ЯКІСТЬ ЖИТТЯ У ГРУПАХ ЛІКУВАННЯ ГОЗЕРЕЛІНОМ* НА ПРОТИВАГУ ЛІКУВАННЮ КОМБІНАЦІЄЮ ЦИКЛОФОСФАМІДУ + МЕТОТРЕКСАТ + ФТОРУРАЦИЛ У ЖІНОК У ВІЦІ ДО МЕНОПАУЗИ АБО БЛИЗЬКОМУ ДО НЕЇ З РАННІМ РАКОМ ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ І ЗАЛУЧЕННЯМ ЛІМФАТИЧНИХ ВУЗЛІВ: ГРУПА ДОСЛІДНИКІВ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ ЗОЛАДЕКС ПРИ РАННЬОМУ РАКУ ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ

*Препарат зареєстрований в Україні компанією "Астра Зенека" під назвою ЗОЛАДЕКС.

Скорочений виклад

Н. de Haes, М. Olschevski, М. Kaufmann et al.
Journal of Clinical Oncology, Vol. 21, No 24, 2003: pp. 4510-4516

Дослідження асоціації дослідження застосування препарату золадекс при ранньому раку грудної залози (абрев. з англ. — ZEBRA) було великим міжнародним дослідженням порівняння ефекту застосування препарату гозереліну (Золадекс, фірма "Астра Зенека") на противагу цитотоксичній хіміотерапії циклофосфамідом + метотрексат + фторурацил (ЦМФ) у жінок у віці до менопаузи або близькому до неї з раннім раком грудної залози і залученням лімфатичних вузлів. У цьому дослідженні було продемонстровано, що з точки зору безрецидивного виживання гозерелін був еквівалентний ЦМФ у пацієнток з позитивним статусом естрогенових рецепторів (ЕР) пухлин, натомість в пацієнток з негативним статусом ЕР хіміотерапія за схемою ЦМФ була ліпшою від гозереліну. Гозерелін має сприятливий профіль побічних ефектів і, враховуючи це, якість життя (ЯЖ) пацієнток і їх побажання мають важливе значення у вирішенні вибору методу лікування в пацієнток з позитивним статусом ЕР.

Здійснені дослідження свідчать про низку гострих і пізніх побічних ефектів ад’ювантної хіміотерапії, які мають потенціал значного впливу на ЯЖ пацієнток. Побічні ефекти з особливо інвалідизуючим впливом є нудота, блювання, облисіння і слабість. Удвох великих клінічних дослідженнях, здійснених міжнародною групою дослідження раку грудної залози (МГДРГЗ VI і VII), було продемонстровано суттєвий вплив ад’ювантної хіміотерапії за схемою ЦМФ на показники ЯЖ в пацієнток протягом 6-місячного періоду лікування. Було засвідчено погіршення показників ЯЖ протягом здійснення ад’ювантної хіміотерапії, однак відсутність поліпшення після припинення лікування.

Хіміотерапевтичне лікування і застосування препарату гозерелін спричинюють розвиток аменореї; однак якщо аменорея припиняється в більшості пацієнток після закінчення прийому гозереліну, вона переважно є постійною в пацієнток, які отримували хіміотерапією. Пацієнткам з розвитком постійної аменореї доведеться страждати від ранніх і віддалених ефектів ранньої менопаузи, зокрема, припливів, психологічних і сечостатевих ефектів, втрати кісткової тканини, раннього розвитку остеопорозу і збільшення ризику серцевих захворювань.

Загалом пацієнтки добре переносять лікування гозереліном, і більшість поширених побічних ефектів мають гормональну природу. У дослідженні ZEBRA симптоми менопаузи, зокрема, сухість піхви і припливи, спостерігали спочатку рідше при застосуванні хіміотерапії ЦМФ, ніж при лікуванні гозереліном (відповідно 13,9% на противагу 23,8% і 42,4% на противагу 72,4% через 6 місяців). Однак у кінці лікування гозереліном частота цих ефектів у групі застосування гозереліну стала менша від рівня у групі здійснення хіміотерапії за схемою ЦМФ. Частота цитотоксичних побічних ефектів була значно більша у групі хіміотерапії ЦМФ, ніж у групі лікування гозереліном протягом 6-місячного періоду лікування. Наприклад, через 6 місяців частота нудоти/блювання, незважаючи на застосування протинудотних препаратів, у понад 97% пацієнтів у групі хіміотерапії ЦМФ протягом кожного циклу (56,4% на противагу 5,3%), облисіння (43,4% на противагу 3,5%) і інфекції (12,9% на противагу 4,8%) була більша в групі хіміотерапії ЦМФ, ніж у групі лікування гозереліном. Втрату лібідо спостерігали в 47,4% пацієнток, які отримували гозерелін для лікування поширеного раку грудної залози, — результат, про який повідомляли в інших дослідженнях ендокринного лікування раку грудної залози. Роль гозереліну в лікуванні раку грудної залози з’ясовується, він може стати більш доцільним альтернативним методом ад’ювантного лікування в жінок молодшого віку і дасть змогу уникнути ранніх побічних ефектів цитотоксичної хіміотерапії і віддалених ефектів розвитку передчасної менопаузи.

У цій статті наведено результати протокольного субаналізу дослідження ZEBRA, в якому порівнювали ЯЖ під час і після закінчення лікування гозереліном або хіміотерапією за схемою ЦМФ.

ПАЦІЄНТКИ І МЕТОДИ

Схема дослідження

Дослідження ZEBRA було міжнародним кооперованим відкритим рандомізованим дослідженням, розпочатим у 1990 році з метою порівняння ефективності і переносимості препарату гозерелін і хіміотерапії ЦМФ в жінок у віці до менопаузи або близькому до неї з гістологічно засвідченим раком грудної залози з залученням регіонарних лімфатичних вузлів. Пацієнток включали в дослідження протягом 6-річного періоду від 1 жовтня 1990 року до 30 грудня 1996 року в 102 дослідницьких центрах у 15 країнах, серед яких підгрупу пацієнток з 86 центрів було залучено в аналіз ЯЖ. Після місцевого лікування раку грудної залози (мастектомія або органозберігаюча операція ± променева терапія відповідно до принципів місцевої клінічної практики) пацієнток рандомізовано розподіляли у співвідношенні 1:1 у групу лікування гозереліном або групу здійснення хіміотерапії за схемою ЦМФ. Якщо пацієнтка відповідала критеріям включення в дослідження, їй надавали ідентифікаційний номер і призначали лікування згідно зі списком рандомізації.

У передбаченому протоколом аналізі ЯЖ цей показник оцінювали з допомогою анкети, яку самостійно заповнювали пацієнтки. Пацієнток просили заповнити анкету перед початком лікування, через 3 місяці, 6 місяців, 1, 2 і 3 роки після початку лікування. Відповіді відображали стан пацієнтки протягом останнього тижня.

Пацієнтки

Жінок залучали в дослідження, якщо вони не досягли менопаузи або були у віці, близькому до менопаузи, і мали гістологічно підтверджений операбельний рак грудної залози II стадії (UICC) з залученням регіонарних лімфатичних вузлів без ознак віддалених метастазів і які не отримували системного лікування. Усі пацієнтки дали свою поінформовану згоду на участь у дослідженні. Пацієнток виключали з дослідження, якщо вони одночасно або раніше хворіли на інші види злоякісних пухлин (крім плоскоклітинного або базальноклітинного раку шкіри і раку шийки матки), перенесли двосторонню оофоректомію або опромінення яйників, були вагітні або годували дитину, мали неадекватну функцію печінки чи нирок або мали ознаки захворювання крові.

Пацієнток рандомізовано розподіляли в групу застосування депо гозереліну в дозі 3,6 мг підшкірно (кожні 28 днів протягом 2 років [тобто загалом 26 введень депо]) або групу здійснення хіміотерапії ЦМФ (шість циклів з тривалістю кожного циклу 28 днів за відсутності відстрочень). Цикл хіміотерапії за схемою ЦМФ полягав у введенні циклофосфаміду (500 мг/м² внутрішньовенно в 1 і 8 дні або 100 мг/м² перорально в 1–14 дні), метотрексату (40 мг/м² внутрішньовенно в 1 і 8 дні) і фторурацилу (600 мг/м² внутрішньовенно в 1 і 8 дні).

Аналіз показників ЯЖ здійснювали в пацієнток, рандомізованих після 1 жовтня 1991 року. Пацієнток виключали з аналізу показників ЯЖ в разі, якщо вони не мали результатів вихідної оцінки ЯЖ або даних подальших оцінок.

Оцінка ЯЖ

ЯЖ оцінювали з допомогою письмових анкет, які пацієнтки заповнювали самостійно. Анкета складалася з 39 пунктів Роттердамського переліку симптомів (РПС), двох додаткових пунктів ("припливи/пітніння" і "зміни ваги"), трьох запитань з соціальної сфери і візуальної шкали оцінки "намагання впоратися з хворобою").

Всі симптоми РПС, припливи/пітніння і зміни ваги оцінювали за 4-бальною шкалою, натомість загальну ЯЖ оцінювали з допомогою одного запитання за 7-бальною шкалою, яка засвідчила свою чутливість щодо змін у пацієнток з раком. Намагання впоратися з хворобою оцінювали за візуальною шкалою від 0 до 100.

У кінцевій анкеті було 7 компонентів, у межах яких оцінювали такі показники: загальну ЯЖ, фізичні симптоми (сума 23 пунктів), психологічні показники (сума семи пунктів), щоденна активність (сума восьми пунктів), соціальні ефекти (сума трьох пунктів), гормональні ефекти (припливи/пітніння і зміни ваги) і намагання впоратися з хворобою.

Статистичний аналіз

Пацієнток включали у статистичний аналіз ЯЖ, якщо вони мали показники вихідної оцінки і показники як мінімум одної оцінки після вихідної. Подібність обох груп лікування на вихідному етапі оцінювали за віковими даними, типом хірургічного втручання, медичного і соціального анамнезу. Дані ЯЖ після розвитку рецидиву виключали з аналізу. Щодо змін показників від вихідного рівня до кожного наступного моменту оцінки застосовували аналіз коваріантності. Враховуючи розмір вибірки і кількість тестів, пороговим рівнем статистичної достовірності вважали значення критерію Р = 0,01.

Факторний аналіз застосовували з метою розбити фізичний напрямок на дрібніші сфери симптомів для полегшення клінічної інтерпретації зі збереженням психометричних властивостей. Було ідентифіковано п’ять груп факторів: нудота/ блювання (сума трьох пунктів), біль (сума п’яти пунктів), загальна слабість (сума чотирьох пунктів), інші симптоми, пов’язані з лікуванням (сума 10 пунктів), і статева зацікавленість (один пункт).

Враховуючи те, що в дослідженні ZEBRA було засвідчено еквівалентність хіміотерапії ЦМФ і гозереліну в пацієнток з позитивним статусом ЕР, ЯЖ також ретроспективно проаналізували в підгрупі пацієнток з позитивним статусом ЕР.

РЕЗУЛЬТАТИ

Демографічні характеристики пацієнток

У цілому в аналіз ЯЖ спочатку було включено 514 пацієнток, які отримали гозерелін, і 496 пацієнток, які отримали хіміотерапію за схемою ЦМФ в 86 дослідницьких центрах (рисунок 1). Характеристики пацієнток і захворювання були подібні в обох групах лікування (таблиця 1). Вихідні показники ЯЖ і соціальні фактори також були подібні в обох групах лікування. Вихідні показники ЯЖ наведені в таблиці 2.

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнток і захворювання

Скорочення: ЦМФ — циклофосфамід + метотрексат + 5-фторурацил.

Таблиця 2. Вихідні показники ЯЖ в пацієнток у популяції ЯЖ

Скорочення: ЯЖ — якість життя; ЦМФ — циклофосфамід, метотрексат і 5-фторурацил; СВ — стандартне відхилення; РПС — Роттердамський перелік симптомів.

*Показники лежать у межах від 0 до 100, де 0 відповідає найгіршому можливому стану, а 100 — найліпшому можливому стану.

Оцінка ЯЖ

Кількість пацієнток, яких можна було включити в аналіз ЯЖ, в різні моменти часу поступово зменшувалась. Наприклад, вихідні фізичні показники були наявні щодо 1010 пацієнток. Через 1 рік матеріалом для аналізу були 803 пацієнтки, а через 3 роки — 451 пацієнтка. Аналогічне зменшення спостерігали при оцінці інших показників ЯЖ.

Загальна ЯЖ

Поліпшення показника загальної ЯЖ порівняно з вихідним рівнем було значно більшим (Р<0,0001) у групі лікування гозереліном порівняно з групою здійснення хіміотерапії ЦМФ протягом перших 3–6 місяців (4,86 ± 0,81 на противагу –0,66 ± 0,87 на 3-му місяці і 6,96 ± 0,88 на противагу 0,69 ± 0,92 на 6-му місяці). Однак через 1 рік (7,90 ± 0,89 на противагу 7,43 ± 0,92), 2 роки (9,44 ± 0,96 на противагу –11,05 ± 0,99) і 3 роки (13,06 ± 1,18 на противагу 11,15 ± 1,18) не було різниці в зміні показників загальної ЯЖ в групах гозереліну і ЦМФ (рисунок 2).

Фізичні симптоми

Протягом перших 3–6 місяців лікування було виявлено ранні переваги щодо ЯЖ в групі прийому гозереліну зі значно меншим зниженням (Р<0,0001) вираженості фізичних симптомів порівняно з групою ЦМФ (–2,19 ± 0,44 на противагу –7,11 ± 0,47 і –2,23 ± 0,51 на противагу –6,37 ± 0,52 відповідно через 3 і 6 місяців, рисунок 3). Через 1–3 роки після початку лікування не спостерігали значних відмінностей у зміні вираженості фізичних симптомів у двох групах лікування.

Ця різниця через 3 і 6 місяців була переважно зумовлена значно більшою (Р < 0,0001) частотою нудоти або блювання і інших симптомів, пов’язаних з призначеним лікуванням, у групі хіміотерапії. Не було значної різниці і силі болю або вираженості загальної слабості в обох групах. Показники впливу на статевий потяг був гіршим у групі застосування гозереліну під час лікування, однак через три роки цей ефект став оберненим (–1,09 ± 0,54 на противагу 0,75 ± 0,56 через два роки і –0,99 ± 0,64 на противагу 1,10 ± 0,64 через три роки відповідно в групах гозереліну і ЦМФ).

Психологічні розлади

Не спостерігали значних відмінностей між гозереліном і хіміотерапією ЦМФ щодо змін показника сфери психологічних розладів протягом лікування (4,99 ± 0,81 на противагу 2,92 ± 0,85 і 4,40 ± 0,91 на противагу 1,96 ± 0,93 відповідно через З і 6 місяців) або після закінчення лікування (12,49 ± 1,27 на противагу 10,48 ± 1,25 відповідно через 3 роки).

Щоденна активність

У пацієнток, які отримували гозерелін, спостерігали значно більше (Р<0,0001) поліпшення показника рівня активності РПС порівняно з пацієнтками в групі здійснення хіміотерапії ЦМФ на 3 і 6 місяці лікування (8,71 ± 0,52 на противагу 5,37 ± 0,54 і 10,79 ± 0,55 на противагу 6,47 ± 0,56 відповідно через 3 і 6 місяців). Знову ж таки, не спостерігали значних відмінностей в поліпшенні показників у групах лікування через 1 і 3 роки після початку лікування (рисунок 4).

Гормональні ефекти

Зміна показника гормональних ефектів була значно гірша в групі гозереліну протягом 2-річного періоду лікування порівняно з групою хіміотерапії ЦМФ (Р<0,01; –27,78 ± 1,07 на противагу –14,51 ± 1,12 через 3 місяці і –24,97 ± 1,35 на противагу –19,07 ± 1,38 через 2 роки). Однак через 3 роки (1 рік після закінчення лікування гозереліном) ця тенденція стала оберненою і показник був значно ліпший у групі застосування гозереліну (–5,77 ± 1,43 на противагу — 17,79 ± 1,42; Р<0,0001; рисунок 5).

Соціальні ефекти

Зміни соціальних ефектів були незначні протягом усього періоду здійснення дослідження (–2,61 ± 0,92 на противагу –2,06 ± 0,95 через 6 місяців і –1,05 ± 1,38 на противагу –1,12 ± 1,38 відповідно для груп гозереліну і хіміотерапії ЦМФ через 3 роки) і не спостерігали значних відмінностей у групах лікування.

Намагання впоратися з хворобою

Пацієнткам, які приймали гозерелін, доводилось доклада­ти значно менше зусиль для того, щоб впоратися з хворобою протягом перших 3-6 місяців (Р<0,0001), ніж пацієнткам у групі здійснення хіміотерапії ЦМФ. Поліпшення показника становило 13,41 ± 1,12 на про­тивагу 4,22 ± 1,18 і 15,91 ± 1,19 на противагу 5,80 ± 1,23 в групах гозереліну і ЦМФ відповідно через З і 6 місяців. Однак не спостерігали значних відмінностей між групами лікування через 1 і 3 роки (рисунок 6).

Пацієнтки з позитивним статусом ЕР

Оскільки результати ефективності засвідчили еквівалентність гозереліну і хіміотерапії ЦМФ в пацієнток з позитивним статусом ЕР пухлин, було здійснено ретроспективний аналіз ЯЖ в цій підгрупі пацієнток. Відмінності лікування в жінок з позитивним статусом ЕР пухлин були якісно ідентичні відмінностям у загальній популяції щодо усіх сфер ЯЖ в усіх часових точках. Наприклад, протягом перших 6 місяців загальна ЯЖ в пацієнток з позитивним статусом ЕР була значно ліпша (Р<0,0001) у групі лікування гозереліном (4,37 ± 0,98 через 3 місяці і 6,38 ± 1,01 через 6 місяців) порівняно з групою здійснення хіміотерапії ЦМФ (–1,25 ± 1,06 через 3 місяці і –0,32 і 1,08 через 6 місяців). Як і в загальній популяції, через 1 рік (8,25 ± 0,98 на противагу 7,27 ± 1,04), 2 роки (8,84 ± 1,09 на противагу 10,82 ± 1,19) і 3 роки (12,38 ± 1,35 на противагу 9,82 ± 1,38) не спостерігали значної різниці в ЯЖ в пацієнток з позитивним статусом ЕР відповідно в групах гозереліну і ЦМФ.

ОБГОВОРЕННЯ

Результати цього дослідження засвідчують, що загальна ЯЖ поліпшувалась протягом тривання дослідження в обох групах лікування. Згідно з середнім рівнем показника, загальна ЯЖ поступово поліпшувалась протягом усього періоду лікування в групі гозереліну, натомість у групі здійснення хіміотерапії ЦМФ загальна ЯЖ суттєво поліпшувалась лише після припинення лікування.

Протягом перших 3 і 6 місяців лікування спостерігали значно ліпші показники загальної ЯЖ в групі застосування гозереліну, ніж у групі хіміотерапії ЦМФ. Ці ранні переваги також спостерігали в пацієнток з позитивним статусом ЕР пухлин, в яких було засвідчено еквівалентну ефективність обох методів лікування. У період після 6 місяця від початку лікування не спостерігали жодної різниці в загальній ЯЖ, незважаючи на те що пацієнтки в групі гозереліну продовжували отримувати активне лікування протягом 2 років.

Поліпшення загальної ЯЖ протягом перших 6 місяців не суперечило результатам у сферах фізичних змін, щоденних дій і намагання впоратися з хворобою, щодо яких спостерігали значні відмінності між групами гозереліну і ЦМФ через 3 і 6 місяців, однак надалі не було виявлено різниці. Ці відмінності не були неочіку-ваними, враховуючи певну частоту розвитку побічних ефектів хіміотерапії в цьому дослідженні, зокрема, нудоти, блювання чи облисіння.

Протягом 2-річного періоду лікування гозереліном у більшої частки пацієнток у групі лікування гозереліном спостерігали розвиток аменореї порівняно з пацієнтками, які отримували хіміотерапію ЦМФ. Як наслідок ці пацієнтки частіше скаржились на гормональні ефекти внаслідок зменшення рівня циркулюючого естрадіолу. Однак через 3 роки (1 рік після закінчення лікування гозереліном) місячні відновились у більшості пацієнток. Натомість у пацієнток, які отримували хіміотерапію, аменорея переважно була постійна. Це засвідчено оцінкою гормональних ефектів ЯЖ; протягом перших 2 років з початку лікування в пацієнток у групі прийому гозереліну спостерігали значно гірші показники гормональних ефектів порівняно з пацієнтками в групі хіміотерапії ЦМФ. Однак через 1 рік після закінчення прийому гозереліну цей ефект став оберненим і показники гормональних ефектів були значно ліпші в групі гозереліну, ніж у групі хіміотерапії ЦМФ.

Ці показники гормональних ефектів також відображені відповідями на єдине запитання щодо статевої зацікавленості в сфері фізичного статусу РПС, внаслідок чого пацієнтки, які надають значної ваги статевому життю, можуть схилятись до застосування хіміотерапії. Тому вибір методу лікування необхідно обговорити з пацієнткою і з’ясувати, якої ваги вони надають різним наслідкам терапії і який вплив вони мають на їх вибір. Повідомлення про подібний вплив на статеву зацікавленість уже траплялися в літературі. У дослідженні Берглунда (Berglund et al.) і співавт. застосування монотерапії гозереліном і комбінації гозереліну з тамоксифеном призводило до порушення статевої функції протягом 1–2 років з моменту включення в дослідження і цей ефект був зворотним після припинення лікування; у цьому дослідженні пацієнтки у групі хіміотерапії також скаржилися на статеву дисфункцію, яка утримувалась через 3 роки після рандомізації.

Незважаючи на незначну відмінність середніх абсолютних різниць у загальній популяції пацієнток, вони є дуже суттєвими і мають клінічне значення. Недавно було висловлено припущення, що зміна будь-якого показника ЯЖ на 50% СВ слід вважати клінічно важливою, подібно як і зміну на 8–10 балів за 100-бальною шкалою. Щодо даних, наведених у цій статті, всі відмінності відповідають критеріям статистичної достовірності. Крім того, спостерігали різницю на 8–10 пунктів на користь ЦМФ щодо гормональних ефектів у ранньому періоді і на користь гозереліну у віддаленому періоді, а також чітко на користь гозереліну щодо показника намагання впоратися з хворобою.

Загалом порівняно з хіміотерапією ЦМФ гозерелін поліпшував загальну ЯЖ протягом 6-місячного періоду. Це наслідок подібних відмінностей у сферах фізичної активності і намагання впоратися з хворобою. Не спостерігали значної різниці в загальній ЯЖ через 6 місяців. Різниця в гормональній сфері була гірша під час застосування гозереліну, однак обернулася на користь гозереліну після закінчення лікування. Проте ці відмінності в гормональних ефектах не мали впливу на загальну ЯЖ. Разом з еквівалентною ефективністю в пацієнток з позитивним статусом ЕР ці ранні переваги в ЯЖ свідчать на користь застосування гозереліну як альтернативи хіміотерапії ЦМФ в цій популяції пацієнток.

Підготував Роман Шиян