РЕЗУЛЬТАТИ П’ЯТИРІЧНОГО БАГАТОЦЕНТРОВОГО ВІДКРИТОГО ДОСЛІДЖЕННЯ БЕЗПЕКИ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ГЛАУКОМОЮ ЛАТАНОПРОСТОМ1 ЯК ДОДАТКОВИМ ПРЕПАРАТОМ

Скорочений виклад

A. Aim, J. Schoenfelder, J. McDermott
Arch Ophthalmol 2004;122:957-965


1Препарат зареєстрований в Україні компанією "Пфайзер" під назвою КСАЛАТАН.


Латанопрост — аналог простагландину F2a — ефективний офтальмологічний препарат для лікування глаукоми та очної гіпертензії. Похідні простагландинів знижують внутрішньоочний тиск (ВОТ) внаслідок підвищення відтоку водянистої вологи в основному через увеосклеральний шлях. Лікування 0,005% розчином латано-просту один раз на день виявилося ефективнішим (A. Aim et аl., 1995, С. В. Camras, 1996, Н. К. Mishima et al., 1996) або однаково ефективним (P. Watson et al., 1996) порівняно із застосуванням 0,5% розчину β-aдpeнoблoкaтopa малеату тимололу двічі на день для зниження ВОТ протягом піврічного періоду. Нещодавно опубліковані результати довготермінових (тривалістю до 3 років) досліджень доводять, що монотерапія латанопростом забезпечує клінічно значуще та тривале зниження ВОТ з доброю місцевою та системною переносимістю (A. Aim et al., 2000, С. Costagloila et al., 2002, P. G. Watson, 1998). Латанопрост також проявляє додаткову ВОТ-знижуючу дію при поєднанні з β-aдpeнoблoкaтopaми, адреноміметиками, холіноміметиками та інгібіторами карбоангідрази, проте при такому комбінованому лікуванні не спостерігається підвищення частоти або важкості побічних проявів порівняно з монотерапією латанопростом.

Офтальмологічні побічні прояви, пов’язані з короткотерміновим або тривалим лікуванням латанопростом, включають підвищення пігментації райдужки, особливо у хворих з райдужкою зеленого/карого, жовтого/карого або голубого/сірого кольору з домішкою карого. Преклінічними дослідженнями (G. Selen et al., 1997) доведено, що офтальмологічне застосування простагландинів F2a тa E2 у приматів може спричинювати потемніння райдужки. Проте немає доказів, що такі зміни пігментації можуть призводити до патологічних процесів. Офтальмологічні гіпотензивні простагландини наявні у продажу протягом менш як десятиліття, тому інформація щодо їх довготермінової безпеки є неповною. Зокрема, спеціально не вивчалось довготермінове (>2 років) прогресування пігментації райдужки.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження — 3-річне відкрите, неконтрольоване, проспективне дослідження для вивчення безпеки та ефективності 0,005% розчину латанопросту при застосуванні один раз на день як додаткового препарату в пацієнтів з первинною відкритокутовою або ексфоліативною глаукомою. Усі пацієнти після завершення 3-річного дослідження могли брати участь у 2-річній фазі продовження дослідження.

Первинне завдання — вивчення частоти та прогресування підвищення пігментації райдужки на основі аналізу фотографій райдужок пацієнтів, які брали участь у фазі продовження дослідження. Також досліджували загальну безпеку довготермінового лікування латанопростом як додатковим препаратом, особливо залежно від зміни пігментації райдужки. Вторинні завдання полягали в оцінці довготермінової ефективності лікування лапанопростом для зниження ВОТ як додатковим препаратом до інших офтальмологічних гіпотензивних середників та у верифікації гіпотези, чи підвищення пігментації райдужки впливає на зниження ВОТ.

Критерії включення пацієнтів у початкове 3-річне дослідження: хворі віком >18 років з відкритокутовою або ексфоліативною глаукомою, неконтрольованою за допомогою монотерапії, в яких дослідники вважали за необхідне призначити додатковий препарат, знижуючий ВОТ. На момент включення в дослідження хворі отримували монотерапію одним з таких препаратів: β-aдpeнoблoкaтopoм, адреноміметиком, холіноміметиком або інгібітором карбоангідрази. Якщо хворий перед початком лікування вже отримував два препарати, період відміни одного медикаменту становив 3 тижні для β-aдpeнoблoкaтopiв, 2 тижні для адреноміметиків та 5 днів для холіноміметиків або інгібіторів карбоангідрази.

Критерії виключення пацієнтів: пігментна глаукома; важкий глаукоматозний стан, який протягом 3 років, імовірно, потребуватиме оперативного втручання; закритий або просто відкритий кут передньої камери ока; наявність в анамнезі гострої закритокутової глаукоми, попереднього лікування латанопростом, внутрішньоочні операції протягом 6 місяців, запалення або інфекції протягом 3 місяців до початку дослідження; будь-який стан, який унеможливлює проведення достовірної апланаційної тонометри; жінки дітородного віку, які не застосовують адекватну контрацепцію, вагітні та матері, які годують грудьми; будь-які офтальмологічні симптоми, які, на думку дослідника, не дозволяють включати хворого у дослідження; недотримання пацієнтом умов дослідження.

Під час усього 5-річного дослідження було заплановано 15 візитів пацієнта. Протягом початкового 3-річного періоду (візити 1–11) пацієнтів обстежували на початку дослідження, на першому та четвертому місяці лікування, після цього — кожні 4 місяці. Дворічна фаза продовження дослідження включала візити кожних півроку (візити 12–15). На початку лікування (візит 1) проводили скринінгове обстеження, яке включало збирання анамнезу, розпитування про супутнє лікування та офтальмологічні препарати, які пацієнт отримував протягом попередніх 3 місяців, вимірювання максимально скоригованої гостроти зору, рефракції, поля зору, ВОТ апланаційним тонометром Гольдмана, гоніоскопію, обстеження за допомогою щілиновидної лампи, офтальмоскопію, фотографування диска зорового нерва та райдужки.

Протягом дослідження пацієнти закапували 0,005% розчин латанопросту один раз на день зранку або ввечері щонайменше за 5 хв. перед введенням іншого препарату, який знижував ВОТ. Якщо ВОТ не вдавалося контролювати за допомогою латанопросту та другого препарату, до лікування додавали ще один чи більше медикаментів або проводили трабекулопластику аргоновим лазером. Контрольні обстеження, які проводилися протягом перших 3 років дослідження: обстеження рефракції щорічно, поля зору — кожні 8 місяців, починаючи з 4-го місяця, фотографування диска зорового нерва — на 36-му місяці. Обстеження під час візитів 12–15 обмежувалися фотографуванням райдужки та вимірюванням ВОТ, оскільки завдання 2-річної фази продовження дослідження полягало в оцінці довготермінових змін пігментації райдужки.

Обстеження пігментації райдужки. Під час кожного візиту робили 2 типи кольорових фотографій: в анфас для загального обстеження обох очей, включаючи нормальне розташування повік, та фотографії райдужки із великим збільшенням. На початку обстеження колір райдужки пацієнта зараховували до однієї з 8 груп: голубий/сірий, голубий/сірий з незначною домішкою карого (окремі ділянки карого пігменту), голубий/сірий з карим, зелено-карий, жовто-карий, карий (білошкірі), карий (чорношкірі, включаючи індіанців), карий (азіати). Для оцінки ступеня зміни пігментації райдужки дослідники для кожного ока окремо порівнювали всі наступні фотографії з початковими.

Результати

Трирічне дослідження завершили 435 (83,8%) з 519 пацієнтів, а 2-річну фазу продовження дослідження — 344 (90,5%) з 380 пацієнтів. У таблиці 1 подано характеристику 380 хворих, допущених до другої фази дослідження. Характеристика пацієнтів і причини виключення хворих були подібними в обох фазах дослідження. У багатьох хворих на початку дослідження виявляли патологію очей. Найчастішими змінами, виявленими у 380 хворих, прийнятих до другої фази дослідження, були набряк диска зорового нерва (70,5%) та патологія кришталика (42,6%). Розподіл такої патології, діагностованої на початку дослідження, був подібним до розподілу її серед 519 пацієнтів, обраних для початкового 3-річного дослідження.

Пігментація райдужки

У 127 (33,4%) з 380 пацієнтів, які продовжили участь у другій фазі дослідження, після 5 років лікування 0,005% розчином латанопросту як додатковим препаратом розвинулася підвищена пігментація райдужки одного або обох очей (див. таблицю 2). 89% таких хворих на початку дослідження мали колір очей, найбільш схильний до розвитку гіперпігментації (райдужка змішаного кольору з ділянками карого пігменту). Зокрема, зміни настали у більш як 3/4 хворих з очима зелено-карого або жовто-карого кольору. У хворих з голубими/сірими без домішки карого або карими очима (чорношкірі або азіати) пігментація райдужки не підвищувалася, хоча групи з таким кольором очей складалися тільки з кількох хворих.

Таблиця 1. Характеристика пацієнтів,
допущених до 2-річної фази продовження дослідження

Характеристика пацієнтів Кількість (%) пацієнтів
Середній вік 66 років
Діагноз2 Первинна відкритокутова глаукома 351 (92,4%)
Ексфоліативна глаукома 29 (7,6%)
Ускладнений сімейний анамнез щодо глаукоми або очної гіпертензії 151 (39,7%)
Колір ока3 Голубий/сірий/зелений 182 (47,9%)
Гомогенний карий 58 (15,3%)
Голубий/сірий/зелений з домішкою жовто-карого пігменту 119 (31,3%)
Жовто-карий 21 (5,5%)
Аргонова трабекулопластика в анамнезі Одне око 102 (26,8%)
Обидва ока 53 (13,9%)

2 Один пацієнт мав різні діагнози обох очей, ще в одного пацієнта діагноз не був встановлений.

3 Колір райдужки визначався дослідником під час першого візиту.

Таблиця 2. Зміна пігментації райдужки залежно від початкового її кольору

Колір райдужки на початку дослідження (раса/етнічна група) Кількість пацієнтів
(N = 380)
Кількість (%) пацієнтів із підвищенням пігментації райдужки
Голубий/сірий 206 17 (8,3%)
Голубий/сірий 27 0
Голубий/сірий з окремими ділянками карого 179 17 (9,5%)
Змішаного кольору 161 109 (67,7%)
Голубий/сірий, карий 64 31 (48,4%)
Зелений/карий 77 61 (79,2%)
Жовтий/карий 20 17 (85,0%)
Карий 13 1 (7,7%)
Карий (білошкірі) 7 1 (14,3%)
Карий (чорношкірі та індіанці) 4 0
Карий (азіати) 2 0
Всього 380 127 (33,4%)

На початку лікування патологія диска зорового нерва та райдужки (наприклад, стан після іридотомії) дещо частіше, проте не значущо, траплялася у хворих, у яких згодом розвинулася підвищена пігментація райдужки, порівняно з тими, у кого такі зміни не виникли (відповідно 74,8% на противагу 68,4%, р = 0,195 та 19,7% на противагу 14,6%, р = 0,208), проте ушкодження сітківки (наприклад, дегенерація жовтої плями або заднього полюса очного яблука) траплялися дещо рідше, але не значущо, у хворих, у яких пізніше виникла підвищена пігментація райдужки (15,0% на противагу 22,5%, р = 0,082).

Серед 127 пацієнтів, у яких розвинулася підвищена пігментація райдужки, початок цього процесу протягом перших 8 місяців 5-річного дослідження виявлено у 94 (74,0%) пацієнтів, перших 12 місяців — у 103 (81,1%) хворих та перших 24 місяців — у 119 (93,7%) хворих (рисунок 1). У всіх пацієнтів гіперпігментація виникала до 36-го місяця дослідження. Подібні дані отримано після аналізу 659 окремих очей, яких лікували з першого місяця дослідження.

img 1

Прогресування підвищення пігментації райдужки (немає змін, незначна, помірна або виражена зміна пігментації) вивчалося на основі аналізу лікованих з першого місяця дослідження 179 очей, про які були дані протягом 5-го року лікування після початкового візиту: виражені зміни виявлено у 34 (19,0%), а помірні — у 65 (36,3%) з 179 уражених очей. Кожного року протягом 5-річного періоду спостерігалося зростання частоти виникнення вираженої зміни пігментації райдужки, проте з часом величина щорічного зростання зменшувалася.

Інші побічні прояви

Загалом протягом 5-річного дослідження у 359 з 380 пацієнтів, яких було допущено до 2-річної фази продовження дослідження, виявлено 3150 побічних проявів, а протягом виключно 2-річної фази продовження дослідження у 275 з 380 хворих зафіксовано 876 побічних проявів. Більшість з них були незначно або помірно вираженими. Майже у всіх пацієнтів (352 з 380 хворих, 92,6%) спостерігалися розлади зору, найчастішими з яких були дефекти поля зору, подразнення ока, катаракта, патологія ока (їх частота коливалася в межах 30–40%). Більшість офтальмологічних проявів були маловираженими. У 5–10% хворих виявлено такі найчастіші системні побічні події: гіпертензія, біль голови, грипоподібні розлади, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, хірургічні втручання. Більшість з них також були маловираженими. Оскільки хворі отримували щонайменше по два препарати, не було спроб пов’язати етіологію несерйозних побічних проявів з прийомом певного препарату.

Загалом повідомлення про офтальмологічні побічні події не залежали від наявності підвищеної пігментації райдужки. У таблиці 3 подано побічні прояви, повідомлені більш як 10% пацієнтів з підвищеною пігментацією райдужки або без неї. Протягом 60 місяців лікування у 121 (95,3%) з 127 хворих з підвищеною пігментацією райдужки виявлено 653 побічні події, тоді як у 231 (91,3%) з 253 пацієнтів без зміни пігментації задокументовано 1070 таких подій. Протягом усього дослідження на 5% більше пацієнтів з документально підтвердженою підвищеною пігментацією райдужки порівняно з хворими без зміни пігментації повідомили про такі побічні події: дефект поля зору (43,3% на противагу 37,5%), катаракта (37,0% на противагу 30,8%), гіперемія ока (33,1% на противагу 26,9%), атрофія зорового нерва (22,8% на противагу 17,4%), порушення сльозовиділення (11,8% на противагу 5,1%); статистично значущим було тільки порушення лакримації. Крім оперативного втручання з приводу катаракти, жодна з цих побічних подій не стала причиною виключення пацієнта з дослідження.

54 (14,2%) з 380 пацієнтів протягом дослідження повідомили про гіпертрихоз (включаючи збільшення довжини або потемніння вій та підвищене суб’єктивне відчуття хворими наявності вій). Не спостерігалося важких випадків гіпертрихозу та значної різниці в частоті гіпертрихозу між хворими з підвищеною пігментацією райдужки та без неї (15,0% на противагу 13,8%, р = 0,77).

Протягом початкової 3-річної фази дослідження, беручи до уваги всіх 519 пацієнтів, ірит/передній увеїт було виявлено в 5 з 886 очей, лікованих латанопростом, і в 1 з 146 нелікованих очей, 1 хворого з важким запаленням після операції з приводу катаракти довелося виключити з дослідження; а протягом 2-річного продовження дослідження — відповідно у 3 з 659 лікованих очей та в 1 з 101 нелікованих очей.

Таблиця 3. Офтальмологічні побічні прояви, повідомлені більш як 10% пацієнтів з підвищеною пігментацією райдужки або без неї протягом 0–60 місяців дослідження

Система органів Симптом Кількість (%) пацієнтів Р4
3 підвищеною пігментацією райдужки (n = 127) Без підвищення пігментації райдужки (n = 253)
Шкіра та похідні Гіпертрихоз 19 (15,0%) 35 (13,8%) 0,77
Нервова система Атрофія зорового нерва 29 (22,8%) 44 (17,4%) 0,2
Око Дефект поля зору 55 (43,3%) 95 (37,5%) 0,28
Блефарит 12 (9,4%) 35 (13,8%) 0,22
Катаракта 47 (37,0%) 78 (30,8%) 0,23
Кон’юнктивіт 13 (10,2%) 26 (10,3%) 0,99
Ураження рогівки 33 (26,0%) 61 (24,1%) 0,69
Помилки рефракції 13 (10,2%) 18 (7,1%) 0,29
Патологія очного яблука 42 (33,1%) 80 (31,6%) 0,78
Гіперемія ока 42 (33,1%) 68 (26,9%) 0,21
Біль в оці 16 (12,6%) 21 (8,3%) 0,18
Підвищення ВОТ 31 (24,4%) 59 (23,3%) 0,81
Підвищення пігментації райдужки 63 (49,6%) 17(6,7%) <0,001
Подразнення ока 46 (36,2%) 85 (33,6%) 0,61
Порушення сльозовиділення 15 (11,8%) 13 (5,1%) 0,02
Порушення зору 32 (25,2%) 63 (24,9%) 0,95
Загальні прояви Хірургічне втручання 13(10,2%) 18(7,1%) 0,29

4Для кожного побічного прояву значення р базувалося на результатах тесту с2 щодо різниці у значущості відсотка пацієнтів з підвищеною пігментацією райдужки порівняно з хворими без зміни пігментації.


Протягом початкової 3-річної фази дослідження, беручи до уваги всіх 519 пацієнтів, кістозний макулярний набряк діагностовано у 4 (0,6%) з 886 очей, лікованих латанопростом, і в 1 (0,7%) з 146 нелікованих очей. Одного хворого з важкою формою кістозного макулярного набряку внаслідок гемісферної оклюзії вени сітківки було виключено з дослідження. Протягом 2-річного продовження дослідження не виявлено жодного нового випадку кістозного набряку макулярної плями.

У 140 (36,8%) з 380 пацієнтів, які брали участь у 2-річному продовженні дослідження, трапилася серйозна побічна подія, більшість з цих подій були системними: серцево-судинні події, злоякісні захворювання, біль у кістках скелета. Не виявлено видимої різниці в частоті або характеристиці серйозних офтальмологічних побічних подій серед хворих з наявністю або відсутністю підвищеної пігментації райдужки (р >0,1).

Протягом 2-річного продовження дослідження 19 пацієнтів припинили лікування 0,005% розчином латанопросту внаслідок побічних подій (як звичайно, серйозних): у 10 хворих вони були системними, а в 9 — офтальмологічними (трабекулотомія, глибока склеректомія з екстракцією катаракти, ірит, підвищена дегенерація жовтої плями). Пропорція пацієнтів, які припинили лікування через побічні події, була подібною серед хворих з наявністю або відсутністю підвищеної пігментації райдужки (відповідно 7,1% на противагу 5,9%, р = 0,66).

Ефективність зниження ВОТ

У 380 пацієнтів, які були допущені до фази продовження дослідження, середній рівень ВОТ знизився з 23,8 ±4,4 мм рт. ст. на початку дослідження до 17,8 ± 3,8 мм рт. ст. через 5 років (див. таблицю 4). Середній рівень ВОТ протягом першого місяця лікування знизився на 6,6 ± 3,7 мм рт. ст. і залишався стабільним протягом усього дослідження. Зниження ВОТ було подібним у хворих з наявністю або відсутністю підвищеної пігментації райдужки.

Таблиця 4. Зміна середньої величини внутрішньоочного тиску5

Характеристика пацієнтів Фаза дослідження Зниження6
Початок дослідження 1 місяць 36 місяць 48 місяць 60 місяць
Усі пацієнти 23,8±4,4 (380) 17,2±3,7 (380) 17,5±3,7 (380) 17,9±4,2 (357) 17,8±3,8 (343) –25,2%
Пацієнти із підвищеною пігментацією райдужки 24,1±4,1 (127) 17,4±3,7 (127) 17,5±3,7 (127) 17,9±4,8 (120) 17,6±3,4 (113) –27,0%
Пацієнти без підвищення пігментації райдужки 23,6±4,6 (253) 17,1±3,7 (253) 17,5±3,7 (253) 17,9±3,9 (237) 18,0±4,0 (230) –23,7%

5 У мм рт. ст. У дужках подано кількість пацієнтів.

6 Відсоток зниження ВОТ від початкового рівня до величини під час 60 місяця дослідження.


У 224 (65%) з 344 пацієнтів, які закінчили 5-річне лікування, не було потреби в іншому хірургічному або фармакологічному лікуванні для зниження ВОТ.У деяких хворих з лікуванням обох очей доводилося змінювати лікування тільки одного ока, 412 (70%) з 590 очей не потребували зміни лікування протягом усіх 5 років.

Обговорення

Цим дослідженням доведено, що 0,005% розчин латанопросту, призначений один раз на день як допоміжний препарат до інших офтальмологічних гіпотензивних препаратів протягом 5-річного періоду, є безпечним та ефективним у пацієнтів з первинною відкрито-кутовою та ексфоліативною глаукомою. Хоча це було дослідження безпеки і латанопрост застосовувався як додатковий препарат, середній рівень ВОТзнизився з 23,8 мм рт. ст. на початку лікування до 17,8 мм рт. ст. через 1 місяць, зниження на більш як 25% утримувалося протягом усього 5-річного періоду. Майже всі офтальмологічні та системні побічні події були маловираженими. Після 5 років лікування у більшості пацієнтів не підвищувалася пігментація райдужки. Добре відома побічна дія латанопросту — підвищена пігментація райдужки — спостерігалася переважно в осіб з кольором очей, сприйнятливим до такої зміни. Частота, характеристика та вираженість побічних подій була подібною в осіб із наявністю або відсутністю підвищення пігментації райдужки. Зниження ВОТ також не залежало від зміни пігментації.

Більшість побічних подій були незначно або помірно вираженими, офтальмологічні події в основному не були пов’язані із наявністю підвищеної пігментації райдужки. Хоча дефекти поля зору, катаракта, гіперемія очей, атрофія зорового нерва, порушення сльозовиділення частіше траплялися у хворих з підвищеною пігментацією райдужки, жодна з цих подій не була пов’язаною з індукцією пігменту і, крім хірургічного втручання з приводу катаракти, не призвела до виключення пацієнта з дослідження.

Незначне запалення райдужки або війчастого тіла (передній увеїт) виникло в 10 очах протягом 5 років. Проте ця побічна подія з однаковою частотою траплялася як в очах, не лікованих латанопростом, так і в тих, які отримували цей препарат. До того ж пізня поява увеїту (>12 місяців у 9 з 10 випадків) свідчить, ще це не може бути безпосередньо пов’язаним з прийомом латанопросту. У хворих, які отримували латанопрост, був ускладнений анамнез щодо наявності увеїту з гострим запаленням або попереднім оперативним втручанням на оці, проте наявність прямого взаємозв’язку ще потребує підтвердження.

Макулярний набряк, включно з кістоїдним, був пов’язаний, хоч і рідко, з лікуванням латанопростом. Протягом перших 3 років лікування у пацієнтів, які отримували латанопрост, спостерігалися 3 випадки такого ускладнення. У 2 важких випадках в одного хворого тимчасово припинили лікування латанопростом, а другого довелося виключити з дослідження. В обох пацієнтів в анамнезі спостерігалася венозна оклюзія принаймні одного ока. Під час вимірювання фовеальної товщини (Furuichi М. et al., 2001) у хворих на глаукому з нормально функціонуючим гематологічно-офтальмологічним бар’єром, які отримували латанопрост, встановлено, що цей препарат не мав схильності до розвитку ушкоджень сітківки. Проте хворі з групи ризику розвитку кістозного макулярного набряку — з псевдофакоєю або афакією з супутніми офтальмологічними проблемами, які можуть призводити до руйнування бар’єра між судинами та сітківкою — могли бути недостатньо репрезентовані у цьому дослідженні, у таких пацієнтів латанопрост слід призначати обережно.

Висновки

Результати цього відкритого, багатоцентрового, багатонаціонального, неконтрольованого дослідження вказують, що 0,005% розчин латанопросту, призначений один раз на день як додатковий препарат протягом 5 років, є безпечним та ефективним для зниження ВОТ у хворих з відкрито-кутовою або ексфоліативною глаукомою. Загалом лікування латанопростом місцево та системно переносилося добре. Підвищена пігментація райдужки, виявлена у третини хворих протягом 5 років лікування латанопростом, в основному виникала у хворих з негомогенним кольором очей. У всіх хворих підвищена пігментація райдужки виникала протягом перших 36 місяців лікування, з часом частота прогресування гіперпігментації знижувалася. Наявність підвищеної пігментації райдужки не впливала на ефективність чи загальну безпеку лікування латанопростом.

Підготував Богдан Борис