178 (18) 1,157 (25) 1,245 (25) 1,095 (17)
Среднее (2–8 час.) до 1,08 (21) 1,06 (24) 1,14 (27) 0,97 (14)
Перед болюсом при ЧKB 0,870 (31) 0,799 (20) 0,749 (33) 0,530 (30)
После в/в болюса Максимум до 1,421 (24) 1,190 (26) 1,227 (25) 0,999 (31)
Конец ЧKB 1,211 (29) 0,932 (21) 0,927 (18) 0,856 (37)
2 час. после ЧKB 1,101 (34) 0,954 (25) 0,935 (28) 0,750 (33)
Среднее (0–2 час.) после 1,24 (26) 1,02 (24) 1,07 (27) 0,85 (32)
Соотношение после болюса – до болюса Макс, после/макс, до 1,20 (16) 1,04 (22) 1,00 (17) 0,90 (28)
Среднее 0–2 час. после/среднее 0–8 час. до 1,15 (16) 0,97 (17) 0,96 (17) 0,85 (26)

*Макс, до — максимальный показатель анти-Ха после последней п/к дозы эноксапарина и до болюса при ЧKB; Макс, после — максимальный показатель анти-Ха после болюса при ЧKB.

img 2

Уровни анти-Ха во время ЧKB были очень подобны наблюдаемым в промежутке от 2 до 8 часов после последней п/к дозы. Как и предполагалось, после болюса эноксапарина уровни анти-Ха были самыми низкими в группе 4 (введение болюса спустя более 11 часов после последней п/к дозы эноксапарина).

Уровни анти-Ха у 50 пациентов, получивших болюс эноксапарина, хорошо коррелировали с прогнозируемыми уровнями согласно фармакокинетической модели, причем средний уровень находился в пределах 10% от предполагаемого для пациентов из групп 1–3.

Фармакокинетика анти-IIa

Уровни анти-IIa были преимущественно низкими, как и ожидалось при лечении низкомолекулярным гепарином. Они характеризовались временным профилем, подобным таковому при уровнях активности анти-Ха, хотя влияние болюса эноксапарина было более ощутимым. Для групп 1 и 2 максимальные показатели анти-Xа после болюса эноксапарина были приблизительно вдвое выше показателей после подкожного назначения эноксапарина, а для групп 3 и 4 — в 1,5 раза выше.

Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)

Максимальное аЧТВ было выше после болюса эноксапарина, нежели после п/к назначения во всех группах, а через 2 часа аЧТВ было подобным максимальным показателям после п/к назначения. Максимальные уровни аЧТВ после болюса и средние уровни аЧТВ к концу ЧKB были самыми низкими в группе 4.

Эффективность и безопасность

У троих пациентов возникли ишемические события. Двое из них входили в группу 4.

Случаев смерти в данном исследовании зафиксировано не было. У четырех пациентов, получивших болюс эноксапарина (по 1 пациенту в каждой группе), возникло кровотечение; все кровотечения происходили в месте пункции артерии и расценивались как незначительные. Массивных кровотечений либо необходимости переливаний крови зафиксировано не было. Таким образом, общая частота возникновения конечных точек эффективности и безопасности составляла 3/55 (5,5%), а у пациентов, подвергнутых ЧKB, — 3/40 (7,5%).

Обсуждение

В нашем исследовании ЧKB или катетеризация сердца выполнялись на фоне приемлемой частоты серьезных нежелательных событий у 50 пациентов, получавших п/к эноксапарин в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов и в/в болюс эноксапарина (0,3 мг/кг), назначаемый в промежуток времени от 8 до 12 часов после последней п/к дозы. Большинство уровней анти-Ха находились в пределах целевых терапевтических колебаний 0,6–1,8 МЕ/мл, как в промежутке от 2 до 8 часов после введения последней п/к дозы, так и через 2 часа после введения болюса эноксапарина. Таким образом, уровни были подобными тем, которые можно было предсказать на основании фармакокинетической модели (исследование на здоровых добровольцах). Стабильные уровни, зафиксированные во многих временных точках на протяжении 8-часового периода после п/к инъекции, подтверждают и расширяют находки Collet и соавт., определявших уровень анти-Ха однократно у каждого пациента в момент катетеризации сердца (через 2–8 часов после последней п/к дозы эноксапарина). Результаты нашего исследования свидетельствуют о надежном антикоагулянтном эффекте в ответ на комбинированное п/к и в/в введение эноксапарина у пациентов с нестабильными коронарными синдромами и позволяют создать схему лечения таких пациентов, снижая необходимость рутинного мониторинга уровня антикоагуляции.

Важно отметить, что такие фармакокинетические находки нельзя экстраполировать на популяции, отличающиеся от нашей. То есть результаты нельзя переносить на пациентов с выраженной почечной недостаточностью, ожирением или пациентов старческого возраста. Данные нашего исследования также нельзя переносить на пациентов, получающих эноксапарин п/к и в/в по другим схемам. В ситуациях, когда нельзя избежать отклонений от стандартных дозировок, целесообразно дополнительно проверять антикоагулянтный эффект.

Оптимальная доза нефракционированного гепарина при выполнении ЧKB четко не установлена. Недавно опубликованный мета-анализ исследований пациентов, подвергавшихся ЧKB без применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, свидетельствует, что меньше всего ишемических осложнений наблюдается при показателях активированного времени свертывания 350–375 с. Однако чтобы уменьшить частоту кровотечений, показатели активированного времени свертывания должны быть ниже. То есть НФГ имеет относительно узкое терапевтическое окно.

Оптимальный уровень анти-Ха при проведении ЧKB на сегодняшний день не установлен. Тем не менее исследование NICE-1 и NICE-4, а также другие исследования продемонстрировали хорошие клинические последствия при ЧKB, проведенных при широком диапазоне колебаний уровней анти-Ха после в/в и п/к назначения эноксапарина как с абциксимабом, так и без него. Эффективность эноксапарина по сравнению с НФГ при проведении ЧKB все еще требует оценки в рандомизированных исследованиях. В дальнейшем появятся результаты исследования SYNERGY, в котором сравниваются эноксапарин с НФГ у пациентов с нестабильными коронарными синдромами, требующими всестороннего лечения, в том числе катетеризации сердца и ЧKB. Базируясь на фармакокинетических данных этого исследования и исследования Collet с соавт., пациенты в исследовании SYNERGY, подвергающиеся ЧKB в пределах 8 часов после п/к введения эноксапарина, не будут получать эноксапарин дополнительно. Если ЧKB выполняется в пределах 8–12 часов после п/к введения эноксапарина, то пациентам будет дополнительно введен в/в болюс эноксапарина (0,3 мг/кг).

Выводы

Нашей целью являлось определение фармакокинетического профиля комбинированного подкожного и внутривенного введения эноксапарина в популяции пациентов с нестабильной стенокардией, которым выполняется катетеризация сердца и ЧKB. Наши данные свидетельствуют, что если такие пациенты получают п/к эноксапарин в дозе 1 мг/кг каждые 12 часов, у них наблюдаются прогнозированные уровни анти-Ха в пределах тех колебаний, которые на сегодняшний день считаются оптимальными для проведения ЧKB в промежуток времени от 2 до 8 часов после последней дозы п/к эноксапарина. Если дополнительную дозу эноксапарина в виде в/в болюса 0,3 мг/кг назначить от 8 до 12 часов после последней дозы п/к эноксапарина, то достигаются уровни анти-Ха в пределах терапевтических колебаний (0,6–1,8 МЕ/мл). При отсутствии отклонений от дозировок все уровни анти-Ха плазмы у наших пациентов находились в целевых пределах. Однако в промежуток времени от 11 до 12 часов после п/к дозы следует очень точно рассчитать болюсную дозу, поскольку уровни анти-Ха ниже. Болюсную дозу 0,3 мг/кг нельзя рекомендовать за пределами 12-часового окна после п/к назначения эноксапарина.

Эти фармакокинетические данные важны для дизайна и интерпретации последующих рандомизированных исследований, которые будут проверять эффективность эноксапарина у пациентов с нестабильными коронарными синдромами. Кроме того, данная информация важна для врачей, применяющих в настоящее время эноксапарин в клинической практике.

Подготовил Владимир Павлюк