РАНДОМІЗОВАНЕ КОНТРОЛЬОВАНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ПОСЛІДОВНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО І ПЕРОРАЛЬНОГО МОКСИФЛОКСАЦИНУ* НА ПРОТИВАГУ ПЕРОРАЛЬНОМУ КО-АМОКСИКЛАВУ З АБО БЕЗ КЛАРИТРОМІЦИНУ В ПАЦІЄНТІВ З ПОЗАГОСПІТАЛЬНОЮ ПНЕВМОНІЄЮ, ЩО ПОТРЕБУЄ ПЕРВИННОГО ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ЛІКУВАННЯ**
*Препарат зареєстрований в Україні під назвою АВЕЛОКС.
**Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.
Скорочений виклад
Перносимість і безпека лікування. Дані про 301 пацієнта у групі моксифлоксацину і 321 пацієнта у групі порівняння відповідали критеріям включення в аналіз безпеки. У останній групі 192 пацієнти (60%) було проліковано ко-амоксиклавом і кларитроміцином і 129 пацієнтів отримали лише ко-амоксиклав.
П’ятнадцять пацієнтів (5,0%) у групі моксифлоксацину і 13 пацієнтів (4,0%) у групі порівняння передчасно припинили лікування внаслідок розвитку побічних ефектів. Причинами припинення лікування, які мали імовірний зв’язок з призначеним лікуванням і виникали в більше ніж одного пацієнта, були патологічні результати функціональних печінкових тестів (ФПТ) або порушення функції печінки (один випадок у групі моксифлоксацину і п’ять — у групі порівняння); висипка (два випадки у групі застосування моксифлоксацину і один — у групі порівняння), алергічні реакції (два випадки у групі моксифлоксацину), пронос (два випадки у групі моксифлоксацину) і панкреатит або збільшення рівня ферментів підшлункової залози (один випадок у групі моксифлоксацину і два — у групі порівняння). Жоден з побічних ефектів не був причиною високої кількості випадків припинення лікування в кожній з двох груп. Ефектами, які мали ймовірний зв’язок із застосуванням досліджуваного препарату і призвели до припинення лікування, були запаморочення, нудота, гострий гастроентерит, лихоманка і дезорієнтація у групі моксифлоксацину і свербіння шкіри та біль у шлунку у групі порівняння. Усі побічні ефекти, які мали зв’язок з застосуванням досліджуваного препарату і призводили до припинення лікування, послаблювались або взагалі зникали без серйозних наслідків.
Протягом дослідження було зареєстровано 26 смертельних випадків: 9 у групі моксифлоксацину (2 з них стались після 30-денного періоду контрольного спостереження) і 17 у групі порівняння. Різниця не була статистично достовірна. Причинами більшості смертельних випадків була пневмонія або супутнє захворювання легень (6 випадків у групі моксифлоксацину і 10 у групі порівняння). Середній вік померлих становив 76 років у групі моксифлоксацину і 71 рік у групі порівняння. Крім смерті, іншими серйозними побічними ефектами вважали ті, що були небезпечними для життя, призводили до значної інвалідизації або потребували медикаментозного або хірургічного втручання. Серйозні побічні ефекти спостерігали в 38 пацієнтів (12,6%) у групі застосування моксифлоксацину і в 53 пацієнтів (16,5%) у групі порівняння. Було більше серйозних побічних ефектів у системі дихання в обох групах лікування (18 [6,0%] у групі застосування моксифлоксацину і 25 [7,8%] у групі порівняння). У дванадцяти пацієнтів (4,0%) у групі моксифлоксацину і 20 пацієнтів (6,2%) у групі порівняння було зареєстровано серйозні серцево-судинні побічні ефекти.
Коли брати до уваги всі системи органів, найпоширенішими (з частотою >3,0%) побічними ефектами застосування препаратів були патологічні результати ФПТ, пронос і нудота у групі моксифлоксацину і патологічні результати ФПТ, пронос, нудота і флебіт у групі порівняння. Не було зареєстровано випадків фототоксичності. Частота побічних ефектів лікування була найбільша щодо ефектів у травному каналі і мало відрізнялась у обох групах (20,9% у групі моксифлоксацину і 22,1% у групі порівняння). Найпоширенішими побічними ефектами у травному каналі були патологічні результати ФПТ, пронос і нудота. Типи і важкість побічних ефектів були подібні в обох групах лікування (15 легких випадків, 6 випадків середньої важкості й 1 важкий випадок патологічних результатів ФПТ у групі моксифлоксацину; 9 легких випадків, 9 випадків середньої важкості й 1 важкий випадок патологічних результатів ФПТ у групі порівняння). Було зареєстровано меншу кількість серцево-судинних побічних ефектів лікування у групі моксифлоксацину (20 [6,6%] на противагу 32 [10%] у групі порівняння). Було зареєстровано лише один випадок клінічно важливої пролонгації сегмента QT, у групі лікування ко-амоксиклавом.
Більшість побічних ефектів лікування в обох групах лікування були середньої важкості або легкими, незалежно від методу застосування препарату (в/в чи пероральний), і їх частота була така: при введенні моксифлоксацину в/в — в 70 з 79 пацієнтів (89%); при пероральному прийомі моксифлоксацину — в 43 з 50 пацієнтів (86%); у групі в/в введення препарату порівняння — в 77 з 88 пацієнтів (88%); при пероральному прийомі препарату порівняння — в 38 з 38 пацієнтів (100%). Частота побічних ефектів лікування становила 38,9% в обох групах лікування і їх наслідки були подібні. Отже, відсоток побічних ефектів лікування, які зникли або поліпшились, становив 84% (98 з 117) у групі моксифлоксацину і 85% (106 з 125) у групі порівняння.
Більшість побічних ефектів у обох групах лікування спостерігали під час в/в введення препаратів. Під час в/в терапії частота побічних ефектів лікування становила 26,2% у групі моксифлоксацину і 27,4% у групі порівняння. Частота побічних ефектів лікування під час перорального прийому препаратів становила 16,6% у групі моксифлоксацину і 11,8% у групі порівняння.
Великими і малими значеннями лабораторних показників вважали показники, які траплялись у >2,5% пацієнтів у досліджуваній популяції хоча б у одній з двох груп лікування. Крім того, існували заздалегідь визначені критерії клінічно значних змін певних лабораторних показників (зменшення рівня гематокриту на як мінімум 20%, зменшення концентрації гемоглобіну на як мінімум 2 г/л, зменшення кількості тромбоцитів на як мінімум 25%, збільшення рівня креатиніну сироватки на як мінімум 0,6 мг/дл, збільшення рівня азоту крові на як мінімум 75%, збільшення рівня аспартатамінотрансферази сироватки на як мінімум 100% і як мінімум 10 Од/л, збільшення рівня лужної фосфатази на як мінімум 50% і як мінімум 5 Од/л і збільшення рівня загального білірубіну на як мінімум 200%. У групі застосування моксифлоксацину і групі порівняння частота високих патологічних показників становила відповідно 17,5% і 20,3%; частота низьких патологічних показників становила відповідно 16,9% і 17,6%; частота певних клінічно важливих показників становила відповідно 9,8% і 10,9%.
Обговорення
Оскільки смертність значно більша серед пацієнтів з важкою ПГП, а збудники захворювання можуть залишатись невідомими на час появи симптомів, існують вагомі причини для призначення емпіричного лікування. Визначити специфічну етіологію ПГП часто буває важко, оскільки немає характерних ознак і симптомів для окремих груп патогенних мікроорганізмів, а відповідні діагностичні тести не дають змоги ідентифікувати збудник хвороби в 50% випадків. Враховуючи ці діагностичні перешкоди, лікарі часто застосовують комбіноване лікування з метою впливу на всі поширені збудники ПГП. Моксифлоксацин — це новий препарат з групи фторхінолонів, який діє проти основних грампозитивних, грамнегативних і атипових збудників ПГП. Отже, цей антибіотик є ідеальним препаратом монотерапії в емпіричному лікуванні ПГП.
Метою цього дослідження було порівняння послідовного в/в і перорального застосування терапії моксифлоксацином зі стандартною комбінацією ко-амоксиклаву з кларитроміцином.
Враховуючи складність дослідження, було вирішено застосувати відкриту схему. Така схема створює умови для виникнення упередженості, однак цю імовірність було зведено до мінімуму шляхом застосування стандартизованої методології визначення клінічної відповіді на лікування. Об’єктивність цих клінічних міркувань було підтверджено узгодженістю між клінічними і бактеріологічними результатами, включно з об’єктивними критеріями, наприклад, нормалізацією температури тіла.
Мікробіологічна епідеміологія цього дослідження відображає дані попередніх досліджень. Збудника захворювання вдалось ідентифікувати в 59,5% пацієнтів, у яких виконували бактеріологічні посіви або серологічні тести. Відомо, що специфічного збудника не вдалося знайти в 30–60% пацієнтів навіть при виконанні значної кількості діагностичних тестів. У пацієнтів з ідентифікованим збудником інфекції найчастіше виявляли бактерію S. pneumoniae (55,4% усіх ідентифікованих мікроорганізмів) і Н. Pneumoniae (19,6%). Атипові збудники виділяли в 13,8% випадків інфекції, що збігається з результатами трьох інших добре спланованих досліджень, у яких частота становила від 2,7% до 10% серед пацієнтів, які потребували госпіталізації в лікарню.
Частота клінічного одужання була значно більша в пацієнтів, пролікованих моксифлоксацином, ніж у пацієнтів у групі застосування порівняльної схеми лікування. Наші результати збігаються з результатами попереднього дослідження застосування левофлоксацину на противагу цефтріаксону і/або цефуроксиму з або без еритроміцину або доксицикліну. Однак у дослідженні застосування левофлоксацину більшість пацієнтів (84%) мали неважку ПГП і різниця між групами лікування була менш суттєва (частота клінічного успіху у групі левофлоксацину 96%; у групі застосування порівняльної схеми лікування — 90%). На відміну від цього дослідження, очевидну різницю не піддали формальному тестуванню на предмет переваги. Важливо зазначити, що ретроспективний аналіз лікарняних архівних даних про 12945 пацієнтів віком 65 років і більше, госпіталізованих з діагнозом пневмонії, засвідчив факт меншої 30-денної смертності при первинному лікуванні цефалоспорином розширеного спектра дії або непсевдомональним цефалоспорином широкого спектра дії в комбінації з макролідом або монотерапії фторхінолоном. Застосування бета-лактамного антибіотика з інгібітором лактамази і макролідом або аміноглікозида з макролідом призводить до збільшення 30-денної смертності.
У дослідженнях з метою засвідчення еквівалентності для точної інтерпретації одночасно необхідні подібні висновки аналізів ПП і ПЛН. Оскільки наведені в цій статті результати аналізу ПЛН є аналогічними до результатів аналізу первинних результатів та інших вторинних клінічних результатів у ПП, логічним є висновок про те, що різниці між групами лікування є суттєвими з медичної точки зору. Цей висновок також підтверджують чіткі різниці на користь моксифлоксацину з боку показників, щодо яких не застосовували формальний аналіз унаслідок недостатньої статистичної сили.
Час до нормалізації температури був значно коротший серед пацієнтів, пролікованих моксифлоксацином. Незважаючи на те, що відсоток пацієнтів з лихоманкою, яку оцінювали з допомогою різних методів (вимірюванням температури в ротовій порожнині, вушному каналі, паховій впадині або прямій кишці), був подібний у обох групах лікування, для врахування цих різниць у основному аналізі застосовували консервативне визначення нормальної температури, тобто <37,5°С. Однак слід зазначити, що навіть при застосуванні в ролі критерію відсутності лихоманки температури тіла <38°С результати залишались статистично достовірними. Мало того, частота застосування антипіретиків була менша серед пацієнтів, пролікованих моксифлоксацином, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування за порівняльною схемою, що свідчить про безпосередній ефект лікування.
Менша тривалість часу до нормалізації температури є ознакою швидшого розвитку ефекту лікування, і це засвідчено спостереженням, що приблизно половина (50,2%) пацієнтів у групі застосування моксифлоксацину отримували в/в терапію протягом 3 або менше днів, тоді як менше однієї п’ятої частки (17,8%) пацієнтів у групі застосування порівняльного лікування отримували в/в терапію протягом 3 або менше днів. Через 3 дні рішення щодо часу переведення пацієнтів на пероральний прийом препаратів дослідники приймали на свій розсуд. Середня тривалість госпіталізації у групі лікування моксифлоксацином була приблизно на 1 день менша, ніж у пацієнтів у групі застосування порівняльної схеми терапії.
Результати клінічних досліджень з більш раннім переведенням пацієнтів з в/в на пероральне застосування препаратів засвідчили, що тривалість госпіталізації можна зменшити без негативного впливу на кінцеві результати. Команда дослідження кінцевих результатів при пневмонії дійшла висновку, що, незважаючи на відмінності в загальних витратах на лікування в різних лікарнях, щоденні затрати були практично одинакові, і скорочення тривалості госпіталізації на 1 день може дати змогу значно заощадити кошти. Попередній аналіз даних у цьому дослідженні засвідчив значні фінансові переваги застосування моксифлоксацину на противагу іншим схемам лікування. Клінічна відповідь через 21 і 28 днів після закінчення лікування свідчить, що менша тривалість госпіталізації не має негативного впливу на віддалені результати в пацієнтів, пролікованих моксифлоксацином.
Потенційну фінансову вигоду монотерапії фторхінолоном на противагу комбінованому лікуванню β-лaктaмним антибіотиком і макролідом недавно було продемонстровано результатами незалежного фінансового аналізу. У ньому було вивчено результати проспективних рандомізованих досліджень застосування послідовної в/в або пероральної терапії гатифлоксацином на противагу комбінованій терапії цефтріаксоном і еритроміцином або кларитроміцином у пацієнтів з ПГП. У аналізі враховували витрати на закупівлю, роздачу і призначення препаратів, а також фінансовий бік невдач лікування, побічних ефектів і госпіталізації. Незважаючи на подібний період в/в застосування препарату і відсутність статистично суттєвих відмінностей у клінічних і мікробіологічних результатах, гатифлоксацин виявився більш економічно ефективним.
При виборі протимікробного препарату для лікування ПГП важливо врахувати не лише його ефективність, а й те, як пацієнти переносять прийом препарату. У цьому дослідженні пацієнти добре переносили послідовне в/в і пероральне застосування препаратів у обох схемах лікування моксифлоксацином або ко-амоксиклавом з або без кларитроміцину. Більшість побічних ефектів у обох групах лікування були легкими або середньої важкості, незалежно від методу їх введення.
Було зареєстровано меншу кількість випадків розвитку серйозних побічних ефектів або смертей у групі моксифлоксацину порівняно з групою порівняння. Менша кількість смертей серед пацієнтів у групі застосування моксифлоксацину підтверджує результати попереднього мета-аналізу трьох порівняльних досліджень лікування ПГП пероральним прийомом моксифлоксацину. Було проаналізовано всі випадки смерті протягом ЗО днів після закінчення лікування, і аналіз засвідчив, що серед 701 пацієнта, пролікованого моксифлоксацином, було лише 4 випадки смерті (0,57%), натомість серед 705 пацієнтів у групі застосування порівняльної схеми лікування було зареєстровано 12 смертельних випадків (1,7%) (Р = 0,045). Частота виявлення патологічних результатів лабораторних досліджень і передчасного припинення лікування була подібна в обох групах.
Більша частота розвитку серцево-судинних побічних ефектів у групі застосування порівняльної схеми лікування була в основному пов’язана з більшою частотою розвитку флебіту. Не було зареєстровано жодного випадку пролонгації сегмента QTc внаслідок призначеного лікування у групі застосування моксифлоксацину і був лише один випадок у групі порівняння. Незважаючи на наявність повідомлень про зв’язок деяких хінолонів з розвитком фототоксичних реакцій, жоден з пацієнтів не скаржився на них. Це підтверджує дані безпеки перорального прийому моксифлоксацину.
Це дослідження відповідало вимогам європейських і північноамериканських рекомендацій щодо оцінки протибактеріальних препаратів, які дозволяють застосовувати схеми досліджень, у яких терміни оцінки базуються на клінічних міркуваннях. Такі схеми дослідження не враховують частоти відповіді і дають змогу частіше виявити еквівалентність, ніж відмінності різних схем лікування. Це ще більш ускладнюється застосуванням визначень еквівалентності або статистичних гіпотез, що допускають існування більшої різниці ефектів лікування. У цьому дослідженні періоди оцінки визначали часовими моментами, коли стан пацієнта достатньо поліпшувався і давав змогу припинити лікування. Отже, можна припустити, що клінічний стан пацієнтів у ці часові моменти міг не бути різним. Незважаючи на ці фактори, результати дослідження, метою якого було засвідчення еквівалентності, продемонстрували, що моксифлоксацин був статистично ефективніший щодо клінічних і бактеріологічних результатів порівняно з стандартною комбінованою схемою лікування, включеною в низку практичних рекомендації щодо лікування ПГП. Переваги спостерігали в пацієнтів незалежно від важкості пневмонії і наявності макролідного антибіотика у складі комбінованої схеми. Більша частота бактеріологічного успіху на момент ВЗО при застосуванні моксифлоксацину проти важливих збудників ПГП, у тому числі резистентної до антибіотиків бактерії S. pneumoniae, утримувалась при віддаленому контрольному спостереженні. Дані щодо первинних кінцевих результатів і клінічної відповіді підтверджені швидшою нормалізацією температури і швидшим переведенням з в/в на пероральний прийом препарату в групі лікування моксифлоксацином. Застосування моксифлоксацину супроводжувалось меншою смертністю, меншою частотою розвитку серйозних побічних ефектів та інших побічних ефектів. Враховуючи результати проспективних рандомізованих досліджень, які є основним джерелом для доказової медицини, можна зробити висновок, що наведені результати можуть знайти застосування у практичних рекомендаціях.